Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования



Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования
Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования
Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования
Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования

Владельцы патента RU 2295517:

Институт проблем химической физики РАН (ИПХФ РАН) (RU)

Изобретение относится к применению дикарбоновых кислот общей формулы (2)

где R=HOHNCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); НООССН2CH2; НООССН=СН в качестве ингибиторов метастазов и средств, повышающих химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов. Изобретение относится к способу усиления эффективности цитостатиков в цитостатической химиотерапии опухолей. Способ осуществляют за счет использования цитостатика в комбинации с производными дикарбоновых кислот формулы 2. Изобретение также относится к способу ингибирования процесса метастазирования. Способ осуществляют за счет воздействия на опухоль комбинацией известного цитостатика и производных дикарбоновых кислот формулы 2. Технический результат - усиление противоопухолевой и антиметастатической активности известных цитостатиков за счет применения производных дикарбоновых кислот. 3 н.п. ф-лы, 4 ил.

 

Изобретение относится к производным дикарбоновых кислот, которые являются физиологически активными веществами и могут быть использованы в медицинской практике в качестве малотоксичных средств для усиления противоопухолевой и антиметастатической активности известных цитостатиков в цитостатической химиотерапии опухолей. Конкретно настоящее изобретение относится к моно- и диоксиамидам дикарбоновых кислот общей формулы 2

где R=HONHCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); НООССН2CH2, НООССН=СН.

Соединения формулы 2 являются физиологически активными веществами и могут быть использованы в качестве средств усиления противоопухолевого и антиметастатического эффектов цитостатиков. Кроме того, эти соединения не вызывают в отличие от ксенобиотиков развития комплекса сложных реакций для нейтрализации последних с использованием значительных энергоресурсов клетки [Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков. Успехи биол.химии, 1991, т.32, с. 146-175].

Известно, что цисплатин и циклофосфан используются самостоятельно или в комбинации с другими цитостатиками или в качестве лекарственных средств при лечении онкологических заболеваний [Противоопухолевая химиотерапия. Под редакцией Н.И.Перевозчиковой. Справочник. М.: Медицина, 1986 г.; Н.П.Коновалова, С.А.Гончарова, Л.М.Волкова, Т.А.Раевская, Л.Т.Еременко и А.М.Королев. Донор оксида азота повышает эффективность цитостатической терапии и задерживает развитие лекарственной резистентности, 2003, т.49, №1, с.71-75]. Однако, как правило, в химиотерапии лейкозов и некоторых других онкологических заболеваний для получения положительных эффектов используются максимально переносимые дозы цитостатиков, в связи с чем они проявляют очень высокую токсичность по отношению к теплокровным животным.

Задачей настоящего изобретения является разработка неизвестных ранее производных дикарбоновых кислот, обладающих малой токсичностью по отношению к теплокровным животным и позволяющих в минимальных дозах в сочетании с минимальными дозами известных цитостатиков достигать значительных терапевтических эффектов при комбинированной терапии лейкозов и ингибировании метастазов.

Новые соединения формулы 2 синтезировали по известному способу путем обработки алкиловых эфиров карбоновых кислот гидроксиламином (Ber. 1953, Bd 86, s.1186).

Изобретение характеризуется следующими примерами.

Пример 1. Дигидроксидиамид (+) винной кислоты. К 45 мл одномолярного раствора гидроксиламина в абс. метаноле прибавили по каплям при перемешивании и комн. температуре раствор 2,69 г (0,015 моля) диметилового эфира (+) винной кислоты в 10 мл абс. метанола, а затем оставляли при комнатной температуре на 2-3 суток. После чего отфильтровывали белый кристаллический осадок, высушивали его. Получено 1,33 г (73,8%) дигидроксидиамида (+) винной кислоты, т.пл. 170-171°С. Спектр ЯМР 1Н ((ДМСО-d6, δ, м.д., J, Гц) 4.22 (д. СН); 5.33 (д, ОН спирт); 8.75 (уш.с, NH); 10.38 (уш.с, ОН от СООН). Найдено (%): С 26.18; Н 4.16; N 15.25. C4H8N2O6. Вычислено (%): С 26.6; Н 4.44; N 15.6.

