Способ воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиоксо-1h-пирано[2,3-d; 6,5-d ] дипиримидина и их 10-аза-аналогов (варианты)

Авторы патента:

Тец Виктор Вениаминович (RU)

Тец Георгий Викторович (RU)

C12N7/04 - инактивация или истощение; получение субъединиц вирусов

A61P31/12 - противовирусные средства

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Владельцы патента RU 2294367:

Тец Виктор Вениаминович (RU)
Тец Георгий Викторович (RU)

Изобретение относится к области медицины и вирусологии. Предложен способ воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d'] дипиримидина и их 10-аза-аналогов. Способ предусматривает совместное использование указанного вещества совместно с ингибитором интеграз, ингибитором обратной транскриптазы или ингибитором протеаз в различных сочетаниях (варианты). Предложенный способ позволяет повысить эффективность ингибирования вирусов. Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для воздействия на различные вирусы, в частности на ретровирусы.

Проблема воздействия на возбудители заболеваний, вызываемых ретровирусами, в частности иммунодефицита, является одной из первостепенных задач современной медицины. На сегодняшний день для борьбы с ВИЧ-инфекцией используют в основном два класса препаратов: ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеаз. Использование этих препаратов позволяет значительно снизить уровень вирусной нагрузки, однако продолжающаяся в отдельных клетках репликация ведет к появлению штаммов, устойчивых к действию препаратов данных типов (Perelson et al Nature, 1997, 387: 123-124). Более того, вирус иммунодефицита человека способен к развитию устойчивости по отношению к действию практически всех используемых на сегодняшний день противовирусных лекарств (Schmit at al J. Infect. Dis, 1996, 174:962-968).

Известен способ воздействия на возбудители вирусных заболеваний путем использования вещества на основе 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d'] дипиримидина и их 10-аза-аналогов. Этот способ описан в патенте RU 2246496 и принят за прототип настоящего изобретения. Однако данный способ недостаточно эффективен в тех случаях, когда имеет место возникновение устойчивых форм вируса.

В основу настоящего изобретения положено решение задачи создания более эффективного способа воздействия на возбудители вирусных заболеваний, особенно при возникновении устойчивых форм вируса.

Согласно первому варианту изобретения эта задача решается за счет того, что в способе воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d'] дипиримидина и их 10-аза-аналогов, включающего производное указанной группы общей формулы А1*М

где Х выбран из группы: О, NH, N-Alkyl;

R1 выбран из группы: Н, ОН, Cl, O-Alkyl, NH₂, NH-Alkyl, NH-Ar.

N(Alkyl)₂, SH, S-Alkyl, S-Ar, S-Hetaryl;

R2 выбран из группы: С₆Н₅, Aryl;

R3 выбран из группы: Н, Cl, O-Alkyl, NH₂, NH-Alkyl, NH-Ar, S-Hetaryl;

М либо отсутствует, либо выбран из группы: катион Na, К, Li, аммония, или любой другой фармакологически приемлемый катион; либо комплекс фармакологически приемлемого катиона, дополнительно используют ингибитор протеаз; дополнительно могут использовать ингибитор интеграз; дополнительно могут использовать ингибитор обратной транскриптазы.

Согласно второму варианту изобретения эта задача решается за счет того, что в способе воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, включающего производное указанной группы общей формулы А1*М

где Х выбран из группы: О, NH, N-Alkyl;

R1 выбран из группы: Н, ОН, Cl, O-Alkyl, NH₂, NH-Alkyl, NH-Ar.

N(Alkyl)₂, SH, S-Alkyl, S-Ar, S-Hetaryl;

R2 выбран из группы: С₆Н₅, Aryl;

R3 выбран из группы: Н, Cl, O-Alkyl, NH₂, NH-Alkyl, NH-Ar, S-Hetaryl;

М либо отсутствует, либо выбран из группы: катион Na, К, Li, аммония, или любой другой фармакологически приемлемый катион; либо комплекс фармакологически приемлемого катиона, дополнительно используют ингибитор интеграз; дополнительно могут использовать ингибитор обратной транскриптазы.

Согласно третьему варианту изобретения эта задача решается за счет того, что в способе воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, включающего производное указанной группы общей формулы А1*М

где Х выбран из группы: О, NH, N-Alkyl;

R1 выбран из группы: Н, ОН, Cl, O-Alkyl, NH₂, NH-Alkyl, NH-Ar.

