Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. Для этого в эксперименте моделируют дисфункцию ежедневным в течение 7 суток внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира крысам в дозе 25 мг/кг и на фоне этого вводят амлодипин внутрижелудочно в дозе 0,5 мг/кг и L-аргинин внутрибрюшинно в дозе 200 мг/кг однократно в сутки. Способ обеспечивает эффективную коррекцию в определенных условиях моделирования. 2 табл.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью амлодипина, относящегося к антагонистам кальция дигидропиридинового ряда. Согласно описанию В.С.Зодионченко, Т.В.Адашевой, А.П.Сандомирской в статье «Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия: терапевтические возможности», Русский медицинский журнал, том 10, 2002, с.11-16, который заключается в пероральном приеме препаратов этой группы у больных для коррекции эндотелиальной дисфункции.

Основным недостатком способа является опосредованный механизм действия амлодипина при эндотелиальной дисфункции, связанный с его антиоксидантными свойствами, увеличением активности супероксиддисмутазы и за счет уменьшения разрушения NO в стенке сосуда, как следствие, повышением биодоступности оксида азота (NO). Однако одним из главных факторов развития данного патофизиологического состояния, особенно при эссенциальной артериальной гипертензии, является повреждение в системе L-аргинин-NO, приводящее к нарушению базального освобождения оксида азота (NO), которое не корригируется при применении только одного амлодипина, так как при наличии ингибитора NO-синтазы он не оказывает достаточного эффекта. Поэтому результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при повреждении в системе L-аргинин-NO, которое связано в основном с недостаточностью эндотелиальной NO-синтазы, с помощью амлодипина неудовлетворительны.

Техническим результатом изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий использование амлодипина, относящегося к антагонистам кальция дигидропиридинового ряда и донатора NO - L-аргинина.

Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции в эксперименте внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 суток блокатора синтеза NO L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится ее коррекция внутрижелудочным введением амлодипина в дозе 0,5 мг/кг однократно в сутки и внутрибрюшинным введением донатора NO L-аргинина в дозе 200 мг/кг также однократно в сутки, которая приводит к активизации коррекции эндотелиальной дисфункции, так как L-аргинин является основным субстратом для синтеза NO и одновременно активатором его ферментативного пути образования в сосудистом эндотелии.

Способ осуществляется следующим образом

Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На 7 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал-натрия 50 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Bioshell". Функциональные пробы: эндотелий зависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелий независимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.

При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.

Пример конкретного выполнения.

Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 сек приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных для систолического давления (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) - 38,7±2,8 и для среднего артериального давления (СрАД) 53,9±2,7 мм рт.ст., при этом в течение первых 2-3 сек развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. Восстановление АД происходило в среднем за 42,2±0,8 сек после нормализации сердечного ритма. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 и СрАД до 55,7±3,5 мм рт.ст. с последующим полным восстановлением в среднем в течение 45,1±1,0 сек. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7-суток внутрибрюшинного введения L-NAME (N-нитро-L-аргинин метиловый эфир в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД - 190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9, СрАД - 160,1±4,6 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6, СрАД до 92,1±6,1 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 и СрАД до 63,4±4,1 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.

Одновременное введение L-NAME и амлодипина (0,5 мг/кг внутрижелудочно) не приводило к снижению показателей исходных значений АД (САД - 186,3±15,2, ДАД - 131,1±7,0 мм рт.ст.), в экспериментах, где еще дополнительно вводился L-аргинин (200 мг/кг внутрибрюшинно) отмечалось потенциирование гипотензивного действия: САД - 144,8±7,6 ДАД - 71,6±9,0 мм рт.ст. (таблица 1.).

Таблица 1
Динамика показателей АД и ЧСС при моделировании дефицита оксида азота и коррекции эндотелиальной дисфункции амлодипином с использованием L-аргинина
Группы животных	Функциональные пробы	САД, мм рт.ст.	ДАД, мм рт.ст.	ЧСС, уд. в мин.
Интактные	Исходные	137,7±3,7	101,9±4,3	420,0±9,0
Интактные	ЭЗВ с АХ	84,3±4,5	38,7±2,8	416,0±14,0
ЭНЗВ с НП	83,0±3,7	42,1±4,4	415,0±10,0
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)	Исходные	190,3±6,7^*	145,0±3,9^*	428,0±11
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)	ЭЗВ с АХ	110,6±5,2^*	82,8±6,6^*	426,0±14,0
ЭНЗВ с НП	88,7±4,7	50,8±4,2	426,0±13,0
L-NAME (25 мг/кг)+Амлодипин (0,5 мг/кг)	Исходные	186,3±15,2	131,1±7,0	410,0±10,0
L-NAME (25 мг/кг)+Амлодипин (0,5 мг/кг)	ЭЗВ с АХ	93,1±6,0^*	71,6±9,0^*	390,0±7,7
ЭНЗВ с НП	80,2±7,7	44,1±6,6	420,0±11,0
L-NAME (25 мг/кг)+амлодипин (0,5 мг/кг)+L-аргинин (200 мг/кг)	Исходные	144,8±7,6^**	111,8±7,6^**	390,0±9,7
	ЭЗВ с АХ	77,0±5,3^**	47,1±5,7^**	379,0±5,7
ЭНЗВ с НП	74,4±8,0	42,8±5,1	393,0±6,7
* - р<0,05 в сравнении с группой интактных
** - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME+амлодипин

Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привело нас к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ.

