Способ восстановления ненасыщенных кетонов в насыщенные кетоны

Изобретение относится к способу получения насыщенных кетонов из соответствующих ненасыщенных соединений (енонов) с использованием в качестве восстановителя дитионита натрия в водно-органической среде на основе поверхностно-активных веществ. Способ осуществляют восстановлением ненасыщенных кетонов общей формулы (I) в насыщенные кетоны общей формулы (II),

где R - низший алкил или фенил, R¹ - водород, алкил С₃-С₆ или фенил, R² - алкил или циклоалкил С₃-С₆, или алкильные заместители R¹ и R² вместе могут образовывать 5- или 6-членный карбоцикл, R³ - водород. Восстановление ведут дитионитом натрия в среде водно-органической микроэмульсии, содержащей солюбилизатор - поверхностно-активное вещество, косолюбилизатор - алифатические спирты нормального или разветвленного строения с числом атомов углерода от 3 до 5 и воду при мольном соотношении соответственно 1:4-6:200-400 и в присутствии электролита. Целевой продукт выделяют экстракцией. Предпочтительно в качестве солюбилизатора-детергента используют анионные или катионные поверхностно-активные вещества общей формулы C_nH_2n+1X, где Х=OSO₃М, SO₃М, СООМ, NMe₃Hlg (М - щелочной металл или аммоний, Hlg - галогенид), n=11-16. В качестве электролита используют карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов. Технический результат - использование дешевого доступного восстановителя, упрощение процесса, повышение чистоты и выхода конечного продукта. 3 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к синтезу органических соединений, конкретно к получению насыщенных кетонов реакцией восстановления ненасыщенных кетонов, и может найти широкое применение в химической промышленности, в частности в производстве душистых веществ, а также в агрохимии и фармацевтической промышленности.

Известны способы восстановления различных органических соединений, в том числе ненасыщенных кетонов с помощью дитионита натрия. Так, из RU 2167661, 27.05.2001 известно получение 7-дезокси-13-дигидро-14(N-морфолино)дауномицинона восстановлением 13-дигидро-14(N-морфолино)дауномицинона.

К раствору 13-дигидро-14(N-морфолино)дауномицинона (0,240 г, 0,494 ммоль) в диметилформамиде (16 мл) при перемешивании добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона по каплям раствор дитионита натрия (2,15 г, 1,23 ммоль) в воде (8 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду (250 мл) и экстрагируют этилацетатом (6×25 мл).

Слои разделяют, органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением 300 мг сырого продукта, который далее чистят с применением колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол 96:4 по объему). Указанное в заголовке соединение (116 мг, 50%) выделяют в виде красного порошка и затем переводят его в соответствующий гидрохлорид путем добавления стехиометрического количества хлористого водорода в метаноле с последующим высаживанием диэтиловым эфиром.

Из RU 2104281, 10.02.1998 известен способ получения смеси сеннозидов А, В и A₁ формулы

содержащей менее 100 млн^-1 сеннозидов С, D и D₁ и компонентов алоэ-эмодина, в котором смесь сеннозидов, выделенную экстракцией из лекарственного растительного сырья, подвергают восстановлению дитионитом щелочного металла с получением продукта восстановления, содержащего реин-9-антрон-8-глюкозид. Продукт восстановления экстрагируют с помощью двухфазного растворителя, содержащего водную фазу и фазу 2-бутанола при объемном соотношении фаз 1:5:40 соответственно, перешедший в водную фазу в результате экстракции реин-9-антрон-8-глюкозид окисляют кислородом при рН 6-7 или солью железа(III) при рН 8,0-8,5 до соответствующих сеннозидов с их последующим выделением. Дитионит натрия Na₂S₂O₄ (техническое название гидросульфит натрия) - легкодоступный дешевый восстановитель. Давно известно использование этого реагента для восстановления карбонильных соединений до спиртов^{1, 2}, бензила в бензоин в водно-спиртовой среде³, галогена в гем-дибромпроизводных⁴, азобензолов до гидразобензолов⁵, нитросоединений до анилинов и гидроксиламинов^{6, 7}, в том числе иммобилизованных на полимерных подложках⁸. Широкое использование этого мощного восстановителя сдерживается его полной нерастворимостью в органических растворителях, как полярных, так и неполярных (см., например,⁸). Реакции с органическими веществами, обладающими хотя бы частичной растворимостью в воде, проводят в водно-органических средах. Для подавляющего большинства органических соединений, полностью нерастворимых в воде и водных средах, применение этого восстановителя ранее было практически невозможно, хотя известно несколько приемов, позволяющих частично решить эту проблему. В ряде случаев показано, что можно использовать дополнительные переносчики электрона типа виологенов^{5, 7, 9, 10} или аналогичных полимерных катализаторов¹¹, причем без переносчиков реакции практически не происходят. Также используются межфазные катализаторы типа триалкилметиламмонийхлоридов (коммерческие названия Aliquat 336 и Adogen 464)^12-16, причем для эффективного восстановления водонерастворимых соединений требуется использование до 20-30-кратного избытка переносчика, что не всегда дает положительный результат из-за неполного восстановления¹⁷, низкой скорости реакции¹⁸, необходимости применения больших избытков восстановителя¹⁹. Другой прием - использование циклодекстринов в качестве катализаторов межфазного переноса^20-24, не может быть использован для препаративных целей по причине низкой эффективности переноса и высокой стоимости циклодекстринов.

