Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4h)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью



Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4h)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью
Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4h)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью
Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4h)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью
Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4h)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью
Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4h)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью
Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4h)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью
Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4h)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью
Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4h)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью
Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4h)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью

Владельцы патента RU 2294936:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Уральский государственный технический университет-УПИ (RU)
Общество с ограниченной ответственностью Научно-техническое предприятие "Лиганд" (RU)

Изобретение относится к области биологически активных соединений, касается разработки нового вещества - натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата и предназначено для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых патогенными для человека и животных вирусами и имеющего формулу:

Описываемое соединение защищает от инфекций, вызываемых вирусами лихорадки долины Рифт. Особенно ценно, что соединение активно при лечебной схеме применения. Оно активно в отношении вируса ЗЭЛ, парагриппа, респираторно-синцитиального вируса, вируса болезни Ауески, инфекционного ляринготрахеита птиц, вируса гриппа птиц, всего более 10 РНК и ДНК содержащих вирусов. 6 табл., 2 ил.

 

1. Область техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрата, обладающей противовирусным действием, предназначенной для лечения и профилактики инфекционных заболеваний вирусной природы человека и животных. Изобретение может быть использовано в лечебных учреждениях, научно-исследовательских лабораториях, а также в животноводстве и птицеводстве.

Актуальность проблемы противовирусной терапии, в особенности в условиях быстрой мутации вирусов, выявления новых возбудителей опасных и медленных вирусных инфекций, вызывает постоянную потребность в новых средствах, которые бы обладали высокой активностью, продолжительным действием и низкой токсичностью.

2. Предшествующий уровень техники.

В ряду конденсированных азолоазинов имеются данные о противовирусном действии 6-нитро-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов в отношении вируса болезни Ауески (ВБА) [Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Чупахин О.Н. и др. Химико-фармацевтический журнал. 1990, № 96, с.41-44]. Известно также противовирусное действие 4-алкилтио-5,7-дигидро-7-оксо-1,2,4-триазоло[4,3-с1]-1,2,4-триазинов [Cristesku С., Derivati de 5-oxo-5,6-dihidro-s-triazolo(4,3-d)-as-triazina si procedeu pentru prepararea lor. Пат. СРР, кл. 12(C 07 d 55/10), № 56269, 13.03. 1974], а также - противоопухолевое действие имидазо[2,1-с]-1,2,3,5-тетразинов [Yongfeng W., Stevens M.F.G. Antitumor Imidazotetrasines. 35. New Synthetic Routesto to the Antitumor Drug Temozolomide. J. Org. Chem. 1997, vol. 62, №21, p.7288-7294]. В качестве прототипа наиболее подходящим является соединение - натриевая соль 6-нитро-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[5.1-с]-1,2,4-триазин-7-она - проявившее противовирусное действие в отношении в отношении ВБА [Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Чупахин О.Н. и др. Химико-фармацевтический журнал. 1990, № 96, с.41-44].

3. Раскрытие изобретения.

Техническим результатом предлагаемого изобретение является нахождение нового химического соединения, обладающего широким спектром противовирусного действия, эффективного в отношении РНК и ДНК содержащих вирусов.

Указанный технический результат достигается тем, что согласно изобретению, предложено новое соединение - натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат, обладающее противовирусной активностью и имеющее формулу 1

Натриевую соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло [5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрата (1) получают конденсацией соли диазония (3), получаемой диазотированием 3-амино-5-метилтио-1,2,4-триазола (2), с этилнитроацетатом в щелочной среде.

Заявляемое соединение представляет собой желтое кристаллическое высокоплавкое, растворимое в воде, метаноле, ацетоне, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, малорастворимое в метаноле, нерастворимое в бензоле, хлороформе и большинстве апротонных растворителей.

Данные элементного анализа и ЯМР-спектроскопии полностью соответствуют приписываемому строению. Присутствие в заявляемом соединении двух молекул воды подтверждается данными дериватографии (фиг.1, 2).

Фиг.1. Термограмма натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с] -1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрата.

Фиг.2. Убыль массы натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрата при нагревании.