Мы рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ нами использовано это отношение как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. Так, в группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился только амлодипин, это отношение соответствовало значению 2,1±0,3, а в группе с дополнительным введением к амлодипину донатора NO L-аргинина - 1,5±0,1 (таблица 2).

Таблица 2
Показатели, отражающие коррекцию эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME амлодипином и амлодипином в сочетании с L-аргинином.
Группы животных	Функциональные пробы	Прирост падения сосудистой реакции по СрАД (мм рт.ст.)	Время сосудистой реакции (сек)	Площадь сосудистой реакции (усл. ед)	Отношение площадей сосудистой реакции АХ к НП
L-NAME+амлодипин	АХ	81,7±5,6	39,3±2,3	1350,4±216,9	2,1±0,3
НП	87,0±6,0	68,1±4,6	2771,0±174,3
L-NAME+амлодипин+L-аргинин	АХ	82,3±3,5	35,4±1,9	1525,2±218,4	1,5±0,1*
НП	73,0±6,0	59,0±9,5	2274,1±105,1
* - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME+амлодипин

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать активизацию коррекции эндотелиальной дисфункции амлодипина при сочетанием его применении с L-аргинином.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий введение амлодипина, отличающийся тем, что в эксперименте моделируют дисфункцию ежедневным в течение 7 сут внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира крысам в дозе 25 мг/кг и на фоне этого вводят амлодипин внутрижелудочно в дозе 0,5 мг/кг и L-аргинин внутрибрюшинно в дозе 200 мг/кг однократно в сутки.

Изобретение относится к 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложному 5-изопропиловому диэфиру (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты формулы (I) или его фармакологически приемлемым солям.

Терапевтическая композиция амлодипина и беназеприла/беназеприлата // 2292206

Композиции для профилактики или облегчения синдромов множественных факторов риска // 2291707

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к получению средства для профилактики или облегчения синдрома множественных факторов риска. .

Каротиноиды в качестве антигипертензивных агентов // 2290174

Изобретение относится к медицине, терапии и относится к композициям каротиноидов, а также к способам их использования для снижения артериального давления у млекопитающих, в частности у человека.

Лекарственные средства, содержащие ингибиторы человеческой h-sgk киназы, контролирующей клеточный объем // 2288718

Состав пролонгированного действия, обладающий антигипертензивной и диуретической активностью, и способ его получения // 2288713

Изобретение относится к области медицины, конкретно к составу пролонгированного действия, включающему в качестве действующего вещества индапамид, и может применяться для лечения артериальной гипертонии и отечного синдрома при хронической сердечной недостаточности.

Производные пиримидина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования и применение // 2288227

Изобретение относится к новым производным пиримидина общей формулы (I), которые обладают свойствами антагонистов к аденозиновому рецептору А2 и могут быть эффективными, например, для облегчения дефекации.

Аналоги жирных кислот, способ их получения, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция и пищевая композиция, содержащие указанные аналоги, и способ достижения потери массы // 2288215

Лекарственная форма, обладающая диуретическим и антигипертензивным действием, и способ ее изготовления // 2286779

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов, усиливающих выделительную функцию почек и применяться при лечении артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности, сопровождаемой задержкой в организме натрия и воды.

Лекарственная форма пролонгированного действия, обладающая диуретической, вазодилатирующей и гипотензивной активностью, и способ ее изготовления // 2286150

Изобретение относится к области фармацевтики и может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов применяемых при лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.

Терапевтическая композиция амлодипина и беназеприла/беназеприлата // 2292206

Средство "форидон-гель" для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний // 2280438

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и к средству для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. .

Средство "форинит-гель" для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний // 2277910

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению средств в форме гелей для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Способ лечения безболевой ишемии миокарда // 2276603

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лечения безболевой ишемии миокарда. .

Лекарственный состав, быстро распадающийся в ротовой полости, и способ его изготовления // 2273472

Изобретение относится к фармацевтике. .

Способ быстрой оптимизации функций кровяных пластинок при метаболическом синдроме // 2272628

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии и эндокринологии, и может быть использовано для быстрой оптимизации функций кровяных пластинок при метаболическом синдроме.

Способ лечения фетоплацентарной недостаточности // 2270011

Изобретение относится к медицине, к акушерству и может быть использовано для лечения фетоплацентарной недостаточности. .

Гипотензивная комбинация валсартана и блокатора кальциевых каналов // 2243768

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается фармацевтической комбинированной композиции для лечения или предотвращения гипертензии у пациентов, страдающих диабетом, включающей AT1-антагонист валсартан или его фармацевтически приемлемую соль и блокатор кальциевых каналов или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Камзилат амлодипина, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе // 2241701

Изобретение относится к новому соединению – камзилату амлодипина формулы (I) Соединение формулы (I) получают обработкой амлодипина камфорсульфокислотой в органическом растворителе.

Лекарственная форма, обладающая вазодилатирующим, антиангинальным, гипотензивным и спазмолитическим действием, и способ ее изготовления // 2239433

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов, нашедших применение в профилактике и лечении артериальной гипертензии, ишемии миокарда, обусловленной органической непроходимостью и спазмом/вазоконстрикцией коронарных артерий.

Способ профилактики и лечения дирофиляриоза собак // 2294200

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано для профилактики и лечения дирофиляриоза собак. .