N(Alkyl)₂, SH, S-Alkyl, S-Ar, S-Hetaryl;

R2 выбран из группы: С₆Н5, Aryl;

R3 выбран из группы: Н, Cl, O-Alkyl, NH₂, NH-Alkyl, NH-Ar, S-Hetaryl;

М либо отсутствует, либо выбран из группы: катион Na, К, Li, аммония, или любой другой фармакологически приемлемый катион; либо комплекс фармакологически приемлемого катиона, дополнительно используют ингибитор обратной транскриптазы; дополнительно могут использовать ингибитор протеаз.

Наилучшую активность среди веществ общей формулы А1*М имеют следующие производные:

Таблица 1
Номер	X	R1	R2	R3
Ia	O	ОН	С₆Н₅	Cl
Ib	O	ОН	C₆H₄-4-NO₂	Cl
Iia	O	Cl	C₆H₄-4-NO₂	Cl
III	O	ОН	C₆H₄-4-NO₂	NH₂
IV	O	Cl	C₆H₄-4-NO₂	NH₂
V	O	NH₂	C₆H₄-4-NO₂	NH₂
VI	NH	NH₂	C₆H₄-4-NO₂	NH₂
VII	NH	ОН	C₆H₄-4-Cl	NH₂
VIII	O	ОН	C₆H₄-4-NO₂	NHCH₃
IX	O	ОН	C₆H₄-4-NO₂	N(CH₃)₂
X	O	он	C₆H₄-4-NO₂
XI	O	OH	С₆Н₄-4-NO₂	Н
XII	O	OH	С₆Н₄-4-NO₂	ОН

В группу наиболее активных вошли также комплексы А1*М:

XIII - Комплексная соль состава: {Ib (1 моль), XII (1 моль), NH₃ (1 моль)}

XIV - Комплексная соль состава: {III (1 моль), XII (1 моль), NH₃ (1 моль)}

XV - Комплексная соль состава: {XI (1 моль), XII (1 моль), NH₃ (1 моль)}

Реализация способа поясняется приведенными ниже примерами

Пример 1. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором протеаз (саквинавир) (п.1 формулы изобретения).

Эффективность способа оценивали по защите клеток. Уровень угнетения репродукции вируса определяли по защите Т-лимфобластоидных клеток МТ4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом, анализировали методами: 1) непрямого иммунофлюоресцентного анализа (ИФА) с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител равен 1:1000000). В тестах использовали разведение 1:40. 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (MonAb) к р24 ВИЧ и поликлональной подложкой. Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2
Вещество (из табл.1)	Концентрация, мг/л	Уровень угнетения репродукции вируса (в %)
Ib	5.0	70
0,5	20
ингибитор протеаз	5.0	70
0,25	40
Ib + саквинавир	0,5+0,25	90
XIV	5,0	100
0.5	60
XIV + саквинавир	0,5+0,05	100

Пример 2. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, а также их комплексов и солей совместно с ангибитором протеаз (саквиновиром) и ингибитором интегразы - вещество №51 по патенту US №6638921 В1 (п.2 формулы изобретения).

Эффективность способа оценивали по защите клеток. Уровень угнетения/репродукции вируса определяли по защите Т лимфобластоидных клеток МТ4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом, анализировали методами: 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1:1000000). В тестах использовали разведение 1:40; 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (MonAb) к р24 ВИЧ и поликлональной подложкой.

Результаты приведены в таблице 3.

Таблица 3 Угнетение репродукции вируса иммунодефицита
Вещество (из табл.1)	Концентрация, мг/л	Уровень угнетения репродукции вируса (в %)
Ib	5.0	70
0,5	20
Ингибитор протеазы	5.0	100
0,02	30
Ингибитор интегразы	5.0	70
0,125	25
Ib + Саквиновир + Ингибитор интегразы	0,5+0,02+0,125	70
XIV	5	100
0.1	30
XIV + Ингибитор протеазы + Ингибитор интегразы	0,1+0,02+0,125	100

Пример 3. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором обратной транскриптазы (азидотимидином), ингибитором протеаз (саквиновиром) и ингибитором интегразы (вещество №51, US 6638921B1) (п.3 формулы изобретения).

Эффективность способа оценивали по защите клеток. Уровень угнетения репродукции вируса определяли по защите Т-лимфобластоидных клеток МТ4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом, анализировали методами 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1:1000000). В тестах использовали разведение 1:40; 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (MonAb) к р24 ВИЧ и поликлональной подложкой.

Результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4 Угнетение репродукции вируса иммунодефицита
Вещество (по табл.1)	Концентрация, мг/л	Уровень угнетения репродукции вируса (в %)
Ib	5.0	70
0,5	20
AZT	5.0	100
0,02	30
Ингибитор протеазы	5.0	70
0,06	10
Ингибитор интегразы	0,5	70
0,125	25
Ib + AZT + Ингибитор протеазы + Ингибитор интегразы	0,5+0,02+0,06+0,125	90
XIV	5	100
0.1	30
XIV + AZT + Ингибитор протеазы + Ингибитор интегразы	0,1+0,02+0,06+0,125	100

Пример 4. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором интегразы (вещество №51, US №6638921 В1 (п.4 формулы изобретения).

Эффективность способа оценивали по защите клеток. Уровень угнетения репродукции вируса определяли по защите Т-лимфобластоидных клеток МТ4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом, анализировали методами 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1:1000000). В тестах использовали разведение 1:40; 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (MonAb) к р24 ВИЧ и поликлональной подложкой.

Результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5 Угнетение репродукции вируса иммунодефицита
Вещество	Концентрация, мг/л	Уровень угнетения репродукции вируса (в %)
Ib	5.0	70
0,5	20
Ингибитор интегразы	5.0	70
0,25	40
Ib + Ингибитор интегразы	0,5+0,25	90
XIV	5,0	100
0.5	60
XIV + Ингибитор интегразы	0,5+0,05	100

Пример 5. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором обратной транскриптазы (азидитимидином) и ингибитором интегразы (вещество №51, US №6638921 В1), (п.5 формулы изобретения).

Эффективность способа оценивали по защите клеток. Уровень угнетения репродукции вируса определяли по защите Т-лимфобластоидных клеток МТ4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом, анализировали методами 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1:1000000). В тестах использовали разведение 1:40; 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (MonAb) к р24 ВИЧ и поликлональной подложкой.

Результаты приведены в таблице 6.

Таблица 6 Угнетение репродукции вируса иммунодефицита
Вещество	Концентрация, мг/л	Уровень угнетения репродукции вируса (в %)
Ib	5.0	70
0,5	20
AZT	5.0	100
0,02	30
Ингибитор интегразы	5.0	70
0,125	25
Ib + AZT + Ингибитор интегразы	0,5+0,02+0,25	90
XIV	5	100
0.1	30
XIV + AZT + Ингибитор интегразы	0,1+0,02+0,125	100

Пример 6. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором обратной транскриптазы (азидотимидин) (п.6 формулы изобретения).

Эффективность способа оценивали по защите клеток при одновременном добавлении испытуемых веществ и азидотимидина. Уровень угнетения репродукции вируса определяли по защите Т лимфобластоидных клеток МТ4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом, анализировали методами 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1:1000000). В тестах использовали разведение 1:40; 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (MonAb) к р24 ВИЧ и поликлональной подложкой.

Результаты приведены в таблице 7.

Таблица 7 Угнетение репродукции вируса иммунодефицита
Вещество	Концентрация, мг/л	Уровень угнетения репродукции вируса (в %)
Ib	5.0	70
0,5	20
AZT	5.0	100
0,05	50
Ib + AZT	0,5+0,05	80
XIV	5	100
0.5	60
XIV + AZT	0,5+0,05	100

Пример 7. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором протеаз (саквиновиром) и ингибитором обратной транскриптазы (азидотимидином) (п.7 формулы изобретения).

Эффективность способа оценивали по защите клеток. Уровень угнетения репродукции определяли по защите Т лимфобластоидных клеток МТ4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом, анализировали методами 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1:1000000). В тестах использовали разведение 1:40; 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (MonAb) к р24 ВИЧ и поликлональной подложкой.

Результаты приведены в таблице 8.