Все эти приемы практически невозможно использовать в технологии тонкого органического синтеза, так как применяемые добавки чрезвычайно дороги, что полностью уничтожает экономический эффект от использования дешевого восстановителя.

Известен, в частности, способ восстановления ненасыщенных кетонов (енонов) дитионитом натрия в водно-органической среде в присутствии межфазных переносчиков^{12-14, 25}. Данному известному способу присущи все недостатки, перечисленные выше. Технической задачей заявленного в качестве изобретения способа является упрощение его (исключение дорогостоящих межфазных переносчиков, легкость выделения продукта реакции), улучшение экологической безопасности при достижении высокого выхода целевого продукта.

Поставленная техническая задача достигается тем, что в способе восстановления ненасыщенных кетонов общей формулы

в насыщенные кетоны общей формулы

где R - низший алкил или фенил

R¹ - водород, алкил С₃-С₆ или фенил,

R² - алкил или циклоалкил С₃-С₆, или алкильные заместители R¹ и R² вместе могут образовывать 5- или 6-членный карбоцикл;

R³ - водород;

дитионитом натрия в водно-органической среде с последующим выделением целевого продукта экстракцией, восстановление дитионитом натрия осуществляют в среде водно-органической микроэмульсии, состоящей из солюбилизатора (детергента) - поверхностно-активного вещества, косолюбилизатора - алифатических спиртов нормального и разветвленного строения с числом атомов углерода от 3 до 5, воды при мольном соотношении соответственно 1:4-6:200-400 и в присутствии электролита - карбоната или бикарбоната щелочных металлов или аммония.

Итак, согласно изобретению реакцию восстановления ненасыщенных кетонов дитионитом натрия ведут в водно-органической микроэмульсии - специальной среде, обладающей высокой солюбилизующей способностью по отношению к гидрофобным водонерастворимым органическим веществам. Для получения таких сред используется смесь поверхностно-активного солюбилизатора, косолюбилизатора, воды и электролита в соотношении, обеспечивающем достижение оптимального гидрофильно-липофильного баланса системы. Полученные среды термодинамически стабильны, обладают визуальной гомогенностью (прозрачны и не расслаиваются при произвольно долгом выдерживании в диапазоне температур от комнатной до 100°С), способны солюбилизовать без внешних признаков образования новой фазы значительные количества гидрофобных водонерастворимых органических соединений (например, углеводородов, стероидов) до молярных концентраций. В качестве детергента используются одноцепочечные катионные или анионные детергенты из ряда C_nH_2n+1X, где Х=OSO₃М, SO₃М, СООМ, NMe₃Hlg (М - щелочной металл или аммоний, Hlg - галогенид), n=11-16.

В качестве косолюбилизатора используются алифатические спирты нормального или разветвленного строения с числом атомов углерода от 3 до 5.

