Десмопрессин в лекарственной форме, диспергируемой во рту

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, способам их приготовления и применению их в лечении и профилактике болезней. Изобретение касается фармацевтической лекарственной формы, распадающейся во рту в пределах 10 секунд, изготовленной путем сублимации растворителя из композиции, включающей десмопрессина ацетат и раствор сахара и желатина в растворителе. Также предложены: способ изготовления данной лекарственной формы путем сублимации растворителя из композиции, содержащей десмопрессин и раствор сахара и желатина, причем эта композиция в форме для изготовления находится в твердом состоянии; применение десмопрессина ацетата для изготовления заявленной формы, применяемой для задержки опорожнения, лечения или предупреждения недержания, первичного ночного энуреза, никтурии или несахарного диабета центрального происхождения; упаковка, заключающая в себе заявленную лекарственную форму и инструкции по применению. Заявленная лекарственная форма и способ ее изготовления позволяет повысить биодоступность десмопрессина. 4 н. и 13 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, к способам их изготовления и к их применению в лечении и профилактике болезней у млекопитающих, особенно у людей.

Десмопрессин (1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин, DDAVP) является аналогом вазопрессина, имеющим высокую антидиуретическую активность. Он имеется в продаже в виде уксуснокислой соли как в форме таблеток, так и назального спрея, и обычно его прописывают для задержки опорожнения, при недержании, первичном ночном энурезе (PNE) и никтурии, среди прочих показаний, включающих несахарный диабет центрального происхождения.

Хотя существующие препараты десмопрессина удовлетворяют требованиям пациентов, все еще существует необходимость их улучшения. Пациенты часто предпочитают таблетки из-за простоты их применения, отделения и отсутствия сомнений в правильности введения. Однако таблетки обычно необходимо принимать со стаканом воды или другого напитка, что является проблемой, поскольку при лечении десмопрессином потребление жидкости должно быть ограничено, и инструкция пациенту является гораздо более ясной, когда прием воды не предусматривается совсем. Более того, биологическая доступность десмопрессина при приеме таблеток составляет приблизительно 0,1% по сравнению с внутривенным введением, значение, которое с очевидностью можно улучшить.

Интраназальное введение приводит к более высокой биодоступности, но оно менее предпочтительно для пациентов. Кроме того, интраназальное введение может неблагоприятно воздействовать на реснички эпителия, так что вирусы и бактерии легче могут проходить в слизистую оболочку.

Ранее были предложены сублингвальные препараты десмопрессина. Grossman et al., Br. Med. J. 1215 (17 Мая 1980) сообщили о введении десмопрессина в сублингвальной лепешке с неуточненным составом. В том же году Laczi et al., Int. J. Clin. Pharm. Ther. Tox. 18(12) 63-68 (1980) сообщили о введении 30 мкг десмопрессина в 200 миллиграммовых сублингвальных таблетках, содержащих сахарозу, картофельный крахмал, стеарин, этанол (в виде ректифицированного спирта), белый желатин, дистиллированную воду и порошок какао. Однако в WO-A-8502119 указано:

Так называемая сублингвальная таблетка также имеет недостатки, поскольку требуется относительно долгое время для ее растворения, и она зависима от выделения слюны у пациента [WO-A-8502119, стр.2, строки 4-6].

Fjellestad-Paulsen et al., Clin. Endocrlnol. 38 177-82 (1993) вводили препарат десмопрессина в виде жидкого назального спрея сублингвально, что позволяло избежать проблем, указанных выше для сублингвальной таблетки. Однако эти авторы сообщили, что после сублингвального введения этой жидкости в крови не находили обнаруживаемого десмопрессина.

В US-A-764378 описаны буккальные лекарственные формы для введения лекарственных средств через слизистую оболочку.

В ЕР-А-0517211 описаны фармацевтические композиции, содержащие физиологически активный полипептид и комбинацию органической кислоты и сахарозного эфира жирной кислоты в качестве агента, промотирующего всасывание.

WO 00/59423 относится к способу доставки активных веществ через слизистую оболочку полости рта с использованием мукоадгезивного устройства.

В WO 00/61117 описана фармацевтическая композиция, содержащая желатин рыб в качестве носителя и активный ингредиент, которая представляет собой быстродиспергирующуюся лекарственную форму, предназначенную для высвобождения активного ингредиента быстро в контакте с жидкостью.

В US-A-5849322 описана композиция для введения лекарственного средства через слизистую оболочку полости рта с помощью адгезивного устройства, которое контактирует и взаимосвязано со слизистой оболочкой полости с переносом лекарственного средства.

Теперь обнаружено, что десмопрессин можно вводить в виде твердой диспергируемой во рту лекарственной формы, которая обеспечивает улучшенную биодоступность при сравнении с обычными пероральными таблетками десмопрессина.

Согласно первому аспекту данного изобретения, предложена диспергируемая во рту фармацевтическая лекарственная форма десмопрессина ацетата, которая распадается во рту в пределах 10 секунд.

Типично этот препарат будет твердым. Он быстро диспергируется во рту в пределах 10, 5, 2 секунд, или даже в пределах 1 секунды, в порядке возрастания предпочтительности. Такие препараты называются "диспергируемыми во рту". Препарат в типичных случаях будет содержать подходящий для этой цели носитель, который является фармацевтически приемлемым (или ветеринарно приемлемым в случае введения животным, не являющимся людьми).

Суточная дозировка десмопрессина, измеряемая по свободному основанию, в общем случае будет составлять от 0,5 или 1 мкг до 1 мг на лекарственную форму. В одном предпочтительном интервале дозировок такая дозировка в типичных случаях должна находиться в интервале от 2 мкг до 800 мкг на лекарственную форму и предпочтительно от 10 мкг до 600 мкг. Также специально предусмотрены относительно низкие дозы, например от 0,5 мкг до 75 мкг, предпочтительно от 0,5 или 1 мкг до 50 мкг. Когда за сутки вводят одну лекарственную форму, как это обычно происходит при PNE и никтурии, она в типичных случаях должна составлять такую дозу на одну лекарственную форму. Когда суточную дозу вводят двумя или более порциями, как это обычно происходит при несахарном диабете центрального происхождения, количество активного соединения на лекарственную форму будет соответствующим образом уменьшено.

Также могут присутствовать другие активные ингредиенты, независимо от того, представляют они собой пептиды или нет.

Фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению приспособлены для доставки активного ингредиента в полость рта. Активный ингредиент может абсорбироваться из полости рта через сублингвальную слизистую оболочку и/или иным образом (например через слизистую оболочку щеки и/или десны), и/или из желудочно-кишечного тракта для распределения по всему организму.

Известно множество препаратов, пригодных для доставки других активных ингредиентов для абсорбции из полости рта. Такие препараты могут быть полезны в настоящем изобретении. В них входят интрабуккально распадающиеся твердые препараты или препараты, которые содержат активный ингредиент, сахар, содержащий лактозу и/или маннит и от 0,12 до 1,2 мас.% агара, в расчете на твердые компоненты и имеющий плотность от 400 мг/мл до 1000 мг/мл, и которые имеют достаточную для обращения прочность, что на практике может означать прочность достаточную, чтобы выдержать извлечение из блистерной упаковки без распадения. Такие препараты и их изготовление раскрыты в US-A-5466464, ссылка на который дана для дополнительных подробностей.

В данном воплощении изобретения сахар в препарате можно использовать в количестве по меньшей мере 50 мас.%, предпочтительно 80 мас.% или больше, более предпочтительно 90 мас.% или больше исходя из общего количества твердых компонентов, хотя оно может меняться в зависимости от качества и количества используемого активного ингредиента.

Хотя типы агара особенно не ограничены, предпочтительно можно использовать те, что перечислены в Японской фармакопее. Примеры перечисленных агаров включают порошки агара PS-7 и PS-8 (изготовленные Ina Shokuhin).

Агар можно использовать в количестве от 0,12 до 1,2 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 0,4 мас.%, исходя из твердых компонентов.

Для изготовления препарата в соответствии с данным воплощением настоящего изобретения сахар, содержащий лактозу и/или маннит, суспендируют в водном растворе агара, заполняют им форму, загущают до желеобразного состояния и затем сушат. Водный раствор агара может иметь концентрацию от 0,3 до 2,0%, предпочтительно от 0,3 до 0,8%. Водный раствор агара можно использовать в таком количестве, что доля агара при смешивании становится от 0,12 до 1,2 мас.%, исходя из твердых компонентов, но предпочтительно от 40 до 60 мас.% раствора агара исходя из твердых компонентов.

Другими известными препаратами для доставки активных ингредиентов для абсорбции из полости рта являются лекарственные формы, раскрытые в US-A-6024981 и US-A-6221392. Они представляют собой твердые, прессованные, быстрорастворимые лекарственные формы, приспособленные для непосредственного введения в полость рта, содержащие: активный ингредиент и матрицу, включающий в себя наполнитель для непрямого прессования и смазывающее вещество, при этом указанная лекарственная форма приспособлена для быстрого растворения во рту пациента и, следовательно, высвобождения указанного активного ингредиента, и имеет хрупкость приблизительно 2% или менее при тестировании в соответствии с U.S.Р. (Фармакопеей США), указанная лекарственная форма возможно имеет твердость по меньшей мере приблизительно 15 ньютон (Н), предпочтительно от 15 до 50 Н. В US-A-6024981 и US-A-6221392 раскрыты дополнительные подробности и характеристики этих лекарственных форм и их изготовления.

В особенно предпочтительном препарате в соответствии с этим воплощением настоящего изобретения предложена твердая, прессованная, быстрорастворимая таблетка, приспособленная для непосредственного перорального приема. Эта таблетка содержит частицы, сделанные из активного ингредиента и защитного вещества. Предполагается количество этих частиц между приблизительно 0,01 и приблизительно 75 мас.% на массу таблетки. Эта таблетка также содержит матрицу, сделанную из наполнителя для непрямого прессования, агент для капиллярного распространения влаги и гидрофобное смазывающее вещество. Матрица таблетки содержит по меньшей мере приблизительно 60% быстрорастворимых в воде ингредиентов исходя из суммарной массы вещества матрицы. Таблетка имеет твердость между приблизительно 15 и приблизительно 50 ньютон и рыхлость менее 2% при измерении согласно USP, и приспособлена для самопроизвольного растворения во рту пациента за менее чем приблизительно 60 секунд и таким образом высвобождения указанных частиц, и может храниться насыпью.

Согласно данному воплощению настоящего изобретения в качестве наполнителя в матрице можно использовать очень мелко гранулированный или порошкообразный сахар, известный как сахар для непрямого прессования. Это вещество отчасти из-за своего химического состава и отчасти из-за мелкого размера частиц легко растворяется во рту фактически за секунды, как только его смачивает слюна. Это означает, что это вещество не только может вносить вклад в скорость растворения стандартной лекарственной формы, но также, пока пациент держит растворяющуюся стандартную лекарственную форму у себя во рту, наполнитель не будет вносить вклад в "зернистую" или "песочную" структуру, таким образом не оказывая нежелательного влияния на органолептическое восприятие при приеме лекарственной формы. Напротив, разновидности того же сахара для прямого прессования обычно гранулируют и обрабатывают, чтобы сделать их более крупными и более подходящими для прессования. Хотя эти сахара растворимы в воде, они могут не достаточно быстро растворяться. В результате этого они могут вносить вклад в зернистую или песочную структуру лекарственной формы при растворении. Время растворения во рту можно измерять, отмечая время растворения таблетки в воде при приблизительно 37°С. Таблетку погружают в воду без принудительного перемешивания или при минимальном перемешивании. Время растворения представляет собой время от погружения до в сущности полного растворения быстрорастворимых в воде ингредиентов таблетки при определении посредством визуального наблюдения.

Особенно предпочтительными наполнителями в соответствии с настоящим изобретением являются сахара и сахарные спирты для непрямого прессования, которые отвечают рассмотренным выше техническим требованиям. Такие сахара и сахарные спирты включают, без ограничения, декстрозу, маннит, сорбит, лактозу и сахарозу. Конечно, декстроза, например, может существовать как в виде сахара для прямого прессования, то есть сахара, который модифицировали для увеличения его прессуемости, так и в виде сахара для непрямого прессования.

В общем случае, остальной частью этого препарата может быть матрица. Так, процентное содержание наполнителя может приближаться к 100%. Однако в общем случае, количество наполнителя для непрямого прессования, используемого в соответствии с настоящим изобретением, находится в интервале от приблизительно 25 до приблизительно 95%, предпочтительно между приблизительно 50 и приблизительно 95%, и более предпочтительно от приблизительно 60 до приблизительно 95%.

Количество используемого смазывающего вещества может в общем случае находиться в интервале от приблизительно 1 до приблизительно 2,5 мас.%, и более предпочтительно от приблизительно 1,5 до приблизительно 2 мас.%. Гидрофобные смазывающие вещества, используемые в соответствии с настоящим изобретением, включают стеараты щелочных металлов, стеариновую кислоту, минеральные и растительные масла, глицерилбегенат и стеарилфумарат натрия. Также можно использовать гидрофильные смазывающие вещества.

Защитные вещества, используемые в соответствии с данным воплощением настоящего изобретения, могут включать любой из полимеров, традиционно используемых для образования микрочастиц, микрочастиц матричного типа и микрокапсул. Среди них находятся целлюлозные вещества, такие как производные природной целлюлозы и синтетической целлюлозы, акриловые полимеры и виниловые полимеры. Другие простые полимеры включают белковые вещества, такие как желатин, полипептиды, и натуральные и синтетические шеллаки, и воски. Защитные полимеры могут также включать этилцеллюлозу, метицеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и вещество на основе акриловой смолы, продающееся под зарегистрированным товарным знаком EUDRAGIT у Rhone Pharma GmbH of Weiterstadt, Германия.

В дополнение к рассмотренным выше ингредиентам матрица может также включать в себя агенты для капиллярного распространения влаги, нешипучие разрыхляющие агенты и шипучие разрыхляющие агенты. Агенты для капиллярного распространения влаги представляют собой композиции, который способны втягивать воду в лекарственную форму. Они помогают перемещать влагу внутрь лекарственной формы. Таким образом данная лекарственная форма может растворяться изнутри так же, как снаружи.

Любой химический агент, который может действовать так, чтобы транспортировать влагу, как рассмотрено выше, можно считать агентом для капиллярного распространения влаги. Агенты для капиллярного распространения влаги включают в себя ряд традиционных нешипучих разрыхляющих агентов. Они включают в себя, например, микрокристаллическую целлюлозу (AVICEL РН 200, AVICEL РН 101), Ac-Di-Sol (кроскармелозу натрия) и PVP-XL (поперечно сшитый поливинилпирролидон), крахмалы и модифицированные крахмалы, полимеры и камедь, такую как гуммиарабик и ксантан. Также можно использовать гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, а также такие соединения как карбопол.

Общепринятый предел нешипучих разрыхляющих агентов, используемых в традиционных таблетках, может достигать 20%. Однако, как правило, количество используемого разрыхляющего агента находится в интервале от приблизительно 2 до приблизительно 5%, в соответствии с Handbook of Pharmaceutical Excipients.