Таблица 8 Угнетение репродукции вируса иммунодефицита
Вещество (по табл.1)	Концентрация, мг/л	Уровень угнетения репродукции вируса (в %)
Ib	5.0	70
0,5	20
AZT	5.0	100
0,02	30
Ингибитор протеазы	5.0	70
0,06	10
Ib + AZT + Ингибитор протеазы	0,5+0,02+0,06	90
XIV	5	100
0.1	30
XIV + AZT + Ингибитор протеазы	0,1+0,02+0,06	100

Заявленный способ (варианты) обеспечивает воздействие на ранней стадии репликации на интеграцию вирусной ДНК в геноме человека, таким образом угнетая репликацию вируса; они могут быть применены как агенты, ингибирующие вирусы, жизненный цикл которых зависит от интеграз, схожих с ВИЧ-интегразами.

Заявленный способ воздействия на вирусы может быть использован для лечения или профилактики инфекций, вызванных ВИЧ или другими вирусами, жизненный цикл которых непременно зависим от интегразы, традиционным путем. Конкретные условия лечения с использованием заявленного способа воздействия на вирусы могут быть разработаны из уже существующего арсенала средств и приемов. Заявленный способ можно сочетать с известными, фармацевтически опробованными способами воздействия на вирусы. Помимо этого заявляемый способ может также сочетаться со способом использования любого фармацевтически опробованного вспомогательного лекарственного средства, традиционно используемого в вакцинах для введения в количестве, эффективном для продления периода профилактического действия против таких вирусных инфекций, как ВИЧ инфекция. Используемый в заявке способ может использоваться как база создания эффективных способов профилактики вирусных инфекций, включая ВИЧ инфекцию, млекопитающих. При использовании заявленного способа с одновременным применением способов, базирующихся на введении других антивирусных препаратов, которые воздействуют на другую мишень в вирусном репликационном цикле, антивирусное действие этих веществ потенцируется, например, если совместно вводимый антивирусный препарат воздействует на вирус в период ранней стадии его жизненного цикла, такой как вход в клетку, обратная транскрипция и интеграция вирусной ДНК в клеточную ДНК. Это такие препараты, как диданозин (ddI), зальцитабин (ddC), ставудин (d4T), зидовудин (AZT) полисульфатные полисахариды, sT4 (растворимый CD4) - которые блокируют прикрепление или адсорбцию вируса к клетке хозяина - и другие вещества, которые блокируют связывание вируса с CD4-рецепторами и соответственно с несущими CD4 Т-лимфоцитами. Совместно могут реализовываться способы, основанные на введении других ингибиторов обратной транскрипции ретровирусов, таких как производные AZT, существенно уменьшая или уничтожая вирусную инфекцию и симптомы, ею вызываемые. Заявляемый способ воздействия на вирусы позволяет также одновременно использовать способы, предусматривающие введение таких антивирусных препаратов, как ганцикловир, дидеоксицитидин, тринатрий фосфоноформиаты, эффорнитин, рибаварин, ацикловир, альфа интерферон, трименотриксат, нерибонуклеозидные, ингибиторы обратной транскриптазы - TIBO, невирапин или делавирдин, ингибиторы раздевания вируса, ингибиторы транс-активирующих белков, такие как tat или rev или ингибиторы вирусной протеазы. Заявляемый способ позволяет одновременно применять различные ингибиторы ВИЧ интеграз вирусов иммунодефицита.

Заявленный способ воздействия на вирусы обнаруживает синергетический эффект ингибирования репликации ВИЧ, поскольку обеспечивает воздействие на различные участки репликации вируса. Такое воздействие на вирусы позволяет значительно уменьшить дозировку анти-ретровирусных препаратов для достижения желаемого эффекта. Достигается уменьшение или полное устранение побочных эффектов используемых антивирусных препаратов. Заявленный способ уменьшает возможность формирования устойчивости к используемым препаратам, в то же время минимизируя вызываемую ими токсичность.

Заявленный способ воздействия на вирусы может также сочетаться со способами воздействия на вирусы путем введения различных ингибиторов ВИЧ протеазы, таких как саквинавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и ампринавир для усиления терапевтического эффекта и профилактики различных мутаций вируса. Предлагаемый способ воздействия на вирусы показывает хорошие результаты при одновременном применении ингибиторов обратной транскриптазы ретровирусов, вызывая существенный синергетический эффект, тем самым предотвращая, значительно уменьшая или полностью ликвидируя вирусную инфекцию.