Пример 2. Монооксиамид малеиновой кислоты (ФБ-13). Реакцию проводили аналогично примеру 1. После обычной обработки получен монооксиамид малеиновой кислоты с выходом 74%, т.пл. 119-120°С. Найдено(%): С 36,50; Н 3,88; N 10,41. С4Н5NO4. Вычислено: С 36,64; Н 3,82; N 10,69. ЯМР-спектр 1Н ((ДМСО-d6, 5, м.д.,); 10.0 (уш.c, 3H, COOH, NHOH); 6.25 (уш.д. 2Н, СН=СН).

Пример 3. Монооксиамид аспарагиновой кислоты (ФБ-14). Реакцию проводили аналогично примеру 1. Из 15 мл одномолярного раствора гидроксиламина и 0.0075 М метилового эфира аспарагиновой кислоты после обычной обработки получен монооксиамид аспарагиновой кислоты в виде белого кристаллического вещества, с выходом 69,5%, т.пл. 142-143°С, C4H8N2O4. Найдено(%): С 32,42; Н 5,6; N 19,00, Вычислено: С 32,43; Н 5,40; N 18,92. Спектр ЯМР 1Н ((ДМСО-d6, δ, м.д.), 8.35 (уш.с, 5Н, СООН, NH2, NH, OH), 3.96 (м, 1Н, СН), 271 (м, 2Н, СН2).

Пример 4. Монооксиамид янтарной кислоты. Реакцию проводили аналогично примеру 1. После обычной обработки получен монооксиамид янтарной кислоты в виде белого бесцветного вещества с выходом 70.2%.После обычной обработки и высушивания вещество имеет т.пл. 116-118°С. Выход 64%). Спектр ЯМР 1Н ((ДМСО-d6, δ, м.д.): 12.1 (с.уш, 1Н, ОН): 10.4 (с.уш, 1Н, СООН); 8.73 (с.уш. 1H, NH); 2.42 (T, 2Н, СН2); 2.20 (т, 2Н, СН2С=0). Найдено (%): С 35.94; Н 5.08; N 7.89. C4H7NO4.. Вычислено (%): С 36.09; Н 5.26; N 10.5.

Экспериментальное исследование противоопухолевой активности препарата ФБ-13 в качестве хемосенсибилизатора проводили на опухолевых моделях лейкемии Р388 и метастазирующей карциноме легких Льюис, что видно на примерах 5 и 6.

Пример 5. Лейкемию Р388_прививали мышам-гибридам BDF1 внутрибрюшинно. Инокулум составлял 106 лейкемических клеток в 0,2 мл физиологического раствора.

Было исследовано совместное действие препарата ФБ-13 и цисплатина. Препарат вводили в дозе 10 мг/кг, цисплатин - 2 мг/кг на 1, 3, 5 и 7-е сутки после трансплантации. В качестве критерия оценки использовали число излеченных (проживших 60 суток) животных. При введении одного цисплатина этот показатель составлял 66,7%, при совместном введении цисплатина и ФБ-13 - 100% животных выживали.

Пример 6. Карциному легких Льюис перевивали мышам-гибридам BDF1), подкожно. Инокулум составлял 5·106 опухолевых клеток. Исследовали совместное действие ФБ-13 и цисплатина. Критерием оценки служил индекс ингибирования метастазов в легких (ИИМ%). При введении одного цисплатина ИИМ=80%, при совместном введении с ФБ-13 ИИМ=100%.