Для отрыва воды из натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрата вещество необходимо длительное время нагревать при 150°С в вакууме над P2O5. Безводный препарат на воздухе моментально поглощает влагу и при обычных условиях и за 2-3 ч полностью превращается в дигидрат.

Пример 1. Синтез натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло [5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрата (1)

К охлажденному до 0°С раствору 13 г (0,1 моль) 5-амино-3-метилтио-1,2,4-триазола в 16 мл азотной кислоты (d=1,4) и 100 мл воды добавляют раствор 8 г нитрита натрия в 50 мл воды в течение 15 мин, выдерживают 10 мин и вносят порциями охлажденную смесь 11 мл (0,1 моль) этилнитроацетата в 150 мл 2 М растворе карбоната натрия. Перемешивают 2 часа при 0-5°С, образовавшийся осадок отфильтровывают, последовательно кристаллизуют из 20%-ной уксусной кислоты, воды и сушат на воздухе. Выход: 21,2 г (74%).

Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло [5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат имеет следующие физико-химические характеристики: ТПЛ>300°С; 1H ЯМР спектр в ДМСО-d6 δ, м.д.: 2,52 (3Н, с, SCH3), 4,76 (4Н, уш.с., 2 Н2O). Найдено: С - 20.83, Н - 2.62, N - 29.21, S - 11.54%. Брутто-формула - C5H7N6NaO5S. Вычислено: С - 20.98, Н - 2.47, N - 29.36, S - 11.20%.

Пример 2. Изучение противовирусного действия в отношении вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей (ВЭЛ) и Синдбис

Противовирусную активность и цитотоксическое действие заявляемого соединения изучали микрометодом в 96-луночных микропанелях в перевиваемой культуре клеток Vero в отношении вирусов ВЭЛ штамм 230 и Синдбис штамм EgA2-339, относящихся к роду альфавирусов. Множественность инфекции вирусов (м.и.) была 0,01 ТЦД50. Опыт учитывали через 72 часа до наступления 100% цитопатического эффекта (ЦПЭ) в лунках контроля вируса. ЦПЭ определяли по 4-крестовой схеме; 4+-100% деструкции клеточного монослоя, 3+-75%, 2+-26% деструкции (табл.1, 2).

Антивирусную активность изучали по снижению инфекционного титра (И.Т.) вируса ВЭЛ-230 и вируса Синдбис в культуре клеток Vero через 24 часа после заражения при инфицирующей дозе вируса 0.01 БОЕ/клетку. Результаты приведены в табл.2. Заявляемое соединение в концентрации 200, 12,5 мкг/мл снижало И.Т. вируса ВЭЛ-230 на 4,0, 1,9 IgБОЕ/мл соответственно, а И.Т. вируса Синдбис на 3,9, 1,8 lg БОЕ/мл соответственно. Соединение-прототип в концентрации 125, 6,25 мкг/мл снижало И.Р. вируса Синдбис на 3,0, 1,0 lg БОЕ/мл соответственно, а И.Т. вируса ВЭЛ-230 на 3,3, 1,5 lg БОЕ/мл соответственно. Ремантадин в концентрации 50, 25 мкт/мл снижал И.Т. вируса ВЭЛ-230 на 2,0, 1,4 lg БОЕ/мл соответственно. ХТИ (химиотерапевтический индекс) соединений: описываемого - 20, прототипа - 12, ремантадина - 2.

Пример 3. Изучение антивирусной активности в отношении вируса западного энцефаломиелита лошадей (ЗЭЛ)

Заявляемое соединение вводили беспородным мышам массой 10-12 г перорально по 2-м схемам: 1 - профилактическая - за 24 часа, через 2, 24, 48, 72, 96 часов после инфицирования 10 ЛД50 вируса, II схема - лечебная - вирус вводили через 2, 24, 48, 72, 96 часов после заражения той же инфицирующей дозой вируса.

Разовая доза соединений 50 мг/кг массы, соответствовала 1/32 ЛД50 для этих соединений. Курсовая доза обоих соединений составляла 300-250 мг/кг массы в зависимости от применяемой схемы. Инфицирующая доза вируса ЗЭЛ 10 ЛД50 в объеме 0,1 мл внутримышечно. Способ применения соединений пероральный. Как видно из таблицы 3, при лечебно-профилактической схеме введения (I) описываемого соединения защита составила 65%, средняя продолжительность жизни животных удлинена на 10 суток (табл.3). Процент защиты при применении лечебной схемы составил 60%, а средняя продолжительность жизни увеличилась на 5,9 суток. Соединение-прототип оказалось неэффективно в отношении ЗЭЛ.

Пример 4. Изучение противовирусного действия в отношении вирусов лихорадки долины Рифт (ЛДР)

Заявляемое соединение вводили беспородным белым мышам массой 6-8 г перорально по 2-схемам: 1 схема - лечебно-прфилактическая (за 24 часа и через 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10 суток после заражения той же инфицирующей дозой вируса). Разовая доза соединений 50 мг/кг массы, что соответствует 1/32 ЛД50 этих соединений. Курсовая доза обоих соединений составляла 500-450 мг/кг массы в зависимости от применяемой схемы. Инфицирующую дозу вируса 10 ЛД50 в объеме 0,2 мл вводили подкожно. Как видно из таблицы 4, при лечебно-профилактической схеме введения заявляемого соединения защита составила 90%, средняя продолжительность жизни леченных животных увеличилась на 12,2 суток. Процент защиты при применении лечебной схемы был несколько выше и равнялся 80%, а средняя продолжительность жизни увеличилась на 13,4 суток (табл.4).

Пример 5. Изучение противовирусной активности в отношении вируса парагриппа и респираторно-синцитиального вируса

Изучение противовирусной активности в отношении данных вирусов проводили в опытах на культуре ткани с использованием вируса парагриппа 3 типа (штамм НА-1) и респираторно-синцитиального вируса (штамм Лонг).

В каждый опыт включали 2 группы:

1) пробирки с культурой ткани, в которые вводили испытуемое соединение;

2) пробирки с культурой ткани, в которые вместо испытуемого соединения вводили питательную среду.

Установлено, что ингибиция вируса парагриппа наблюдалась при использовании дозы препарата 500 мкг/мл, тогда как для ингибирования респираторно-синцитиального вируса достаточной была концентрация 60 мкг/мл (табл.5).

Пример 6. Изучение противовирусного действия в отношении вируса болезни Ауески, гриппа птиц и инфекционного ляринготрахеита птиц

Испытания проводили с вирусом гриппа птиц (ВГП) и инфекционного ляринготрахеита птиц (ИЛТ) на 10-дневных куриных эмбрионах (КЭ) и вирусом болезни Ауески (ВБА) на культуре клеток куриных фибробластов (КФ).

При определении вирусстатического (ингибирующего) действия КЭ инфицировали вирусом ИЛТ в дозе 50-100 БОЕ50, а культуру клеток КФ-ВБА в дозе ТЦД50 (тканевых цитопатических доз). Через 1-1,5 часа после заражения КЭ и КФ вносили испытуемое соединение в дозах 50, 100, 250 мкг/КЭ и инкубировали в термостате при 37,5°С КЭ в течение 120 часов до 100% образования бляшек на хориоаллантоисной оболочке (ХАО), а КФ - до четкого цитопатического действия в контроле. На каждую дозу изучаемого соединения брали по 10 КЭ или 4 флакона с КФ эксперименты проводили в 3-х повторностях.

Вирусстатическое действие определяли по разнице титров вируса в опыте и в контроле в КФ и по подавлению бляшкообразования в опыте и контроле с КЭ. Ингибирующее действие выражено в ТЦД50 в КФ и в % подавления бляшек с КЭ. Контролем служили КЭ и КФ, зараженные вирусом, а также интактные КЭ и КФ.

При изучении вирулицидного действия (инактивирующего) заявляемое соединение смешивали с материалом, содержащим ВГП, и инкубировали при 37,5°С в течение 24 часов, после чего титровали на КЭ параллельно с контролем. Контролем служил вирусосодержащий материал, к которое вместо заявляемого соединения добавляли физраствор (плацебо) и интактные КЭВ. Вирулицидное действие определяли по разнице титров в опыте и контроле и выражали в ЭЛД50 (эмбриональных летальных доз).