В соответствии с данным воплощением настоящего изобретения количество используемых агентов для капиллярного распространения влаги может находиться в интервале от 2 до приблизительно 12% и предпочтительно от 2 до приблизительно 5%.

Конечно, также можно включать нешипучие разрыхляющие агенты, которые могут, если это желательно, не распространять капиллярно влагу. В любом случае предпочтительно использовать или быстрорастворимый в воде нешипучий разрыхляющий агент, или агенты для капиллярного распространения влаги, и/или минимизировать использование в основном нерастворимых в воде агентов для капиллярного распространения влаги или нешипучих разрыхляющих агентов. Не быстрорастворимые, не быстрорастворимые в воде составляющие при использовании в достаточном количестве могут нежелательным образом влиять на органолептические свойства таблеток при их растворении во рту, и поэтому их количество следует минимизировать. Конечно, агенты для капиллярного распространения влаги или нешипучие разрыхляющие агенты, которые являются быстрорастворимыми в воде, как рассмотрено выше, можно использовать в большем количестве, и они не увеличат зернистость препарата при растворении. Предпочтительные агенты для капиллярного распространения влаги в соответствии с настоящим изобретением включают в себя поперечно сшитый поливинилпирролидон, хотя их количество необходимо контролировать, поскольку они не являются быстрорастворимыми в воде.

Кроме того, для улучшения параметров распадаемости, органолептических свойств вещества и подобного может быть желательным использование шипучей пары веществ в комбинации с другими перечисленными ингредиентами. Предусмотрено, что количество шипучей пары веществ предпочтительно составляет между приблизительно 0,5 и приблизительно 50% и, более предпочтительно между приблизительно 3 и приблизительно 15 мас.% исходя из массы готовой таблетки. Особенно предпочтительно, чтобы было предусмотрено такое достаточное количество шипучего вещества, что выделяющийся при воздействии водной среды газ имел объем менее приблизительно 30 см³.

Термин "шипучая пара веществ" включают соединения, которые выделяют газ. Предпочтительная шипучая пара веществ выделяет газ посредством химического взаимодействия, которое происходит при воздействии на шипучую разрыхляющую пару воды и/или слюны во рту. Это взаимодействие чаще всего является результатом взаимодействия растворимого источника кислоты и моногидрокарбоната щелочного металла или другого источника карбоната. При контакте с водой или слюной в результате взаимодействия этих двух основных соединений образуется углекислый газ. Такие активируемые водой вещества необходимо держать в полностью безводном состоянии и при незначительном количестве или в отсутствии абсорбированной влаги или в стабильной гидратированной форме, поскольку под воздействием воды таблетка преждевременно распадется. Источниками кислоты могут быть любые источники, безопасные для потребления людьми, и в общем случае они могут включать в себя пищевые кислоты, кислотные и гидритные антациды, такие как например: лимонная, винная, яблочная, фумаровая, адипиновая и янтарные. Источники карбоната включают сухую твердую карбонатную и бикарбонатную соль, такую как, предпочтительно, бикарбонат натрия, карбонат натрия, бикарбонат калия и карбонат калия, карбонат магния и подобные. Также включены реагенты, которые выделяют кислород или другие газы и которые безопасны для потребления людьми.

В случае перорально растворяемых таблеток в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно, чтобы как количество, так и тип разрыхляющего агента, либо шипучего, либо нешипучего, или их комбинации были достаточными в контролируемом количестве, чтобы таблетка обеспечивала приятное органолептическое ощущение во рту пациента. В некоторых случаях важно, чтобы пациент мог отчетливо ощущать вспенивание и пузырение при распадении таблетки во рту. В общем случае, суммарное количество агентов для капиллярного распространения влаги, нешипучих разрыхляющих агентов и шипучих разрыхляющих агентов должно находиться в интервале от 0 до 50%. Однако следует подчеркнуть, что препараты по настоящему изобретению должны растворяться быстро, и поэтому необходимость в разрыхляющих агентах минимальна. Как показано в примерах, надлежащей твердости, хрупкости и показателей времени растворения можно достичь даже без шипучих разрыхляющих агентов или без больших количеств агентов для капиллярного распространения влаги.

Использование наполнителя для непрямого прессования устраняет необходимость во многих общепринятых технологических стадиях, таких как гранулирование, и/или необходимость приобретения более дорогих предварительно гранулированных сжимаемых наполнителей. В то же время, получающаяся в результате лекарственная форма является балансом рабочих характеристик и стабильности. Она достаточно прочная для традиционного изготовления с использованием прямого прессования. Она достаточно прочная для хранения или фасовки насыпью. При этом она быстро растворяется во рту при минимизации, насколько это возможно, неприятного ощущения от общепринятых распадающихся таблеток.

Препараты в соответствии с данным воплощением изобретения можно изготавливать способом, включающим следующие стадии:

(а) формирование смеси, включающей в себя активный ингредиент и матрицу, включающую в себя наполнитель для непрямого прессования и смазывающее вещество;

(б) прессование этой смеси с образованием большого количества твердых, прессованных, быстро распадающихся лекарственных форм, включающих активный ингредиент, распределенный в перорально растворимой матрице; и возможно

(в) хранение этих лекарственных форм насыпью до фасовки. В предпочтительном воплощении лекарственные формы затем фасуют в полость упаковки так, что на упаковку приходилась по меньшей мере одна единица. В предпочтительном особенно предпочтительном воплощении лекарственные формы затем фасуют в полость упаковки так, что на упаковку приходится больше чем одна единица. Предпочтительным способом формирования лекарственных форм является прямое прессование.

Другими известными препаратами для доставки активных ингредиентов для абсорбция из полости рта являются лекарственные формы, раскрытые в US-A-6200604, которые содержат перорально вводимое лекарство в комбинации с шипучим агентом, используемым как усилитель проникновения, чтобы повлиять на проникновение лекарства через щечную, сублингвальную и десенную слизистую оболочку. В контексте настоящего изобретения этим лекарством является десмопрессин, который в некоторых воплощениях вводят через сублингвальную слизистую оболочку. В препаратах по данному воплощению изобретения шипучие агенты можно использовать в отдельности или в комбинации с другими усилителями проникновения, что ведет к увеличению скорости и степени пероральной абсорбции активного лекарственного средства.

Препараты или лекарственные формы в соответствии с данным воплощением настоящего изобретения должны содержать количество шипучего агента, эффективное чтобы способствовать проникновению лекарственного средства через слизистую оболочку рта. Предпочтительно шипучий агент предусмотрен в количестве между приблизительно 5% и приблизительно 95 мас.% исходя из массы готовой таблетки, и более предпочтительно в количестве между приблизительно 30% и приблизительно 80 мас.%. Особенно предпочтительно обеспечить количество шипучего вещества, достаточное для выделения более чем приблизительно 5 см³, но менее чем приблизительно 30 см³ газа при воздействии на таблетку водной среды.

Термин "шипучий агент" включает в себя соединения, которые выделяют газ. Предпочтительные шипучие агенты выделяют газ посредством химической реакции, которая происходит при воздействии на шипучий агент (шипучую пару) воды и/или слюны во рту. Это реакция чаще всего является результатом взаимодействия растворимого источника кислоты и источника диоксида углерода, такого как карбонат или бикарбонат щелочного металла. При контакте с водой или слюной в результате взаимодействия этих двух основных соединений образуется газообразный диоксид углерода. Такие активируемые водой вещества необходимо держать в полностью безводном состоянии и с незначительным количеством или в отсутствие абсорбированной влаги, или в стабильной гидратированной форме, поскольку под воздействием воды таблетка преждевременно распадется. Источниками кислоты могут быть любые, безопасные для потребления людьми, и они могут в общем случае включать в себя пищевые кислоты, кислотные и гидритные антациды, такие как, например: лимонная, винная, яблочная, фумаровая, адипиновая и янтарные. Источники карбоната включают сухую твердую карбонатную и бикарбонатную соль, такую как, предпочтительно, бикарбонат натрия, карбонат натрия, бикарбонат калия и карбонат калия, карбонат магния и подобные. Также включены реагенты, которые выделяют кислород или другие газы и которые являются безопасными для потребление людьми.