Пример 7. Экспериментальную меланому В-16 перевивали подкожно мышам-гибридам BDF1. Инокулум составлял 5·106 опухолевых клеток. Исследовали совместное действие ФБ-13 и цисплатина. Критерием оценки служил индекс ингибирования метастазов в легких (ИИМ%). При введении одного цисплатина ИИМ=52%, при совместном введении с ФБ-13 ИИМ=100%.

Испытания на острую токсичность проводились в группе экспериментальной онкологии ИПХФ РАН путем внутрибрюшинного введения препаратов в воде мышам линии BDF1. Показано, что заявляемые объекты нетоксичны в дозе 1000 мг/кг. Эти данные позволяют отнести заявляемые соединения к разряду малотоксичных соединений. Использование этих соединений в минимальных дозах в сочетании с минимальными дозами цитостатиков, когда ни один, ни другой препараты не оказывают терапевтического эффекта по отдельности, позволяют полностью ингибировать процесс метастазирования при экспериментальной меланоме В-16 или карциноме легких Льюис (см. фиг.1-4).

Кроме того, использование оксиамидов дикарбоновых кислот в качестве средств усиления противоопухолевого эффекта позволяет в сочетании с минимальными количествами оксиамида и цитостатика (разовая доза цитостатиков в 4 раза ниже терапевтической) повысить эффективность при лечении лейкемии Р-388 (выживание животных составляет 100%).

1. Применение дикарбоновых кислот общей формулы (2)

где R=HOHNCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); HOOCCH2CH2; HOOCCH=CH,

в качестве ингибиторов метастазов и средств, повышающих химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов.

2. Способ усиления эффективности цитостатиков в цитостатической химиотерапии опухолей, заключающийся в том, что цитостатик используют в комбинации с производными дикарбоновых кислот формулы 2

где R=HOHNCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); HOOCCH2CH2; HOOCCH=CH.

3. Способ ингибирования процесса метастазирования, заключающийся в том, что на опухоль воздействуют комбинацией известного цитостатика и производных дикарбоновых кислот формулы 2

где R=HOHNCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); HOOCCH2CH2; HOOCCH=CH.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где R1 выбирают из ряда водород, С1 -С4алкил, СООН, СОО(С1-С4)алкил; R2, R3, R4, R5 независимо выбирают из ряда водород, галоген, С1-С4алкил-, гидрокси-, С1-С 4алкокси-; Y означает -СН2-СН2-; Х означает алкиленовую цепь, содержащую от 4 до 10 атомов углерода, которая является насыщенной или ненасыщенной, может содержать одну двойную связь, может быть разветвленной или неразветвленной, его энантиомеры, а также его соли с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями.

Изобретение относится к способам получения композиций коллектора для флотации минералов. .

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I в которой R1 выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного аралкила, незамещенного или необязательно замещенного аралкилоксикарбонила, незамещенного или необязательно замещенного алкилоксикарбонила, незамещенного или необязательно замещенного алкила и гидроксизащитной группы; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного аралкилоксикарбонила, незамещенного или необязательно замещенного алкилоксикарбонила, аминозащитной группы; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила; R4 выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила; R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного алкила, незамещенного или необязательно замещенного циклоалкила, незамещенной или необязательно замещенной гетероциклической группы и аминозащитной группы, или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенную или необязательно замещенную гетероциклическую группу; R7 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила; R8 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила, и R9 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино и группы формулы -X-Y, в которой Х выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного (С1-С6)-алкилена и незамещенного или необязательно замещенного фенилена, и Y обозначает группу формулы -А-В или -В, в которой А выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного (С1-С6)-алкилена, имино и незамещенного или необязательно замещенного (С1-С6)-алкиленимино, и В выбран из группы, состоящей из водорода, амино, амидино, ацилимидоила, незащищенного или необязательно защищенного бис (фосфоно)метила при условии, что R7, R8 и R одновременно не обозначают метил, или его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым арил-S(O)n-замещенным карбоновые/гидроксамовые кислотам формулы I, где Y означает гидрокси, XONH-, где X означает Н, C1-C6 алкил; R1 означает Н, C1-C6 алкил; R2 означает Н, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил - C2-C8 алкил, тетрагидропиранил, пиперидинил, -NR6R7 где R6 означает Н, C1-C6 алкил, арил; R7 означает Н, C1-C6 алкил, арил, арил - C1-C8 алкил, -SO2NR8R9, арилоксикарбонил, C1-C8 алкоксикарбонил, -C(O)-O-CH2Rd, где Rd означает фенил; или группа NR6R7 означает валинамидо; R8 и R9 независимо означают Н, C1-C6 алкил; или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены образуют C3-C8 циклоалкил или возможно замещенные низшим алкилом пиперидинил или тетрагидропиранил; R3 означает Н, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил-C1-C8 алкил, арил, арил - C1-C8 алкил, пиперидинил, тетрагидропиранил; R4 означает Н, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил-C1-C8 алкил; R2 и R3 вместе представляют C3-C8 циклоалкил, R3 и R4 вместе представляют C3-C8 циклоалкил; R5 означает арил, возможно замещенный.