Способ воздействия на вирусы можно сочетать с одновременным введением иммуномодуляторов, например бропиримина, античеловеческих антител к альфа-интерферону, IL-2, GM-CSF, метионин-энкефалина, альфа-интерферона, диэтилтиокарбанта, фактора некроза опухоли (ФНО), нальтрексона, рекомбинантного эритропоэтина (РЭПО); с антибиотиками, изотионатом пентамидином (пентакаринат) или вакцинами для предотвращения или борьбы с инфекцией или заболеваниями, сопутствующими ВИЧ инфекции, такими как СПИД и СПИД-ассоциированный комплекс (ARC).

В случае совместного использования заявляемого способа воздействия на вирусы и других способов их можно реализовать как последовательно, так и одновременно.

Хотя настоящее изобретение сфокусировано преимущественно на воздействии на вирусы иммунодефицита, оно также может быть использовано для воздействия на другие вирусы, жизненный цикл которых зависит от схожих интеграз. Эти вирусы включают, но не ограничиваются другими болезнетворными ретровирусами, такими как обезьяньи вирусы иммунодефицита, HTLV-1 и HTLV-2.

Заявляемый способ воздействия на вирусы включает использование любого приемлемого наполнителя, адъюванта, транспортера. Фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемый наполнитель, адъювант, транспортер, которые можно использовать в заявляемом способе, могут включать (но не ограничиваться) обменные ионы, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, буферные растворы, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичная смесь глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли и электролиты, такие как сульфат протамина, Na₂HPO₄, K₂HPO₄, хлорид натрия, соли цинка, коллоидная двуокись кремния, трисиликат магния, поливинила пирилидон, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, воск, полиэтилен-полипропилен блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.

При реализации заявляемого способа вводимые препараты могут быть как в виде водного раствора, так и в виде масляной суспензии. Эта суспензия может быть создана обычным известным способом, с использованием любых подходящих детергентов и других вспомогательных веществ (твин-80). Стерильный препарат может быть как в виде раствора, так и в виде суспензии; растворителем или жидкой основой для суспензии может быть любое нетоксичное парэнтерально приемлемое вещество, как, например, 1.3-бутанедиол. Приемлемым транспортом и растворителями могут быть маннитол, вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. Для создания масляного раствора можно использовать нелетучие растительные масла, которые традиционно используют для создания масляного раствора или суспензии. Для этой цели подходит любое нейтральное нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды, жирные кислоты. Для создания форм для инъекций вполне подойдут олеиновая кислота и глицериды, оливковое или касторовое масла, особенно их полиоксиэтилированные производные, так как они являются натуральными фармацевтически приемлемыми растительными маслами. В состав этих масляных растворов и суспензий могут также входить в качестве стабилизаторов и детергентов длинноцепочечные спирты, такие, например, как Ph. Helv., или другие схожие с ним.

Заявляемый способ воздействия на вирусы может явиться базой для разработки конкретных способов лечения животных и людей, основанных на пероральном применении капсул, таблеток, водных растворов и суспензий. В случае таблеток в качестве наполнителя обычно используют лактозу и кукурузный крахмал. Непременно добавляют технологические добавки как стеарат магния. Если препарат для перорального применения в виде капсулы, то в качестве наполнителей применяют лактозу и кукурузный крахмал. Если препарат имеет форму водной суспензии, то к действующему веществу также добавляют эмульгаторы и стабилизаторы. При желании можно добавить вещества, придающие сладкий вкус, приятный запах и цвет.

Заявляемый способ воздействия на вирусы в случае создания на его основе способов реализации в организме животных или человека подразумевает возможность введения веществ также в форме суппозиториев для ректального применения. В качестве наполнителей могут быть включены такие вещества, как масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Заявляемый способ воздействия на вирусы при его реализации в организме животных или человека допускает местное применение, особенно актуальное, если воздействия требуют участки организма, к которым его можно применить местно. В случае местного применения на коже реализацию способа следует сочетать с использованием подходящей мазевой основы. Мазевая основа при местном применении может включать минеральные масла, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, смесь полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульгирующий воск и вода.

Заявляемый способ воздействия на вирусы при его реализации в организме животных или человека допускает возможность создания таких лекарственных форм для наружного применения как назальные аэрозоли или ингаляторы. Такие формы можно создать, используя уже существующие технологии, применяемые для производства подобных форм. В качестве жидкой фазы можно использовать физиологический раствор, при этом стабилизатором может служить бензиловый спирт или любое подходящее для этого вещество, активатором всасывания могут служить фторкарбоны, для улучшения растворения и диспергирования могут быть использованы любые известные в производстве подобных фармацевтических форм вспомогательные вещества.