Состав солюбилизующей среды - солюбилизатор-косолюбилизатор-вода в мольном соотношении 1:4-6:200-400. Компоненты смешиваются до получения однородного раствора, используемого далее в качестве среды реакции. Количество электролита может находиться в пределах 2-15-кратного по молям относительно содержания детергента-солюбилизатора.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1. Восстановление халкона в 1,3-дифенилпропанон-1

В трехгорлую колбу на 1 л, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, поместили микроэмульсию, приготовленную из 20 мл изо-бутанола, 20 г гексадецилтриметиламмонийбромида и 30 мл воды (мольное соотношение 4:1:300). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не образовался прозрачный гомогенный раствор (около 5 мин). К полученному раствору при перемешивании добавили 20.8 г (0.1 моль) халкона и добавляли 45 г карбоната натрия. Смесь нагрели в токе азота до кипения и добавили 34.8 г (0.2 моль) дитионита натрия. Полученный раствор нагревали при кипении, добавляя порциями еще 34.8 г (0.1 моль) дитионита натрия. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавляли 200 мл хлористого метилена и 300 мл насыщенного раствора NaCl. После 10 мин перемешивания и разделения фаз отделили органический слой, промыли его водой (2×200 мл), насыщенным раствором NaCl (1×200 мл) и сушили над Na₂SO₄. Раствор упарили на роторном испарителе в вакууме, твердый остаток растворили в 100 мл диэтилового эфира и фильтровали через слой силикагеля, раствор упарили в вакууме и перекристаллизовали из этанола. Получили 19 г (90% от теор.) желтоватых кристаллов с т.пл. 71-73°С.

ПМР (м.д., CDCl₃, 500 МГц): 3.02 (2Н, м), 3.27 (2Н, м), 7.1-7.5 (10Н, м)

Пример 2. Как пример 1, но микроэмульсию составляли из 19 мл изо-амилового спирта, 13 г пальмитата калия (C₁₅H₃₁COOK) и 200 мл воды (мольное соотношение 4:1:250). Получили 18.5 г (88% от теор.) белых кристаллов с т.пл. 72-73°С.

Пример 3. Восстановление бета-ионона в дигидро-бета-ионон (душистое вещество, полупродукт тонкого органического синтеза).

В трехгорлую колбу на 100 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, поместили микроэмульсию, приготовленную из 2 мл изо-бутанола, 2 г гексадецилтриметиламмонийбромида и 30 мл воды (мольное соотношение 4:1:300). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не образовался прозрачный гомогенный раствор (около 5 мин). К полученному раствору при перемешивании добавили 1.92 г (0.01 моль) бета-ионона и 4.5 г гидрокарбоната калия. Смесь нагрели в токе азота до кипения и добавили 3.48 г (0.02 моль) дитионита натрия. Полученный раствор нагревали при кипении, добавляя порциями еще 3.48 г (0.02 моль) дитионита натрия. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавляли 25 мл хлористого метилена и 20 мл насыщенного раствора NaCl. После 10 мин перемешивания и разделения фаз отделили органический слой, промыли его водой (3×50 мл), насыщенным раствором NaCl (1×50 мл) и сушили над Na₂SO₄. Раствор упарили на роторном испарителе в вакууме, твердый остаток растворили в 100 мл диэтилового эфира и фильтровали через слой силикагеля, раствор упарили в вакууме и очищали флэш-хроматографией. Выход 1.76 г (91% от теории) желтоватого масла. ПМР (CDCl3, 500 МГц): 2.45 (2Н, м), 2.20 (2Н, м), 2.07 (3Н, с), 1.87 (2Н, м), 1.30-1.55 (7Н, м), 0.93 (6Н, с).

Пример 4. Как в примере 3, но микроэмульсию составляли из 3 мл изоамилового спирта, 1.3 г калиевой соли лауриновой кислоты (С₁₁H₂₃СООК) и 30 мл воды (мольное соотношение 5:1:300). Выход 1.6 г (82% от теории) б-цв. масла. ПМР СПЕКТР, как в примере 5.