Шипучий(е) агент(ы) для использования в этом воплощении настоящего изобретения не всегда опираются на взаимодействие, при котором образуется диоксид углерода. Также подразумевается, что реагенты, которые выделяют кислород или другие газы, которые безопасны для потребления людьми, входят в объем данного изобретения. Когда шипучий агент включают в себя два вступающих в реакцию друг с другом компонента, таких как источник кислоты и источник карбоната, предпочтительно, чтобы оба компонента прореагировали полностью. Поэтому предпочтительным является эквивалентное соотношение компонентов, которое обеспечивает равенство эквивалентов. Например, если используемая кислота является двухосновной, то для осуществления полной нейтрализации следует использовать либо двойное количество монореакционноспособного карбонатного основания, либо равное количество диреакционноспособного основания. Однако в другом воплощении настоящего изобретения количество источника или кислоты, или карбоната может превышать количество другого компонента. Это может быть полезным для улучшения вкуса и/или рабочих характеристик таблетки, содержащей избыток одного из компонентов. В этом случае приемлемо, что дополнительное количество одного из компонентов может оставаться не прореагировавшим.

Такие лекарственные формы также могут содержат вещество для регулирования рН в количествах, превышающих требуемые для придания шипучести. Для лекарственных средств, которые являются слабокислыми или слабощелочными, рН водной среды может влиять на относительные концентрации ионизированных и неионизированных форм лекарственного средства, присутствующих в растворе, в соответствии с уравнением Хендерсона-Хассельбаха. рН растворов, в которых растворена шипучая пара, является слабокислым из-за выделения диоксида углерода. рН локальной среды, например слюны при непосредственном контакте с таблеткой и любым лекарственным средством, которое может раствориться из нее, можно регулировать, включая в таблетку рН-регулирующие вещества, которые позволяют контролировать относительные доли ионизированной и неионизированной формы лекарственного средства. Таким путем данные стандартные лекарственные формы можно оптимизировать для каждого конкретного лекарственного средства. Если известно или подозревается, что неионизированное лекарственное средство абсорбируется через клеточную мембрану (трансцеллюлярная абсорбция), предпочтительно изменять рН локальной среды (в пределах, переносимых субъектом) до уровня, который благоприятствует неионизированной форме этого лекарственного средства. И наоборот, если ионизированная форма является более легкорастворимой, локальная среда должна быть благоприятной для ионизации.

Предпочтительно, чтобы шипучее и рН-регулирующее вещество не меняло растворимость лекарственного средства в воде, так чтобы лекарственные формы допускали присутствие достаточной концентрации лекарственного средства в неионизированной форме. Поэтому процентное содержание рН-регулирующего вещества и/или шипучего вещества следует регулировать в зависимости от лекарственного средства.

Подходящие рН-регулирующие вещества для использования в настоящем изобретении включают любую слабую кислоту или слабое основание в количествах, превышающих требуемые для придания шипучести или, предпочтительно, любую буферную систему, которая не является вредной для слизистой оболочки полости рта. Подходящие рН-регулирующие вещества для использования в настоящем изобретении включают, но не ограничены ими, любые из кислот или оснований, упомянутых выше в качестве шипучих соединений, двухзамещенный гидрофосфат натрия, однозамещенный дигидрофосфат натрия и эквивалентную соль калия.

Лекарственная форма по данному воплощению изобретения предпочтительно включает в себя один или более чем один другой ингредиент для усиления абсорбции фармацевтического ингредиента через слизистую оболочку полости рта и для улучшения характеристик распадения и органолептических свойств стандартной лекарственной формы. Например, область контакта между лекарственной формой и слизистой оболочкой полости рта и время удержания лекарственной формы в полости рта можно улучшить включением биоадгезивного полимера в эту систему доставки лекарственного средства. См. например, Mechanistic Studies on Effervescent-Induced Permeability Enhancement by Jonathan Eichman (1997), которая включена в данное описание изобретения ссылкой. Шипучесть, благодаря своим свойствам снимать слизь, также будет увеличивать время удержания биоадгезива, тем самым увеличивая время удержания для абсорбции лекарственного средства. Неограничивающие примеры используемых в настоящем изобретении биоадгезивов включают например Carbopol 934 Р, Na CMC (натрийкарбоксиметилцеллюлозу), Methocel, Polycarbophil (Noveon AA-I), HPMC (гидроксипропилметилцеллюлозу), альгинат натрия, гиалуронат натрия и другие натуральные или синтетические биоадгезивы.

В дополнение к агентам, обеспечивающим шипучесть, лекарственная форма в соответствии с данным воплощением настоящего изобретения может также включать в себя подходящие нешипучие разрыхляющие агенты. Неограничивающие примеры нешипучих разрыхляющих агентов включают: микрокристаллическую целлюлозу, кроскармелозу натрия, кросповидон, крахмалы, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и их модифицированные крахмалы, подсластители, глины, такие как бентонит, альгинаты, камеди, такие как агаровая, гуаровая, плодов рожкового дерева, камедь карайи, пектин и трагакант. Разрыхляющие агенты могут составлять до 20 мас.% включительно и предпочтительно составляют между приблизительно 2% и приблизительно 10% на общую массу композиции.

В дополнение к частицам в соответствии с данным воплощением настоящего изобретения лекарственные формы также могут включать в себя скользящие вещества, смазывающие вещества, связующие вещества, подсластители, вкусоароматические и красящие компоненты. Можно использовать любой общепринятый подсластитель или вкусоароматический компонент. Также можно использовать комбинации подсластителей, вкусоароматических компонентов, или подсластителей и вкусоароматических компонентов.

Примеры связующих агентов, которых можно использовать, включают гуммиарабик, трагакант, желатин, крахмал, целлюлозные вещества, такие как метилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза, альгиновые кислоты и их соли, силикат магния и алюминия, полиэтиленгликоль, гуаровую камедь, полисахаридные кислоты, бентониты, сахара, инвертированные сахара и подобные. Связующие агенты можно использовать в количестве до 60 мас.% включительно и предпочтительно от приблизительно 10% до приблизительно 40 мас.% от общего состава.

Красящие агенты могут включать диоксид титана и красители, пригодные для пищи, например известные как F.D.&С. красители, и натуральные красящие агенты, такие как экстракт кожуры грейпфрута, красный порошок свеклы, бета-каротин, аннато, кармин, куркума, паприка, и т.д. Количество красящего агента может меняться от приблизительно 0,1 до приблизительно 3,5 мас.% от общего состава.

Вкусоароматические агенты, введенные в композицию, можно выбирать из синтетических вкусоароматических агентов, масел и корригирующих ароматизаторов и/или натуральных масел, экстрактов растений, листьев, цветов, плодов и так далее и их комбинаций. Они могут включать коричное масло, масло зимолюбки, масла перечной мяты, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалиптовое, тимьяновое масло, масло хвои кедра, масло мускатного ореха, масло шалфея, масло горького миндаля и масло кассии. Также применимыми в качестве вкусо-ароматических агентов являются ваниль, цитрусовое масло, включая лимонное, апельсиновое, грейпфрутовое, лаймовое, и фруктовые эссенции, включающие яблочную, грушевую, персиковую, земляничную, малиновую, вишневую, сливовую, ананасовую, абрикосовую и так далее. Обнаружено, что наиболее применимые вкусо-ароматические агенты включают имеющиеся в продаже апельсиновые, грейпфрутовые, вишневые и используемые в жевательной резинке вкусоароматические агенты и их смеси. Количество вкусоароматического агента может зависеть от ряда факторов, в том числе от желаемого органолептического воздействия. Вкусоароматические агенты могут присутствовать в количестве, изменяющемся в интервале от приблизительно 0,05% до приблизительно 3 мас.% исходя из массы композиции. Особенно предпочтительными вкусоароматическими агентами являются грейпфрутовый и вишневый вкусоароматические агенты и цитрусовые вкусоароматические агенты, такие как апельсиновый.