Заявляемый способ воздействия на вирусы может также применяться в лабораторных исследованиях, в которых необходимо связывание интегразы, особенно ВИЧ интегразы. В лабораторной практике способ может использоваться для блокирования интеграции молекулы-мишени ДНК интегразой или создания таких полимерных соединений, как связывающий субстрат для применения в аффинной хроматографии. Эти или иные варианты применения заявляемого способа вполне доступны на уровне современной науки.

1. Способ воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d'] дипиримидина и их 10-аза-аналогов, включающего производное указанной группы общей формулы А1*М

где Х выбран из группы О, NH, N-Alkyl;

R1 выбран из группы Н, ОН, Cl, O-Alkyl, NH₂, NH-Alkyl, NH-Ar,

N(Alkyl)₂, SH, S-Alkyl, S-Ar, S-Hetaryl;

R2 выбран из группы С₆Н₅, Aryl;

R3 выбран из группы Н, Cl, O-Alkyl, NH₂, NH-Alkyl, NH-Ar, S-Hetaryl;

М либо отсутствует, либо выбран из группы катион Na, К, Li, аммония или любой другой фармакологически приемлемый катион; либо комплекс фармакологически приемлемого катиона, отличающийся тем, что дополнительно используют ингибитор протеаз.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно используют ингибитор интеграз.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что дополнительно используют ингибитор обратной транскриптазы.

4. Способ воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d'] дипиримидина и их 10-аза-аналогов, включающего производное указанной группы общей формулы А1*М

где Х выбран из группы О, NH, N-Alkyl;

R1 выбран из группы Н, ОН, Cl, O-Alkyl, NH₂, NH-Alkyl, NH-Ar,

N(Alkyl)₂, SH, S-Alkyl, S-Ar, S-Hetaryl;

R2 выбран из группы С₆Н₅, Aryl;

R3 выбран из группы Н, Cl, O-Alkyl, NH₂, NH-Alkyl, NH-Ar, S-Hetaryl;

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что дополнительно используют ингибитор обратной транскриптазы.

6. Способ воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d'] дипиримидина и их 10-аза-аналогов, включающего производное указанной группы общей формулы А1*М

где X выбран из группы О, NH, N-Alkyl;

R1 выбран из группы Н, ОН, Cl, O-Alkyl, NH₂, NH-Alkyl, NH-Ar,

N(Alkyl)₂, SH, S-Alkyl, S-Ar, S-Hetaryl;

R2 выбран из группы С₆Н₅, Aryl;

R3 выбран из группы Н, Cl, O-Alkyl, NH₂, NH-Alkyl, NH-Ar, S-Hetaryl;

М либо отсутствует, либо выбран из группы: катион Na, К, Li, аммония или любой другой фармакологически приемлемый катион; либо комплекс фармакологически приемлемого катиона, отличающийся тем, что дополнительно используют ингибитор транскриптазы.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что дополнительно используют ингибитор протеаз.

Изобретение относится к медицинской микробиологии и может быть использовано для идентификации возбудителей болезни легионеров, выделяемых из организма больного и инфицированных объектов внешней среды.

Способ получения очищенной вакцины клещевого энцефалита // 2230573

Изобретение относится к области медицинской вирусологии. .

Дефектный рекомбинантный аденовирусный вектор (варианты) // 2219241

Изобретение относится к новым вирусным векторам. .

Днк-конструкт жизнеспособного химерного рекомбинантного флавивируса, вакцина против вируса клещевого энцефалита, способ предотвращения инфицирования млекопитающего вирусом клещевого энцефалита // 2208635

Изобретение относится к биотехнологии. .

Папилломавирусные вакцины // 2206608

Изобретение относится к биотехнологии, а именно к способам получения вирусоподобных частиц (VLP) папилломавируса человека, используемых для создания вакцин. .

Способ подавления репродукции вируса иммунодефицита человека // 2172345

Способ инактивации вируса иммунодефицита человека и других вирусов в плазме крови человека с сохранением функциональной активности белков плазмы крови // 2152994

Изобретение относится к медицине. .