Изобретение относится к терапевтически активным гидроксамовой кислоты и производным карбоновых кислот, способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению таких соединений в медицине.

Изобретение относится к новым производным гидроксамовой кислоты, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности проявляющим свойства ингибитора коллагеназы, которые могут быть использованы для задержки развития или профилактики заболеваний перерождения суставов, таких как ревматоидный артрит или остеоартрит, или при лечении инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза, а также к способу их получения, промежуточным продуктам для их получения, лекарственному препарату и способу его получения.

Изобретение относится к терапевтически активным производным гидроксамовой кислоты, способам их получения, фармацевтическим композициям их содержащим и к использованию таких соединений в медицине.
Изобретение относится к медицине, к онкологии, и может быть использовано при лечении больных с метастатическим поражением головного мозга. .

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении метастатического поражения печени у больных со злокачественными новообразованиями.
Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано при лечении больных генерализованной меланомой кожи с одиночными и множественными метастазами в головном мозге и экстрацеребральными поражениями.

Изобретение относится к области медицины и биотехнологии и касается антител, специфически связывающихся с новыми человеческими полипептидами внеклеточного матрикса, обозначенными как RG1, иммуноконъюгата, включающего эти антитела, а также способа избирательного разрушения клетки, способа лечения рака предстательной железы и способа диагностики рака предстательной железы и метастазов у пациентов с раком предстательной железы.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтическим композициям для ингибирования метастазов или предотвращения рецидива злокачественной опухоли после местной терапии, содержащим в качестве активного ингредиента производное полисахарида, включающее полисахарид с карбоксильной группой, связанной с обладающим противоопухолевой активностью активным веществом через аминокислоту, или пептид, состоящий из от 2 до 8 аминокислот, которые являются одинаковыми или различными, или его соль, где указанным активным веществом, обладающим противоопухолевой активностью, является производное камптотецина формулы (I) по п.1 или соединение формулы (II) по п.1, при этом местная терапия представляет собой хирургию, лучевую терапию, термотерапию, криотерапию или лазер-сжигающую терапию.

Изобретение относится к новым сульфонамидным производным, обладающим противоопухолевой активностью, а именно к соединениям формулы (I ) (I/)где R6 означает гидроксил, R7 означает метил, изопропил, изобутил, бензил или индол-3-илметил, R8 означает водород, R9 означает фенилен, R10 означает тиенил, фурил или пиридил, необязательно замещенный низшим алкилом или галогеном; к их производным или фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Изобретение относится к области профилактики и лечения ангиогенеза. .

Изобретение относится к новым производным триазаспиро[5.5]ундекана формулы (I): где значения радикалов R1-R5 указаны в формуле изобретения, или их четвертичным аммониевым солям, N-оксидам или нетоксичным солям.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2005-06-24 2013-03-20T01:43:46
Наверх