В одном аспекте данного изобретения предложена твердая пероральная лекарственная форма в виде таблетки, подходящей для сублингвального введения. Для облегчения таблетирования можно использовать эксципиентные наполнители. Наполнитель, желательно, также должен способствовать быстрому растворению лекарственной формы во рту. Неограничивающие примеры подходящих наполнителей включают: маннит, декстрозу, лактозу, сахарозу и карбонат.

Как описано в US-A-6200604, таблетки можно изготавливать или прямым прессованием, влажным гранулированием, или любым другим способом изготовления таблеток. Лекарственную форму можно вводить субъекту, человеку или другому млекопитающему, помещая эту лекарственную форму в рот этого субъекта и удерживая ее во рту, под языком (для сублингвального введения). Эта лекарственная форма начинает самопроизвольно распадаться из-за влаги, присутствующей во рту. Распадение и особенно шипучесть стимулирует дополнительное выделение слюны, которое дополнительно усиливает распадение.

Хотя описанные выше препараты входят в объем настоящего изобретения, наиболее предпочтительные диспергируемые во рту твердые фармацевтические лекарственные формы в соответствии с данным изобретением содержат десмопрессин и открытую матричную сеть, несущую десмопрессин, при этом открытая матричная сеть содержит водорастворимый или вододиспергируемый носитель, который является инертным по отношению к десмопрессину.

Фармацевтические лекарственные формы, содержащие открытые матричные сети, известны из GB-A-1548022, ссылка на который сделана для дополнительных подробностей. Фармацевтические лекарственные формы по данному изобретению могут легко распадаться под воздействием воды. "Легко распадаться" означает, что имеющие форму изделия распадаются в воде в пределах 10 секунд. Предпочтительно имеющее форму изделие распадается (растворяется или диспергируется) в пределах 5 секунд или даже двух секунд или одной секунды или менее. Время распадения измеряют в соответствии с методикой, аналогичной Disintegration Test for Tables, В.Р. 1973. (Тест на распадаемость таблеток. Британская фармакопея 1973 г). Эта процедура описана в GB-A-1548022 и в общих чертах описана ниже.

Аппаратура

Стеклянная или подходящая пластиковая пробирка длиной от 80 до 100 мм с внутренним диаметром приблизительно 28 мм и внешним диаметром от 30 до 31 мм, снабженная на нижнем конце, так чтобы образовалась корзинка, кружком из нержавеющей проволочной сетки, отвечающей требованиям к ситу №1.70.

Стеклянный цилиндр с плоским основанием и внутренним диаметром приблизительно 45 мм, содержащий столбик воды высотой не менее 15 см при температуре между 36° и 38°С.

Корзинку подвешивают в центре цилиндра так, чтобы ее можно было неоднократно единообразно поднимать и опускать таким образом, чтобы в самом высоком положении сито только слегка затрагивает поверхность воды, а в самом низком положении верхний край корзинки все еще остается над водой.

Метод

Помещают одно имеющее форму изделие в корзинку, и поднимают и опускают ее так, что полное перемещение вверх и вниз повторяется со скоростью тридцать раз в минуту. Эти имеющее форму изделия считаются распавшимися, когда над ситом не остается ни одной частицы, которая не могла бы легко пройти через него. Таких частиц не должно оставаться через 10 секунд.

Термин "открытая матричная сеть" означает сеть из водорастворимого или вододиспергируемого вещества-носителя с промежутками, распределенными по всему веществу. Открытая матричная сеть вещества-носителя в общем случае имеет низкую плотность. Например плотность может быть в интервале от 10 до 200 мг/см³, например от 10 до 100 мг/см³, предпочтительно от 30 до 60 мг/см³. На плотность имеющего форму изделия может влиять количество активного ингредиента или любых других ингредиентов, введенных в это изделие, и она может выходить за рамки приведенных выше предпочтительных пределов плотности матричной сети. Открытая матричная сеть, которая по структуре похожа на твердую пену, дает возможность жидкости проникать в продукт через промежутки и пропитывать его внутреннюю часть. Пропитывание водной средой подвергает вещество-носитель как во внутренней, так и во внешней части продукта воздействию водной среды, вследствие чего сеть вещества-носителя быстро распадается. Открытая матричная структура имеет пористую природу и усиливает распадение продукта по сравнению с обычными твердыми имеющими форму фармацевтическими лекарственными формами, такими как таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории и пессарии. Быстрое распадение приводит к быстрому высвобождению активного ингредиента, который несет матрица.

Веществом-носителем, используемым в продукте по данному изобретению, может быть любое водорастворимое или вододиспергируемое вещество, которое является фармакологически приемлемым или инертным по отношению к химическому агенту и которое способно образовать открытую матричную сеть, которая может быстро распадаться. Предпочтительно использовать в качестве носителя водорастворимое вещество, поскольку это приводит к наиболее быстрому распадению матрицы при помещении продукта в водную среду. Особенно полезный носитель может быть образован полипептидами, такими как желатин, в частности желатин, частично гидролизованный, например, нагреванием в воде. Например, желатин может быть частично гидролизован нагреванием раствора желатина в воде, например, в автоклаве при приблизительно 120°С, на продолжении до 2 часов включительно, например от приблизительно 5 минут до приблизительно 1 часа, предпочтительно от приблизительно 30 минут до приблизительно 1 часа. Гидролизованный желатин предпочтительно используют в концентрациях от приблизительно 1 до 6% или 8% мас./об., наиболее предпочтительно при 2-4%, например приблизительно 3%, или 4-6%, например приблизительно 5%. Из приведенных здесь Примеров ясно, что эти концентрации относятся ко всему препарату до удаления воды, например, путем сублимационной сушки.

Хотя можно использовать желатин, имеющий происхождение от млекопитающих, он имеет неприятный вкус и, таким образом, делает необходимым использование подсластителей и вкусоароматических агентов для маскирования вкуса желатина в дополнение к любым подсластителям и вкусоароматическим агентам, которые могут требоваться для маскирования вкуса активного ингредиента. Кроме того, стадия нагревания, необходимая при использовании желатина от млекопитающего, увеличивает время технологического процесса и ведет к расходам при нагревании, что увеличивает общую стоимость этого процесса, Поэтому предпочтительно использовать желатин рыб, особенно нежелирующий желатин рыб, особенно для десмопрессина. Ссылка для дополнительных подробностей дана на WO-A-0061117.

Вместо частично гидролизованного желатина или желатина рыб можно использовать другие вещества-носители, например полисахариды, такие как гидролизованный декстран, декстрин и альгинаты (например альгинат натрия) или смеси упомянутых выше носителей друг с другом или с другими веществами-носителями, такими как поливиниловый спирт, поливинилпирролидин или гуммиарабик. Вместо желатина можно также использовать модифицированный крахмал, как описано в WO-A-0044351, ссылка на который дана для дополнительных подробностей.

Другие вещества-носители, которые могут присутствовать в дополнение к указанным выше носителям, или, в некоторых случаях вместо них, включают: камеди, такие как трагакантовую, ксантановую, каррагеновую и гуаровую; растительные слизи, в том числе слизь льняного семени и агар; полисахариды и другие углеводы, такие как пектин и крахмал и их производные, в частности растворимый крахмал и декстраты; растворимые в воде производные целлюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза; и карбомер.

Также может присутствовать наполнитель. Наполнитель желательно также способствует быстрому растворению или диспергированию лекарственной формы во рту. Неограничивающие примеры подходящих наполнителей включают сахара, такие как маннит, декстроза, лактоза, сахароза и сорбит. Наполнитель предпочтительно используют в концентрациях от приблизительно 0 до 6% или 8% масса/объем, наиболее предпочтительно от 2 до 4%, например приблизительно 3%, или от 4 до 6%, например приблизительно 5%. И опять эти концентрации относятся ко всему препарату до удаления воды например путем сублимационной сушки.

Фармацевтические лекарственные формы по этому изобретению могут находиться в форме имеющих определенную форму изделий. В дополнение к активному(ым) ингредиенту(ам) они могут содержать другие ингредиенты. Например, фармацевтическая лекарственная форма по настоящему изобретению может содержать фармацевтически приемлемые адъюванты. Такие адъюванты включают, например, красящие агенты, вкусоароматические агенты, консерванты (например бактериостатические агенты) и подобные. В US-A-5188825 указано, что растворимые в воде активные агенты следует связывать с ионообменной смолой с образованием по существу нерастворимого в воде комплекса агент/смола; хотя это указание может быть осуществлено в данном случае (для чего приведена ссылка на US-A-5188825 для дополнительных подробностей), при разработке настоящего изобретения обнаружено, что растворимые в воде пептиды, такие как десмопрессин, можно изготовить в виде твердых лекарственных форм препарата по этому изобретению без необходимости связывания с ионообменной смолой. Такие лекарственные формы могут, следовательно, не содержать ионообменной смолы. В случае гидрофобных пептидов, каковым десмопрессин не является, может присутствовать поверхностно-активное вещество, как указано в US-A-5827541, ссылка на который дана для дополнительных подробностей. В случае пептидов с неприятным вкусом (которого у десмопрессина нет) может присутствовать липид, такой как лецитин, в целях улучшения приемлемости для пациента, как указано в US-A-6156339, ссылка на который дана для дополнительных подробностей. Другие методики маскировки вкуса включают превращение растворимой соли в менее растворимую соль или в свободное основание, как указано в US-A-5738875 и US-A-5837287, и использование раскрытого в US-A-5976577 способа, при котором перед сублимационной сушкой суспензию имеющих или не имеющих оболочку грубых частиц фармацевтически активных(ого) веществ(а) в веществе-носителе охлаждают для снижения вязкости и доведения до минимума высвобождения активной субстанции в процессе, а также после момента распадения этой формы во рту, чтобы свести к минимуму плохой вкус пептида; ссылки на приведенные патенты даны для дополнительных подробностей.

В случае нерастворимых или плохо растворимых пептидов, имеющих большой размер частиц, может присутствовать ксантановая камедь, в частности когда носитель образован желатином, поскольку ксантановая камедь может действовать в качестве флокулирующего агента для желатина, как раскрыто в US-A-5631023, ссылка на который дана для дополнительных подробностей.

Как указано в WO-A-9323017, когда матрица выбрана из группы, состоящей из желатина, пектина, белка соевых волокон и их смесей, возможно присутствие одной или более чем одной из аминокислот, имеющих от приблизительно 2 до 12 атомов углерода. В этом препарате предпочтительной аминокислотой является глицин, тогда как предпочтительным агентом, формирующим матрицу, является желатин и/или пектин; в особенно предпочтительном воплощении лекарственная форма дополнительно содержит маннит.

Все эксципиенты выбирают так, чтобы они являлись фармацевтически приемлемыми.

Фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению можно изготавливать способом, описанным в GB-A-1548022, включающем сублимацию растворителя из композиции, содержащей фармацевтическую субстанцию и раствор вещества-носителя в растворителе, причем композиция в форме для изготовления находится в твердом состоянии.

Сублимацию предпочтительно осуществляют путем лиофильной сушки композиции, включающей в себя активный ингредиент и раствор вещества-носителя в растворителе. Эта композиция может включают в себя дополнительные ингредиенты, такие как указанные выше. Растворитель предпочтительно представляет собой воду, но он может содержать сорастворитель (такой как спирт, например трет-бутиловый спирт) для улучшения растворимости химического агента. Композиция может также содержать поверхностно-активное вещество, например Tween 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитан моноолеат). Поверхностно-активное вещество может способствовать предотвращению прилипания лиофилизируемого продукта к поверхности формы. Оно также может способствовать диспергированию активного ингредиента.

Композиция может содержать рН-регулирующий агент для доведения рН раствора, из которого получают лекарственную форму, до значений в интервале от 3 до 6, предпочтительно от 3,5 до 5,5, и наиболее предпочтительно от 4 до 5, например 4,5 или 4,8. Предпочтительным рН-регулирующий агентом является лимонная кислота, но можно использовать другие агенты, включающие соляную кислоту, яблочную кислоту. Такие нелетучие рН-регулирующие агенты не удаляются сублимационной сушкой или другим сублимационным способом и поэтому могут присутствовать в конечном продукте.

В форме для изготовления может быть ряд цилиндрических или имеющих другую форму углублений, размер каждого из которых соответствует желаемому размеру изделия, имеющего определенную форму. Альтернативно, размер углубления в форме для изготовления может быть больше, чем желаемый размер этого изделия, и после сублимационной сушки содержимого продукт желаемого размера может быть отрезан (например тонкие пластины).

Однако, как описано в GB-A-2111423, форма для изготовления предпочтительно представляет собой углубление в листе пленочного материала. Пленочный материал может иметь больше чем одно углубление. Пленочный материал может быть аналогичен используемому в общепринятых блистерных упаковках, которые используют для паковки пероральных контрацептивных таблеток и подобных лекарственных форм. Например, пленочный материал может быть выполнен из термопластического вещества, причем углубления образованы термоформованием. Предпочтительным пленочным материалом является поливинилхлоридная пленка. Также можно использовать ламинаты из пленочного материала.

В одном воплощении форма для изготовления включает металлическую пластину (например алюминиевую пластину), имеющую одно или более углубление. В предпочтительном способе использования такой формы для изготовления ее охлаждают охлаждающей средой (например жидким азотом или твердым диоксидом углерода). В углубления охлажденной формы для изготовления вносят предварительно определенное количество воды, содержащей вещество-носитель, активный ингредиент и любой другой желательный ингредиент. Когда содержимое углубления(й) заморожено, форму для изготовления подвергают воздействию пониженного давления и, если желательно, контролируемому применению тепла, чтобы способствоавть сублимации. Давление может быть ниже, чем приблизительно 4 мм рт.ст. (0,53 кПа); в GB-A-1548022 указано, что предпочтительно использовать давления ниже 0,3 мм рт.ст.(0,04 кПа), например от 0,1 до 0,2 мм рт.ст (0,0133-0,0267 кПа). Лиофильно высушенные продукты затем можно извлечь из углублений в форме для изготовления и хранить например в герметично закрытых сосудах или других подходящих контейнерах для хранения для будущего использования. Альтернативно лиофильно высушенный продукт можно заключить в пленочный материал, как описано в GB-A-2111423.

Разработанный позже способ, применимый для изготовления фармацевтических лекарственных форм в соответствии с этим изобретением, раскрыт в GB-A-2111423, ссылка на который дана для дополнительных подробностей. При этом способе форму для изготовления заполняют композицией, включающий предварительно определенное количество активного ингредиента и раствор частично гидролизованного желатина, замораживают эту композицию в форме для изготовления пропусканием газообразной охлаждающей среды над этой формой, и затем сублимируют растворитель из замороженной композиции так, чтобы получить сеть из частично гидролизованного желатина, несущую активный ингредиент.

Чтобы способствовать обеспечению равномерной толщины продукта, боковая стенка или стенки формы может(гут) отклоняться наружу от основания и образовывать угол по меньшей мере 5° к вертикали с вершиной на поверхности композиции, как описано в GB-A-2119246, ссылка на который дана для дополнительных подробностей.

Альтернативно или кроме того, фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению можно изготавливать способом, описанным в GB-A-2114440, при котором замораживают композицию, включающую раствор в первом растворителе водорастворимого или вододиспергируемого вещества-носителя, инертного к активному ингредиенту, сублимируют первый растворитель из замороженной композиции так, чтобы получить продукт, имеющий сеть вещества-носителя, добавляют к указанному продукту раствор или суспензию второго неводного растворителя, содержащего предварительно определенное количество активного ингредиента, и позволяют второму растворителю испариться или вызывают его испарение. Ссылка на GB-A-2114440 дана для дополнительных подробностей.

Альтернативно или кроме того, фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению можно изготавливать способом, описанным в GB-A-2111184, при котором вводят жидкую среду в форме капель под поверхность охлаждающей жидкости, которую поддерживают при температуре ниже точки замерзания жидкой среды, причем охлаждающая жидкость не смешивается с жидкой средой и инертна по отношению к ней и имеет плотность более высокую, чем у жидкой среды и получающихся в результате замороженных частиц, так что жидкие капли всплывают в охлаждающей жидкости к ее поверхности, и они замораживаются с образованием сферических частиц. Замороженные сферические частицы можно собирать на или около верхней поверхности охлаждающей жидкости. Ссылка для дальнейших подробностей дана на GB-A-2111184.

Лекарственные формы в соответствии с этим изобретением имеют улучшенную биодоступность. Они предназначены для перорального приема и очень подходят для этой цели. Они быстро диспергируются во рту, и их можно помещать, например под язык (сублингвально), или их можно помещать на язык, или за щеку, или рядом с десной.

В соответствии со вторым аспектом этого изобретения предложена указанная выше лекарственная форма для применения в медицине, особенно для задержки опорожнения, против недержания, первичного ночного энуреза (PNE), никтурии и несахарного диабета центрального происхождения.

В данном изобретении предложен способ задержки опорожнения, лечения или предупреждения недержания, первичного ночного энуреза (PNE), никтурии и/или несахарного диабета центрального происхождения, при этом способе субъекту вводят эффективное и в общем случае нетоксичное количество десмопрессина в диспергируемой во рту фармацевтической лекарственной форме, например в лекарственной форме, описанной выше. На любое другое заболевание или состояние, которое можно лечить или предупредить десмопрессином, можно аналогично воздействовать посредством данного изобретения. Следовательно, данное изобретение распространяется на использование десмопрессина в изготовлении диспергируемого во рту фармацевтического препарата. Данное изобретение распространяется также на упаковку, содержащую диспергируемую во рту фармацевтическую лекарственную форму десмопрессина вместе с инструкциями по помещению этой лекарственной формы в рот пациента. Это изобретение также охватывает способ изготовления упакованной лекарственной формы десмопрессина, при котором объединяют диспергируемую во рту фармацевтическую лекарственную форму десмопрессина и инструкции по помещению этой лекарственной формы в рот пациента. Эти инструкции можно при продаже или распределении, например, печатать на упаковке, содержащей лекарственную форму, или они могут быть на информационном листке или вкладыше внутри упаковки.

Это изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами.

ПРИМЕР 1

Диспергируемая во рту лекарственная форма, содержащая 200 мкг десмопрессина

Высушенный распылением желатин рыб (4 г) и маннит (3 г) вносят в стеклянный лабораторный стакан. Затем добавляют очищенную воду (93 г), и на раствор воздействуют перемешиванием, используя магнитную мешалку. рН проверяют и при необходимости доводят до 4,8 лимонной кислотой.

Затем можно использовать пипетку фирмы Gilson для перенесения 500 мг этого раствора в каждый из ряда предварительно образованных углублений в блистере с диаметром углубления приблизительно 16 мм. Ламинат блистеров может содержать PVC (поливинилхлорид) с покрытием из поливинилдихлорида (PVdC). Эти дозированные единицы затем замораживают при температуре -110°С в морозильном туннеле с продолжительностью обработки 3,2 минуты, и затем эти замороженные единицы держат в вертикальном морозильнике в течение более 1,5 часов при температуре -25°С (±5°С). Затем эти единицы подвергают сублимационной сушке в течение ночи с начальной температурой полок 10°С, с повышением до +20°С и при давлении 0,5 миллибар (0,5 кПа). Эти единицы можно проверить перед извлечением на содержание влаги по остатку после высушивания и путем вытеснения влаги.

Таким образом, следуя общей процедуре, изложенной в Примере 1 в WO-A-0061117, изготавливают диспергируемую во рту лекарственную форму десмопрессина, используя следующие ингредиенты в расчете на стандартную лекарственную форму:

Десмопрессин (Polypeptide Laboratories, Швеция)	200 мкг
Маннит EP/USP (Европейская фармакопея/
фармакопея CLUA)(Roquette, Mannitol 35)	15 мг
Желатин рыб USNF (Национальный формуляр США)/ЕР	20 мг
Лимонная кислота (при необходимости)
[рН-регулирующий агент]	сколько требуется до рН 4,8
Очищенная вода	[удаляется в процессе]

ПРИМЕР 2

Диспергируемая во рту лекарственная форма, содержащая 400 мкг десмопрессина

Следовали процедуре изложенного здесь Примера 1 за исключением того, что количество десмопрессина в расчете на стандартную лекарственную форму составляло 400 мкг.

ПРИМЕР 3

Диспергируемая во рту лекарственная форма, содержащая 800 мкг десмопрессина

Следовали процедуре изложенного здесь Примера 1 за исключением того, что количество десмопрессина в расчете на стандартную лекарственную форму составляло 800 мкг.

ПРИМЕР 4

Диспергируемая во рту лекарственная форма, содержащая 200 мкг десмопрессина

Следуя общей процедуре, изложенной в Примере 1 в WO-A-0061117, изготавливали диспергируемую во рту лекарственную форму десмопрессина, используя следующие ингредиенты в расчете на стандартную лекарственную форму:

Десмопрессин (Polypeptide Laboratories, Швеция)	200 мкг
Маннит EP/USP (Roquette, Mannitol 35)	6 мг
Желатин рыб USNF/ЕР	10 мг
Лимонная кислота (при необходимости)
[рН-регулирующий агент]	сколько требуется до рН 4,8
Очищенная вода	[удаляется в процессе]

ПРИМЕР 5

Диспергируемая во рту лекарственная форма, содержащая 400 мкг десмопрессина

Следовали процедуре изложенного здесь Примера 4 за исключением того, что количество десмопрессина в расчете на стандартную лекарственную форму составляло 400 мкг.

ПРИМЕР 6

Диспергируемая во рту стандартная форма на 800 мкг десмопрессина

Следовали процедуре изложенного здесь Примера 4 за исключением того, что количество десмопрессина в расчете на стандартную лекарственную форму составляло 800 мкг.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1

Раствор десмопрессина для внутривенного введения

Инъекционный препарат десмопрессина готовили общепринятым способом, используя следующие ингредиенты:

Десмопрессин (Polypeptide Laboratories, Швеция)	4 мг
Хлорид натрия	9 мг
(National Corporation of Swedish Pharmacies, Швеция)
Соляная кислота (1 н) (Merck, Германия)	сколько требуется до рН 4
Вода для инъекций	сколько требуется до 1 мл

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2

Стандартная таблетка, содержащая 200 мкг десмопрессина

Используя общепринятый способ влажного гранулирования изготавливали таблетки, содержащие следующие ингредиенты:

Десмопрессин (Polypeptide Laboratories, Швеция)	200 мкг
Лактоза (Pharmatose 150M, DMV, Нидерланды)	120 мг
Картофельный крахмал (Lyckeby AB, Швеция)	77 мг
Поливинипирролидон (Kollidon 25, BASF, Германия)	1,8 мг
Магния стеарат (Peter Greven, Германия)	1 мг
Жидкость для гранулирования (вода, этанол)	[удаляется в процессе]

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3

Общепринятая таблетка, содержащая 100 мкг десмопрессина

Следовали процедуре Сравнительного Примера 2 за исключением того, что количество десмопрессина в расчете на таблетку составляло 100 мкг.

ПРИМЕР 7

Биодоступность десмопрессина, введенного в соответствии с Примерами 4-6

Дизайн исследования

В настоящее исследование были включены двадцать четыре здоровых некурящих мужчины-добровольца. Исследование планировали как одноцентровое, открытое, рандомизированное, сбалансированное, перекрестное с четырьмя стратегиями исследование I фазы. Каждому субъекту в случайном порядке сублингвально вводили десмопрессин в виде 200 мкг, 400 мкг и 800 мкг диспергируемой во рту лекарственной формы (Примеры 4, 5 и 6 соответственно) и 2 мкг в виде внутривенной болюсной дозы (Сравнительный Пример 1). Между дозами был 72-часовой период вымывания. Для стандартизации слизистой оболочки щеки перед введением диспергируемой во рту таблетки субъектов просили избегать приемов пищи, жевания резинки и т.д. Субъектам разрешали утром перед введением дозы чистить зубы, но без зубной пасты.

Пробы крови

Пробы крови на концентрацию десмопрессина брали в соответствии со следующим расписанием: перед введением дозы, и через 15, 30 и 45 минут, и 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12 и 24 часа после введения дозы. После внутривенного введения дополнительные пробы крови брали через 5 и 10 минут после введения дозы.

Анализ

Концентрацию десмопрессина в плазме определяли утвержденным RIA (радиоиммуноанализ) методом.

Фармакокинетический анализ

Концентрацию десмопрессина в плазме анализировали у каждого отдельного добровольца в каждой группе введения, применяя некомпартментальные (NCA) методы с использованием имеющейся в продаже версии 3.2 программы WinNonlin^™ Pro (Pharsight Corporation, США). Для NCA анализа и для дескриптивной статистики концентраций значение концентрации в плазме ниже предела количественного определения (LOQ) с последующими значениями выше LOQ было установлено равным LOQ/2. Значения ниже LGO, за которыми не следовали значения выше LGO, были исключены из NCA анализа и установлены равными нулю для дескриптивных статистик концентраций.

Результаты фармакокинетического анализа

После внутривенного введения средний объем распределения в стационарном состоянии (Vss) составлял 29,7 дм³. Было рассчитано, что средний клиренс составляет 8,5 дм³/час, и определено, что среднее время полувыведения составляет 2,8 часа. После перорального введения десмопрессина максимальные концентрации в плазме наблюдались в период 0,5-2,0 часа после введения дозы. Максимальная концентрация в плазме составляла 14,25, 30,21 и 65,25 пг/мл после перорального введения 200, 400 и 800 мкг соответственно. После достижения максимального значения десмопрессин выводился со средним временем полувыведения в интервале 2,8-3,0 часа. Определили, что биодоступность составляет 0,30%, с 95%-ым доверительным интервалом 0,23-0,38%.

Фармакокинетика десмопрессина при введении в виде диспергируемой во рту лекарственной формы Примера 4, 5 или 6 является линейной.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 4

Биологическая доступность десмопрессина при введении в соответствии со Сравнительными Примерами 2 и 3

Тридцать шесть здоровых мужчин-добровольцев (белокожих, чернокожих и латиноамериканцов) были включены в исследование, которое планировали как открытое, с однократным введением, перекрестное исследование с 3 стратегиями. Каждому субъекту давали в случайном порядке 200 мкг десмопрессина в виде одной 200 мкг таблетки (Сравнительный Пример 2), 200 мкг десмопрессина в виде двух 100 мкг таблеток (Сравнительный Пример 3) и 2 мкг в виде внутривенного болюсного введения (Сравнительный Пример 1).

Было определено, что после внутривенного введения среднее время полувыведения составляло 2,24 часа. После перорального введения десмопрессина максимальные концентрации в плазме наблюдались через 1,06 часа (2×100 мкг) и 1,05 часа (1×200 мкг) после введения дозы. Максимальная концентрация в плазме составляла 13,2 и 15,0 пг/мл после перорального введения дозы 2×100 мкг и 1×200 мкг соответственно. Было определено, что биодоступность составляла 0,13% (2×100 мкг) и 0,16% (1×200 мкг).

1. Диспергируемая во рту фармацевтическая лекарственная форма, которая распадается во рту в пределах 10 с, изготовленная путем сублимации растворителя из композиции, включающей десмопрессина ацетат и раствор сахара и желатина в растворителе.

2. Лекарственная форма по п.1, которая представляет собой диспергируемую во рту твердую фармацевтическую лекарственную форму.

3. Лекарственная форма по п.1 или 2, которая пригодна для сублингвального введения.

4. Лекарственная форма по п.2, полученная сублимацией растворителя из композиции, включающей десмопрессина ацетат и раствор сахара и желатина в растворителе, причем эта композиция в форме для изготовления находится в твердом состоянии.

5. Лекарственная форма по п.4, где сублимацию осуществляют путем лиофильной сушки композиции, включающей десмопрессина ацетат и раствор сахара и желатина в растворителе.

6. Лекарственная форма по п.1, включающая открытую матричную сеть, несущую десмопрессина ацетат, причем эта открытая матричная сеть содержит водорастворимые или вододиспергируемые сахар и желатин, инертные по отношению к десмопрессину.

7. Лекарственная форма по п.6, в которой открытая матричная сеть содержит желатин.

8. Лекарственная форма по п.7, в которой желатин представляет собой желатин рыб.

9. Лекарственная форма по п.8, в которой желатин рыб является нежелирующим.

10. Способ изготовления диспергируемой во рту твердой фармацевтической лекарственной формы десмопрессина ацетата, которая распадается во рту в пределах 10 с, при котором сублимируют растворитель из композиции, включающей десмопрессина ацетат и раствор сахара и желатина в растворителе, причем эта композиция в форме для изготовления находится в твердом состоянии.

11. Способ по п.10, при котором сублимацию осуществляют путем лиофильной сушки композиции, включающей десмопрессина ацетат и раствор сахара и желатина в растворителе.

12. Способ по п.10 или 11, где растворителем является вода.

13. Способ по п.10, где рН раствора находится в интервале от 3 до 6.

14. Способ по п.13, где рН раствора находится в интервале от 3,5 до 5,5.

15. Способ по п.14, где рН раствора находится в интервале от 4 до 5.

16. Применение десмопрессина ацетата в изготовлении диспергируемой во рту твердой фармацевтической лекарственной формы десмопрессина ацетата для применения для задержки опорожнения, или лечения, или предупреждения недержания, первичного ночного энуреза (PNE), никтурии или несахарного диабета центрального происхождения, которая пригодна для сублингвального введения и распадается во рту в пределах 10 с.

17. Упаковка, заключающая в себе диспергируемую во рту фармацевтическую лекарственную форму по любому из пп.1-8 вместе с инструкциями по размещению этой лекарственной формы во рту пациента под языком (для сублингвального введения).