Ингибитор репродукции вируса иммунодефицита человека // 2144956

Изобретение относится к вирусологии, медицине, а именно к применению алкилирующих производных фосфотиоатных аналогов олигонуклеотидов общей формулы где В - остаток тимина, цитозина, аденина или гуанина; RCl - остаток алкилирующего амина, например 4-(N-метил-N-2-хлорэтиламино)бензилметиламина n = 12-30, в качестве ингибитора репродукции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Способ изготовления инактивированной вакцины против бешенства животных // 2134590

Изобретение относится к области ветеринарной вирусологии и биотехнологии и может быть использовано при изготовлении средств специфической профилактики бешенства всех видов сельскохозяйственных и домашних животных.

Способ ингибирования ретровирусной инфекции (варианты), ингибитор протеазы, кодирующая его нуклеиновая кислота и способ рекомбинантного продуцирования серинового ингибитора // 2126266

Изобретение относится к области лечения ретровирусных инфекций, более конкретно к лечению инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и сопутствующего заболевания, включающего синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса // 2293562

Изобретение относится к медицине, к инфекционным болезням и может быть использовано для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса. .

Новый способ ингибирования роста вирусов и/или вирулицидный способ и новый аналог пиразиннуклеотида или пиразиннуклеозида // 2292894

Фармацевтическая противогерпетическая композиция // 2291690

Изобретение относится к области биомолекулярной фармакологии. .

Амиды фумаровой кислоты // 2290946

Изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к применению амидов фумаровой кислоты формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения аутоиммунных заболеваний, для лечения реакций "трансплантат против хозяина", для лечения заболеваний, опосредованных NFkappaB, а также к амидам фумаровой кислоты формулы (I) и к лекарственному средству, содержащему амид фумаровой кислоты формулы (I) в количестве, соответствующем 1-500 мг фумаровой кислоты в расчете на разовую дозу, предназначенному для лечения указанных выше заболеваний.

Согревающие и нераздражающие безводные смазывающие композиции // 2288700

Изобретение относится к медицине, а именно к безводным противогрибковым смазывающим гелевым композициям, включающим многоатомный спирт, желатинирующее средство и противогрибковое азольное соединение, а также к способу лечения пациента с грибковыми инфекциями, включающему введение данному пациенту указанной композиции.

Препарат для профилактики и лечения респираторных и желудочно-кишечных инфекционных заболеваний бактериальной и вирусной этиологии сельскохозяйственных животных и способ профилактики и лечения респираторных и желудочно-кишечных инфекционных заболеваний бактериальной и вирусной этиологии сельскохозяйственных животных // 2286171

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к препарату для лечения респираторных и желудочно-кишечных инфекционных заболеваний бактериальной и вирусной этиологии сельскохозяйственных животных, а также к способу профилактики и лечения респираторных и желудочно-кишечных заболеваний бактериальной и вирусной этиологии сельскохозяйственных животных, при этом препарат содержит тетрациклин (окситетрациклин) (8-10% раствор) в количестве 10-15 об.%, полиэтиленгликоль (15-20% раствор) - 10-15 об.%, поливинилпирролидон (15-20% раствор) - 10-20 об.%, этилендиаминтетраацетат (0,01-0,02% раствор Версена) - 10-15 об.%, а также трипсин (0,01-0,25% раствор) - остальное, а способ предполагает однократное внутримышечное введение данного препарата сельскохозяйственным животным (преимущественно поросятам) в дозе 0,5-1,0 мл на голову.

Сухая культуральная вирусвакцина против чумы мелких жвачных животных // 2284193

Изобретение относится к области ветеринарии. .

Средство для профилактики и лечения вирусного гриппа птиц // 2283126

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к средствам для профилактики и лечения гриппа птиц. .

2-циклоалкилимино-5-(4-нитрофенил)-1,3,4-тиадиазины, обладающие биологической активностью против вирусов оспы // 2281946

Изобретение относится к новым 2-циклоалкилимино-5-(4-нитрофенил)-1,3,4-тиадиазинам общей формулы I: где пиперидино; пирролидино; метилпиперазино; гексаметиленимино, которые обладают биологической активностью против вирусов оспы.

Способ профилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений у больных раком прямой кишки // 2281783

Изобретение относится к области медицины, а именно - к анестезиологии-реаниматологии, хирургии, онкологии, и может быть использовано при лечении больных раком прямой кишки, перенесших радиотерапию в предоперационном периоде.

Производные вариолина в, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция // 2293737

Изобретение относится к новым производным вариолина. .