Установлено, что в опытах на КЭ с вирусом ИЛТ заявляемое соединение в дозе 500 мкг/КЭ подавляло развитие бляшек ХАО на 30% при 100%-ном образовании в контроле. В опытах на КЭ с ВБА заявляемое соединение в дозе 100 мкг/мл подавляло репродукцию вируса на 2,75, а в дозе 50 мкг/мл - 1,5 ТЦД50. В опытах на КЭ с ВГП заявляемое соединение в дозе 500 мкг/мл и при экспозиции 24 часа интактировало ВГП на 3,6 ЭЛД50.

Пример 7. Определение токсичности заявляемого соединения

Определение токсичности проводили на беспородных белых мышах массой 7-8 г в диапазоне концентрации 50-200 мг/кг (табл.6). Из табл.7 видно, что ЛД50 натриевой соли 2-метилтио-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата составляет 1400 мг/кг.

Изучение противовирусного действия заявляемого соединения (натриевой соли 2-метилтио-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрата) и сопоставление его с прототипом - натриевой солью 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она и используемым в медицинской практике препаратом "ремантадин" показало следующее.

1. В отношении вирусов ВЭЛ и Синдбис заявляемое соединение значительно превосходит ремантадин. В опытах на лабораторных животных заявляемое соединение обладает более сильным защитным эффектом, чем прототип.

2. Заявляемое соединение обладает более широким спектром противовирусного действия, чем прототип. Натриевая соль 2-метилтио-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат защищает животных от инфекций, вызываемых вирусами лихорадки долины Рифт. Особенно ценно, что соединение активно при лечебной схеме применения.

Заявляемое соединение, в отличие от соединения-прототипа и ремантадина, активно в отношении вируса ЗЭЛ, парагриппа, респираторно-синцитиального вируса, вируса болезни Ауески, инфекционного ляринготрахеита птиц, вируса гриппа птиц.

Таким образом натриевая соль 2-метилтио-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат обладает более выраженным, чем прототип и рематадин противовирусным действием. Заявляемое соединение имеет более широкий спектр биологической активности, чем соединение-прототип и используемый в медицинской практике препарат ремантадин.

Таблица 1

Противовирусная активность заявляемого соединения, прототипа и ремантадина в отношении вирусов ВЭЛ и Синдбис
соединениеМПК, мкг/млВЭЛ-230Синдбис
ЭД50, мкг/млХТИЭД50; мкг/млХТИР
Заявляемое20010,02010,0200,01
прототип12510,01210,0120,01
ремантадин502522520,01
МПК - максимально переносимая концентрация; ЭД50 - минимальная концентрация, задерживающая развитие цитопатического эффета (ЦПЭ) на 50%;

ХТИ - химиотерапевтический индекс (МПК/ ЭД50); Р - уровень достоверности.
Таблица 2

Противовирусная активность заявляемого соединения, прототипа и ремантадина в отношении вирусов ВЭЛ и Синдбис
соединениеМПК, мкг/млконцентрация, мкг/млВЭЛ-230Синдбис
титр вируса, lg БОЕ/млсниж. титра, lg БОЕ/млХТИтитр вируса, lg БОЕ/млсниж. титра, lg БОЕ/млХТИР
  2005,54,0±0,06 6,03,9±0,14 0,01
заявляемое20012,57,61,9±0,08167,91,8±0,11160,01
  09,3  9,5   
  506,03,3±0,16 5,23,0±0,14 0,01
прототип1255,127,81,5±0,06128,01,0±0,08120,01
  09,3  9,5   
  507,32,0±0,11 7,52,0±0,08 0,01
ремантадин50257,91,4±0,1628,01,5±0,1420,01
  09,3  9,5   
МПК - максимально переносимая концентрация; ХТИ - химиотерапевтический индекс (МПК/ЭД50); Р - уровень достоверности.