Пример 5: Получение 7,8-дигидроизоэргостерона восстановлением изоэргостерона

В трехгорлую колбу на 1 л, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, поместили микроэмульсию, приготовленную из 16 мл н-бутанола, 16 г гексадецилтриметиламмонийбромида и 260 мл воды (мольное соотношение 4:1:330). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не образовался прозрачный гомогенный раствор (около 5 мин). К полученному раствору при перемешивании прилили раствор 19.7 г (0.05 моль) 7,8-дигидроизоэргостерона в 70 мл толуола и добавляли 40 г гидрокарбоната натрия. Смесь нагрели в токе азота до кипения и добавили 17.4 г (0.1 моль) дитионита натрия. Полученный раствор нагревали при кипении, добавляя порциями еще 17.4 г (0.1 моль) дитионита натрия. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавляли 200 мл хлористого метилена и 300 мл насыщенного раствора NaCl. После 10 мин перемешивания и разделения фаз отделили органический слой, промыли его водой (2×200 мл), насыщенным раствором NaCl (1×200 мл) и сушили над Na₂SO₄. Раствор упарили на роторном испарителе в вакууме, твердый остаток растворили в 100 мл диэтилового эфира и фильтровали через слой силикагеля, раствор упарили в вакууме и перекристаллизовали из метанола. Получили 18.2 г (92% от теор.) белых кристаллов с т.пл. 110-111°С. ПМР СПЕКТР (CDCl3, 500 МГц): 0,70 (3Н), 0,81 (6Н), 0,92 (3Н), 1,02 (6Н), 1,1-2,1 (сложный мультиплет), 5,2 (2Н).

Пример 6. Как в примере 5, но микроэмульсию составляли из 1.5 г тетрадецилтриметиламмонийбромида, 1.6 мл н-бутанола и 30 мл воды (мольное соотношение 4:1:380). Получили 1.8 г (90% от теор.) белых кристаллов с т.пл. 109-111°С. ПМР СПЕКТР, как в примере 5.

Пример 7. Как в примере 5, но микроэмульсию составляли из 1.5 г тетрадецилтриметиламмонийбромида, 2 мл н-пропанола и 25 мл воды (мольное соотношение 6:1:380). Получили 1.6 г (82% от теор.) белых кристаллов с т.пл. 107-108°С. ПМР СПЕКТР, как в примере 5.

Пример 8. Как в примере 5, но микроэмульсию составляли из 1.35 г додецилтриметиламмонийбромида, 2 мл н-бутанола и 20 мл воды (мольное соотношение 5:1:250). Получили 1.5 г (76% от теор.) белых кристаллов с т.пл. 107-109°С. ПМР СПЕКТР, как в примере 5.

Пример 9. Как в примере 5, но микроэмульсию составляли из 1.26 г додецилсульфата натрия, 2 мл изо-бутанола и 24 мл воды (мольное соотношение 5:1:300). Получили 1.5 г (76% от теор) белых кристаллов с т.пл. 106-109°С. ПМР СПЕКТР, как в примере 5.

Таким образом, заявленный способ касается восстановления ненасыщенных кетонов с использованием технического дитионита натрия для восстановления водонерастворимых органических соединений без использования дорогостоящих добавок и катализаторов. Предложенный метод впервые открывает возможности применения этого легкодоступного дешевого восстановителя в тонком органическом синтезе - производстве душистых веществ, фармацевтических и агрохимических препаратов стероидного ряда и др. преимущества метода -

а) использование экологически и технологически безопасной среды реакции - микроэмульсии, основным компонентом которой является вода, а не органический растворитель;

б) исключение дорогостоящих импортных межфазных переносчиковов, используемых в методе-прототипе в больших количествах (до 20-30-кратного по отношению к субстрату реакции), что дополнительно создает труднопреодолимые проблемы при выделении продуктов реакции (образование устойчивых нерасслаивающихся эмульсий при экстракции продукта);

в) достижение высоких выходов целевых продуктов и отсутствие побочных продуктов исчерпывающего восстановления - спиртов;

г) легкость выделения продукта реакции из реакционной смеси.

Источники информации

[1] Giordano, С.; Perdoncin, G.; Castaldi, G. Angewandte Chemie-International Edition In English 1985, 24, 499-500.

[2] Castaldi, G.; Perdoncin, G.; Giordano, C.; Minisci, F. Tetrahedron Letters 1983, 24, 2487-2490.

[3] Heilmann, S.M.; Rasmussen, J.К.; Smith, H.K. Journal Of Organic Chemistry 1983, 48, 987-992.