Таблица 5

Противовирусная активность заявляемого соединения в отношении вирусов парагриппа и респираторно-синцитиального
вирусдоза соединения, мкг/млдоза вируса, ТЦД50опытконтроль
всего пробирокиз них содержащих вирусиндекс защиты, %всего пробирокиз них содержащих вирус
парагрипп5001-10204602019
  10-1002016152013
респираторно-601-10103551010
синтициальный 10-1001010101010
Таблица 6

Определение ЛД50 заявляемого соединения при пероральном введении его белым мышам массой 7-8 г
концентрация препарата, мг/кг5010020040080014002000
относительная смертность а0/60/60/60/60/63/64/6
а - выражается как отношение количества павших белых мышей к количеству белых мышей в эксперименте.

Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью и имеющая формулу



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым 3,7-диазабицикло[3.3.0]октанам формулы I где волнистые линии означают возможную относительную цис- или транс-стереохимию;R1 означаетС 1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одной или более чем одной группой, выбранной из арила, Гет1 , -C(O)R5a, -OR5b, -N(R6)R 5c, -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d и -S(O)2R9), Гет2, -C(O)R 5a, -C(O)XR7 или -S(O)2R9 ; R5a-R5d, в каждом случае, когда используются здесь, независимо означают Н, C1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, C1-6алкокси, циано, арила, Гет 3 и -NHC(O)R10), арил или Гет4; R 10 означает Н, С1-4алкил; R6 означает Н, арил, Х означает О; R7, в каждом случае, когда используется здесь, означает С1-12алкил (причем алкильная группа возможно замещена и/или оканчивается одним заместителем, выбранным из -ОН, циано, C1-6алкокси, -SO2 R13a, -C(O)R13b и Гет5); R 13a и R13b независимо означают С1-6 алкил;R8, в каждом случае, когда используется здесь, означает Н, С1-12алкил, C1-6алкокси (причем последние две группы возможно замещены и/или оканчиваются одним заместителем, выбранным из -ОН, С1-4алкила и C1-4алкокси), -D-арил, -D-Гет6, -D-S(O) 2R15a, R15a независимо означает арил; D означает прямую связь или C1-6алкилен; R 9, в каждом случае, когда используется здесь, означает С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним заместителем, выбранным из арила) или арил;R 2 означает Н, -E-OR16, -E-N(R17)R 18, либо вместе с R3 представляют собой =O; R3 означает Н, либо вместе с R2 представляют собой =O;R16 означает Н, C1-6алкил или -Е-арил; R17 означает H; R18 означает Н;Е, в каждом случае, когда используется здесь, означает прямую связь или С1-4алкилен; А означает -G-; В означает -Z-, -Z-N(R22)-, -N(R22)-Z-, -Z-S(O) n-, -Z-O- (причем в последних двух группах Z присоединен к атому углерода, несущему R2 и R3); G означает прямую связь или C1-6алкилен; Z означает прямую связь или С1-4алкилен; R22 независимо означает Н; R4 означает арил или Гет13, причем обе эти группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, циано, галогено, C1-6 алкила, C1-6алкокси, -C(O)R24c или -S(O) nR23c; Гет13 означает пяти-шестичленную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы; Гет 1-Гет6, в каждом случае, когда используются здесь, независимо означают пяти-шестичленные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем данные гетероциклические группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, включающим в себя C1-6алкил или -C(O)R24c ; R23c, в каждом случае, когда используется здесь, независимо означают C1-6алкил; R24c, в каждом случае, когда используется здесь, независимо означают Н или С1-6алкил;n в каждом случае означает 0, 1 или 2 и Ra-Rf независимо означают Н или С1-4алкил, где каждая арильная и арилоксигруппа, если не указано иначе, возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, циано, галогено, C 1-6алкила, C1-6алкокси, -С(O)R24c или -S(O)nR23c;или его фармацевтически приемлемое производное;при условии, что (а) когда R 2 означает -E-OR16 или -E-N(R17)R 18, где Е означает прямую связь, тогда (1) А не означает прямую связь и (2) В не означает -N(R22)-, -S(O) n-, -О- или -N(R22)-Z- (причем в последней группе -N(R22) присоединен к атому углерода, несущему R 2 и R3); (б) данное соединение не является 3,7-бис(1-фенилэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октаном; 3-метил-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октаном; 3-циклогексил-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октаном; 3-(тиазол-2-ил)-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октаном; 3-(2-пиримидил)-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октаном, 3-(5,5-диметокси)пентил-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октаном; (в) когда R2 вместе с R3 представляют собой =O и В означает -Z-N(R22)- или -N(R22)-Z-, тогда G не является прямой связью.

Изобретение относится к конденсированному производному пиридазина, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям: где R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) С2-8алкил, (3) гидрокси, (5) атом галогена, (3) С2-8ацил, (4) C 1-8алкокси, замещенный фенилом, или (5) С 2-8ацил, замещенный NR2R 3; R2 и R3 каждый независимо представляет собой (1) атом водорода или (2) С1-8алкил, Х и Y каждый независимо представляет собой (1) С, (2) СН или (3) N, является (1) одинарной связью или (2) двойной связью, является либо 5-7-членной карбоциклической, либо 5-7-членной частично или полностью насыщенной гетероциклической группами, определенными в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к три-гетероциклическому соединению формулы (I) где Х представляет собой углерод, Y представляет собой углерод или азот, W представляет собой углерод или азот, U представляет собой CR2 и Z представляет собой CR 2 или азот, кольцо А представляет собой C5-6 циклоалкильное кольцо или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, кислорода или серы; R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, NR4R 5, OR6 и др.; R3 представляет собой фенильное кольцо, замещенное 1-3 заместителями, или пиридильное или 1,3-диоксоинданильное кольцо, замещенное 1-2 заместителями; и его фармацевтически приемлемым солям, соль и фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами фактора некроза опухоли (TNF- ), а также фармацевтической композиции на их основе в которой R1 обозначает: а) замещенный или незамещенный фенил, где заместители выбираются из атомов галогена или галоидС1-6алкила; R4b является замещенным или незамещенным 1-3 заместителями арилом, выбранным из фенила, нафтила, где заместители выбираются из атомов галогена, C1-6алкила, галоидС1-6алкила, C1-6 алкоксила, циано, амино, C1-6ациламино, С1-6 алкансульфонила, или два соседних заместителя в бензольном кольце образуют диоксольную группу; или незамещенным или замещенным 6-членным азотсодержащим гетероарилом с 1-3-атомами азота в кольце, где заместители выбираются из атомов галогена.

Изобретение относится к производным пиримидо[5,4-е][1,2,4]триазин-5,7-диамина, которые применяются для ингибирования протеинтирозинфосфатаз, прежде всего РТР1В. .

Изобретение относится к новым лактамным соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям: где А фенил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил; R2, R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо означают Н, галоген, ОН, C1-С6алкил, C1-С6 алкокси, NH2, NO2, CF3, фенил, который может иметь заместитель(и), бензилоксигруппу, которая может иметь заместитель(и), фенилвинил, и один из R2 , R3, R4 и означает CF3-O-, а другие означают Н; В означает фенил, который может иметь заместитель(и), моноциклическое алифатическое С3-C8 кольцо, дигидропирановое кольцо; -Х-, -Y- могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они независимо означают -O-, -NH-, -NR5-, -S-; Z означает -CH2-, -NH-; W- означает - NR1-, CR8R9-, где R1 означает Н; и R8 и R9 одинаковые и означают Н; где R5 представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), C1-С 8 линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, ацильную группу, выбранную из формильной группы, ацильной группы, имеющей C1-С6алкильную, С1-С 6 алкенильную или C1-С6алкинильную группу, которые могут иметь заместитель(и); карбамоильную группу, имеющую C1-С6алкильную группу у атома азота, которые могут иметь заместители; сульфонильную группу, имеющую С1-С6 алкильную группу у атома серы, которые могут иметь заместитель(и); и a, b и с, каждый, представляют положение атома углерода, с условием, что: (1) заместитель(и) выбран из группы, включающей галоген, ОН, C1-С 6 алкил, меркапто, C1-С6алкокси, NO2-, COOH-, CF3-, фенил, NH2 , C1-C8 линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, C1-C8 линейную или разветвленную ацильную группу; C1-C8 линейную или разветвленную ацилоксигруппу;(ii) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- и -Y-, каждый, представляют -NH-, -Z- представляет -СН 2- и -W- представляет -NH-, а R2, R3 , R4 не может быть фенильной группой, 4-бромфенильной группой, 4-гидроксифенильной группой, 4-метоксифенильной группой, 2-гидроксифенильной группой, 3,4-диметоксифенильной группой или 3-метокси-4-гидроксифенильной группой.

Изобретение относится к соединению общей формулы [1] или его фармацевтической приемлемой соли где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них представляет собой C1-С10-алкильную группу; R3 и R4 каждый представляет собой атом водорода; R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них представляет собой атом водорода или C1-С10-алкильную группу; Y представляет собой 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, причем гетероциклическая группа может быть замещена 0-6 одинаковыми или разными группами, выбранными из следующей группы заместителей , и т.д.; n принимает целые значения от 0 до 2;[группа заместителей ]: гидроксильная группа; атомы галогена; С1-С10-алкильные группы; C1-С10-алкильные группы, каждая из которых монозамещена группой, выбранной из следующей группы заместителей ; С1-С4-галогеналкильные группы; С3-С8-циклоалкильные группы; С1-С10-алкоксигруппы; C1-С10-алкоксигруппы, каждая из которых монозамещена группой, выбранной из следующей группы заместителей , и т.д.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения фторсодержащих соединений из галогенсодержащих, предпочтительно хлорсодержащих, соединений за счет обмена галогена на фтор в присутствии HF-аддукта моно- или бициклического амина с по меньшей мере двумя атомами азота, при этом по меньшей мере один атом азота встроен в циклическую систему в качестве фторирующего агента, либо в присутствии фтористого водорода в качестве фторирующего агента и указанного HF-аддукта моно- или бициклического амина в качестве катализатора.

Изобретение относится к производному 9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к гидробромиду 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]-бензимидазола формулы I: проявляющему свойства антагониста серотониновых 5-НТ3 рецепторов.

Изобретение относится к производным бензотиазола общей формулы где R означает водород; -(СН2) n-фенил, необязательно замещенный заместителем ряда галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, трифторметил или -N(R')-С(O)-(низш.)алкил; -(СН2)n-пиридинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом; -(СН2)N-С3-С 6циклоалкил, необязательно замещенный гидроксигруппой; -(СН2)n-бензо[1,3]диоксолил; -(CR' 2)n-тиофенил; -(CR'2)n -тиазолил, необязательно замещенный (низш.)алкилом; -(СН 2)n-С(O)-тиофенил, необязательно замещенный галогеном; -(СН2)n-фуранил, необязательно замещенный (низш.)алкилом; -(CHR')n-бензофуран-2-ил; -(СН2)n-бензо[b]тиофенил; -(СН2 )n-N(R')-С(O)-фенил, необязательно замещенный галогеном или (низш.)алкокси; -(СН2)n-С(O)-фенил, необязательно замещенный (низш.)алкокси; -(СН2) n-С(O)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил; -(СН2 )n-N(R')-С(O)-пиридинил; -(СН2) n-тетрагидрофуранил; -СН-бифенил; -СН-(фенил)пиридинил; -(СН2)n-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил; -(СН2)n-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил; -(СН2)n-СН-(фенил)тетрагидропиранил; -(СН 2)n-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил или -(СН2)n-S-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, необязательно замещенный аминогруппой, R' означает водород или (низш.)алкил, независимо друг от друга в случае R'2, a n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

Изобретение относится к фармацевтической композиции в форме доставляемой перорально таблетки, содержащей водорастворимое фармацевтическое средство. .

Изобретение относится к конденсированному производному пиридазина, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям: где R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) С2-8алкил, (3) гидрокси, (5) атом галогена, (3) С2-8ацил, (4) C 1-8алкокси, замещенный фенилом, или (5) С 2-8ацил, замещенный NR2R 3; R2 и R3 каждый независимо представляет собой (1) атом водорода или (2) С1-8алкил, Х и Y каждый независимо представляет собой (1) С, (2) СН или (3) N, является (1) одинарной связью или (2) двойной связью, является либо 5-7-членной карбоциклической, либо 5-7-членной частично или полностью насыщенной гетероциклической группами, определенными в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к конденсированному производному пиридазина, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям: где R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) С2-8алкил, (3) гидрокси, (5) атом галогена, (3) С2-8ацил, (4) C 1-8алкокси, замещенный фенилом, или (5) С 2-8ацил, замещенный NR2R 3; R2 и R3 каждый независимо представляет собой (1) атом водорода или (2) С1-8алкил, Х и Y каждый независимо представляет собой (1) С, (2) СН или (3) N, является (1) одинарной связью или (2) двойной связью, является либо 5-7-членной карбоциклической, либо 5-7-членной частично или полностью насыщенной гетероциклической группами, определенными в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, именно к комплексам палладия с гетероциклическими лигандами общей формулы I: где R1-NH, O, CH2, R 2-2H, O, R3-H, СН3, CH 2-CH2-NH2, (СО)-СН3, Х-Cl, Br, n=1, m-1, при R1-NH, O; R2-2Н; R 3-Н, СН3; CH2-CH2-NH 2; (СО)-СН3, n=2, m=1, при R1-О, СН2; R2-О, 2Н; R3-Н, СН 3, (СО)-СН3, n=2, m=3, при R 1-NH; R2-2Н; R3-CH2-CH 2-NH2, проявляющим фармакологическую, в частности противоопухолевую активность.

Изобретение относится к соединениям (R)-2-арилпропионамида формулы (I): где Ar означает арил формулы (IIIb): Ф-Ar b, где Arb означает фенил, моно- или полизамещенный группами: хлор, фтор; Ф означает водород, линейный или разветвленный С1-С5алкильный остаток, бензоил, 2,6-дихлорфениламино, 2,6-дихлор-3-метилфениламино; R означает водород, C1 -С4-алкил; Х означает: - линейный или разветвленный C1-С6-алкилен, необязательно замещенный группой CO2R4, где R4 означает водород или линейную или разветвленную C1-С6 -алкильную группу, фенил или группу фенилметилена; R1 , R2 и R3 означают независимо линейный или разветвленный C1-С6-алкил, С3 -С7 циклоалкил, С3-С6-алкенил, арил, арил-С1-С3-алкил; или R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют азотсодержащее 6-членное гетероциклическое кольцо формулы (II) и R3 независимо имеет значения, как указано выше, где Y означает простую связь, группу метилена, атом кислорода, атом азота или атом серы, и р означает целое число 2; Z- означает фармацевтически приемлемый противоион четвертичных аммониевых солей.

Изобретение относится к производным пиримидо[5,4-е][1,2,4]триазин-5,7-диамина, которые применяются для ингибирования протеинтирозинфосфатаз, прежде всего РТР1В. .

Изобретение относится к новым, твердым по состоянию формам антиаритмических лекарственных средств. .

Изобретение относится к производному соединению карбоновой кислоты, представленному формулой (I) где Х и Y, каждый независимо, представляет собой С1-4 алкилен; Z означает -O-; R 1, R2, R3 и R4, каждый независимо, означает атом водорода, или C1-8 алкил; R5 означает C2-8 алкенил; А означает -О- или -S-; D является D1, D 2, D3, D4 или D5; D1 означает C 1-8 алкил;D2 является кольцо 1 является насыщенным 6-членным моногетероарилом, содержащим один атом азота и, необязательно, другой один гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы и азота;D 3 является кольцо 2 является (1) полностью насыщенным C 3-10 монокарбоциклическим арилом, или (2) необязательно насыщенным 5-членным моногетероарилом, содержащим 3 гетероатома, выбранных из атомов азота и серы, или полностью насыщенным 6-членным моногетероарилом, содержащим 1 гетероатом, представляющий собой кислород;D4 является D5 является R6 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-8 алкил, (3) NR 7R8; R7 или R8 представляют собой атом водорода или C1-8 алкил, или R7 и R8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-6-членный моногетероарил, содержащий один атом азота и, необязательно, другой один гетероатом, представляющий собой атом кислорода; Е означает СН или атом азота; и m равно целому числу 1-3, или его нетоксичная соль
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2005-06-29 2013-03-22T14:20:29
Наверх