[4] Khurana, J.M.; Sehgal, A. Synthetic Communications 1996, 26, 3791-3798.

[5] Park, К.К.; Han, S.Y. Tetrahedron Letters 1996, 37, 6721-6724.

[6] Khurana, J.M.; Singh, S. Journal of the Indian Chemical Society 1996, 73, 487-488.

[7] Park, К.К.; Oh, С.H.; Sim, W.J. Journal of ORGANIC Chemistry 1995, 60, 6202-6204.

[8] Scheuerman, R.A.; Tumelty, D. Tetrahedron Letters 2000, 41, 6531-6535.

[9] Park, К.К.; Oh, C.H.; Joung, W.К. Tetrahedron Letters 1993, 34, 7445-7446.

[10] Yang, D.L.; Fokas, D.; Li, J.Z.; Yu, L.В.; Baldino, C.M. Synthesis-Stuttgart 2005, 47-56.

[11] Noguchi, H.; Tsutsum, H.; Komiyama, M. Chemical Communications 2000, 2455-2456.

[12] Camps, F.; Coll, J.; Guitart, J. Tetrahedron 1986, 42, 4603-4609.

[13] Camps, F.; Coll, J.; Guitart, J. Tetrahedron 1987, 43, 2329-2334.

[14] Camps, F.; Coll, J.; Guitart, J. Journal of Chemical Research-S 1990, 38-38.

[15] Gabriels, S.; Van Haver, D.; Vandewalle, M.; De Clercq, P.; Verstuyf, A.; Bouillon, R. Chemistry-a European Journal 2001, 7, 520-532.

[16] Farrera, J.A.; Anglada, M.С.; Ribo, J.M. Monatshefte für Chemie 1995, 126, 355-360.

[17] Pommier, A.; Stepanenko, V.; Jarowicki, К.; Kocienski, P. J. Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 4008-4013.

[18] Chakraborty, A.; Kar, G.К.; Ray, J.К. Tetrahedron 1997, 53, 8513-8518.

[19] Toyota, M.; Nishikawa, Y.; Fukumoto, K. Tetrahedron 1996, 52, 10347-10362.

[20] Ravi, P.; Divakar, S. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 2003, 45, 191-194.

[21] Ravichandran, R.; Divakar, S. Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry 1994,18, 369-375.

[22] Ravichandran, R.; Divakar, S. Journal of Molecular Catalysis 1994, 93, L247-L251.

[23] Fornasier, R.; Marcuzzi, F.; Parmagnani, M.; Tonellato, U. Carbohydrate Research 1991, 217, 245-249.

[24] Fornasier, R.; Marcuzzi, F.; Tonellato, U. Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry 1994, 18, 81-92.

[25] Brosa, C.; Rodriguez-Santamarta, С. Tetrahedron 1999, 55, 1793-1798.

1. Способ восстановления ненасыщенных кетонов общей формулы (1)

в насыщенные кетоны общей формулы (2)

где R - низший алкил или фенил;

R¹ - водород, алкил С₃-С₆, или фенил;

R² - алкил или циклоалкил С₃-С₆, или алкильные заместители R¹ и R² вместе могут образовывать 5- или 6-членный карбоцикл;

R³ - водород,

дитионитом натрия в среде водно-органической микроэмульсии, содержащей солюбилизатор - поверхностно-активное вещество, косолюбилизатор - алифатические спирты нормального или разветвленного строения с числом атомов углерода от 3 до 5, и воду при мольном соотношении соответственно 1:4-6:200-400 и в присутствии электролита, с последующим выделением целевого продукта экстракцией.

2. Способ по п.1, в котором в качестве солюбилизатора-детергента используют анионные или катионные поверхностно-активные вещества общей формулы C_nH_2n+1X, где X=OSO₃М, SO₃М, СООМ, NMe₃Hlg (М -щелочной металл или аммоний, Hlg - галогенид), n=11-16.

3. Способ по п.1, в котором в качестве косолюбилизатора используют жирные спирты нормального или изостроения с числом атомов углерода от 3 до 5 (н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, вторбутанол, третбутанол, изоамиловый спирт).

4. Способ по п.1, в котором в качестве электролита используют карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов.