Производные бипиперидина и фармацевтическая композиция на их основе

Изобретение относится к новым производным бипиперидина формулы (I)

где

X означает прямую связь, -СН2-, -СН2-СН2- или -CHR9-;

R1 означает необязательно R10- и/или R11-замещенный фенил, необязательно R10- и/или R11-замещенный гетероарил, N-окись необязательно R10- и/или R11-замещенного гетероарила или необязательно R10- и/или R11-замещенный нафтил;

R2 имеет одно из значений, приведенных для R1, или означает необязательно R10-замещенный (С16)алкил, необязательно R10-замещенный (С36)циклоалкил, необязательно R10-замещенный адамантил;

R3 имеет одно из значений, приведенных для R1;

каждый из R4, R5, R6 и R7 означает водород;

R8 означает водород или (С16)алкил;

R9 означает (С16)алкил или (С36)циклоалкил;

R10 представляет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из (С16)алкила, (С16)гидроксиалкила, (С26)алкоксиалкила, (C1-C6) галоидалкила, (С36)-циклоалкила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, йода, гидроксила, OR9, CONH2, CONHR9, CONR9R9, СООН, CF3, CHF2, CH2F, CN, NH2, NHR9, NR9R9, NHC(O)R9, NR9C(O)R9;

R11 представляет два соседних заместителя, которые образуют аннелированное 4-7-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее до двух гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода и серы; и

Y означает прямую связь, -С(O)-, -S(O2)-, -СН2-;

в свободной форме или в виде соли.

Соединения формулы (I) и их соли обладают антагонистической активностью в отношении CCR5 рецептора и могут найти применение в медицине. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл.

 

Настоящее изобретение относится к производным пиперидина, к способу их получения, к их применению и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Более конкретно настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I

где X означает прямую связь, -СН2-, -СН2-СН2-, -CHR9-, -С(O)-, -О-, -NH- или NR9;

R1 означает необязательно R10- и/или R11-замещенный фенил, необязательно R10- и/или R11-замещенный гетероарил, N-окись необязательно R10- и/или R11-замещенного гетероарила или необязательно R10- и/или R11-замещенный нафтил;

R2 имеет одно из значений, приведенных для R1, или означает необязательно R10- и/или R11-замещенный флуоренил, необязательно R10-замещенный (С16)алкил, необязательно R10-замещенный (С26)алкенил, необязательно R10-замещенный (С36)циклоалкил, необязательно R10-замещенный адамантил или необязательно R10-замещенный (С48)пиклоалкенил;

R3 имеет одно из значений, приведенных для R1, или означает необязательно R10- и/или R11-замещенный флуоренил, R10-замещенный (С16)алкил, необязательно R10-замещенный (С26)алкенил, необязательно R10-замещенный (С36)-циклоалкил, необязательно R10-замещенный адамантил или необязательно R10-замещенный (С48)циклоалкенил;

или

где

А означает -СН2-, -NH-, -NR9-, -S-, -SO-, SO2- или -О-, n означает 0, 1 или 2 и каждое из ароматических колец независимо является необязательно R10-замещенным;

каждый из R4 независимо имеет одно из значений, приведенных для R5, или означает циангруппу, гидроксил, OR9, фтор, хлор, бром или иод;

каждый из R5 означает независимо водород, (С16)алкил, (С16)гидроксиалкил, (С26)алкоксиалкил, (С16)галоидалкил, фенил, бензил или гетероарил;

каждый из R6 независимо имеет одно из значений, приведенных для R4;

каждый из R7 независимо имеет одно из значений, приведенных для R5;

R8 означает водород, (С16)алкил, (С26)алкенил, (С26)алкинил, фенил, бензил, циангруппу, CH2NH2, CH2NHR9, CH2NR9R9, CH2NHC(O)R9, CH2NR9C(O)R9, CH2NHC(O)NHR9, CH2NR9C(O)NHR9, CH2NR9C(O)NR9R9, CH2NHC(O)OR9, CH2NR9C(O)OR9, CH2NHSO2R9, CH2N(SO2R9)2 или CH2NR9SO2R9;

R9 каждый независимо означает (С16)алкил, (С36)циклоалкил, (С26)алкенил, (С26)алкинил, фенил, бензил, гетероарил или CF3;

R10 представляет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из (C16)алкила, (С16)гидроксиалкила, (С26)алкоксиалкила, (C16)галоидалкила, (С36)-циклоалкила, (С26)алкенила, (С36)циклоалкенила, (С26)алкинила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, иода, гидроксила, OR9, CONH3, CONHR9, CONR9R9, OC(O)R9, OC(O)OR9, OC(O)NHR9, OC(O)NR9R9, OSO2R9, COOH, COOR9, CF3, CHF2, CH2F, CN, NO2, NH2, NHR9, NR9R9, NHC(O)R9, NR9C(O)R9, NHC(O)NHR9, NHC(O)NH2, NR9C(O)NHR9, NR9C(O)NR9R9, NHC(O)OR9, NR9C(O)OR9, NHSO2R9, N(SO2R9)2, NR9SO2R9, SR9, S(O)R9, SO2R9, Si(СН3)3 и В(ОС(СН3)2)2;

R11 представляет два соседних заместителя, которые образуют аннелированное 4-7-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее до двух гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода и серы; и

Y означает прямую связь, -С(O)-, -С(O)СН2-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(S)-, -CH2-, -С(-СН2-СН2-)-, -CH(R4)- или -C(R5)2-,

в свободной форме или в виде соли.

Любой алкил, алкенил или алкинил может быть линейным или разветвленным. Галоген означает фтор, хлор, бром или иод.

Под гетероарилом подразумевается циклическая ароматическая система, включающая моно-, би- или трициклические системы, которая содержит вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, как, например, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, индолил, бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил или нафтиридинил.

Предпочтительным аннелированным 4-7-членным неароматическим кольцом, представленным R11, является аннелированное 5- или 6-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 атома кислорода и включающее, например, -О-СН2-О- или -О-СН2-СН2-О-, присоединенные к двум соседним атомам углерода.

Соединения формулы I могут существовать в свободной форме или в виде соли, например в виде аддитивных солей с, например, органическими или неорганическими кислотами, например с соляной кислотой, уксусной кислотой, когда R1, R2 и/или R3 содержит необязательно замещенную аминогруппу или гетероциклический остаток, которые могут образовывать аддитивные соли. Когда соединения формулы I содержат один или несколько асимметрических центров в молекуле, например, когда пиперидиновое кольцо замещено, то настоящее изобретение следует понимать как охватывающее различные оптические изомеры, а также рацематы, диастереоизомеры и их смеси.

В соединениях формулы I предпочтительны следующие значения в отдельности или в любой под-комбинации:

1. R1 означает необязательно R10-замещенный фенил, необязательно R10-замещенный гетероарил или необязательно R11-замещенный фенил.

2. R2 означает необязательно R10-замещенный фенил, необязательно R10-замещенный гетероарил, N-окись необязательно R10-замещенного гетероарила или необязательно R10-замещенный нафтил.

3. R3 означает необязательно R10-замещенный фенил, необязательно R10-замещенный гетероарил или необязательно R10-замещенный нафтил.

4. Каждый из R4, R5, R6 или R7 независимо означает водород, (С16)алкил или бензил.

5. R8 означает водород, (С16)алкил или (С26)алкенил.

6. R9 означает (С16)алкил, (С36)циклоалкил, (С26)алкенил, (С26)алкинил, фенил, бензил, гетероарил или CF3.

7. R10 представляет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из (C16)алкила, (С16)гидроксиалкила, (С26)алкоксиалкила, (С16)галоидалкила, (С36)-циклоалкила, (С26)алкенила, (С36)циклоалкенила, (С26)алкинила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, иода, гидроксила, OR9, CONH2, CONHR9, CONR9R9, OC(O)R9, OC(O)OR9, OC(O)NHR9, OC(O)NR9R9, OSO2R9, COOH, COOR9, CF3, CHF2, CH2F, CN, NO2, NH2, NHR9, NR9R9, NHC(O)R9, NR9C(O)R9, NHC(O)NHR9, NHC(O)NH2, NR9C(O)NHR9, NR9C(O)NR9R9, NHC(O)OR9, NR9C(O)OR9, NHSO2R9, N(SO2R9)2, NR9SO2R9, SR9, S(O)R9, SO2R9 и Si(СН3)3.

8. R11 представляет -O-СН2-O-, связанный с двумя смежными углеродными атомами.

9. Х означает прямую связь или -СН2-.

10. Y означает -С(O)-.

В предпочтительных соединениях формулы I R10 может представлять 1-3 заместителя, выбранных из (С16)алкила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, иода, гидроксила, OR9, CONH2, CONHR9, CONR9R9, COOH, COOR9, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHR9, NR9R9, NHC(O)R9, NR9C(O)R9, NHC(O)NHR9, NHC(O)NH2, NR9C(O)NHR9, NR9C(O)NR9R9, NHC(O)OR9 и NR9C(O)OR9.

R9 предпочтительно означает (С16)алкил, (С36)циклоалкил, фенил, бензил или гетероарил, более предпочтительно (С16)алкил.

Данное изобретение также включает способ получения соединения формулы I, который охватывает а) для получения соединения формулы I, где Х означает прямую связь, -СН2-, -СН2-СН2- или -CHR9- и Y означает -СО-, -С(O)СН2-, -S(O)- или -S(O2)-, амидирование соединения формулы II

где R1 и R3-R8 являются такими, как указано выше, и X' означает прямую связь, -СН2-, -СН2-СН2- или -CHR9-,

с использованием соединения формулы III

где R2 является таким, как определено выше. Y' означает -СО-, -С(O)СН2-, -S(O)- или -S(O2)- и А' является уходящей группой, например, хлором или бромом,

б) для получения соединения формулы I, где Х является прямой связью и Y означает -СН2-, проведение восстановительного аминирования соединения формулы II, указанного выше, где X' означает прямую связь, или

в) для получения соединения формулы I, где Х означает -CH2-, -CH2-CH2- или -CHR9- и Y означает -СО-, -С(O)СН2-, -S(O)- или -S(O2)-, взаимодействие соединения формулы IV

где R2-R8 и Y' являются такими, как определено выше, с соединением формулы V

где R1 является таким, как определено выше, и X'' означает СН2- или -CHR9-, и, если требуется, превращение полученного в результате соединения формулы I в свободной форме в желаемую соль или наоборот.

Стадии реакций а), б) или в) могут быть осуществлены в соответствии со способами, известными в данной области или раскрытыми в приведенных ниже примерах. Когда R8 включает группу, которая не должна участвовать в реакции, эта группа может быть защищена в соответствии с известными в данной области способами.

Соединения формулы II, используемые в качестве исходных веществ, могут быть получены следующим образом:

где X' и R1-R8 являются такими, как определено выше, и Hal означает хлор, бром или иод. В приведенных выше формулах Boc является защитной группой, означающей трет-бутоксикарбонил. Эта защитная группа может быть заменена в приведенной выше реакционной схеме любой защитной группой для аминогруппы, например, указанными Т.W.Greene в "Protective Groups in Organic Synthesis", J.Wiley & Sons NY, 2-е издание, глава 7, 1991, и в приведенных ссылках, например, бензилоксикарбонилом или 9-флуоренилметоксикарбонилом.

Соединения формулы IV, используемые в качестве исходного сырья, могут быть получены следующим образом:

где R2-R8 и Y являются такими, как определено выше, и Bn означает бензил.

Указанные выше реакции могут быть осуществлены в соответствии со способами, известными в данной области или представленными далее.

Постольку получение исходных веществ не описывается в деталях, эти соединения известны или могут быть получены аналогично способам, известным в данной области или описанным ниже.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая этим. Использованы следующие сокращения:

Bn= бензил
Boc= трет-бутоксикарбонил
DMF= диметилформамид (ДМФА)
DMSO= диметилсульфоксид (ДМСО)
BINAP= 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
THF= тетрагидрофуран
TFA= трифторуксусная кислота
RT= комнатная температура

Пример 1: (2,6-Диметилфенил)-(4-дифениламино-4'-метил-[1,4']-бипиперидинил-1'-ил)метанон

Смесь (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)дифениламина(0,25 г, 0,71 ммоля), 2,6-диметилбензойной кислоты (0,32 г, 2,13 ммоля), тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (0,57 г, 1,5 ммоля), EtN(i-Pr)2 (0,6 мл) и ДМФА (5 мл) перемешивают 16 часов при 20°С. Смесь разбавляют (трет-бутил)-метиловым эфиром (25 мл), промывают 2 н. гидроокисью натрия (25 мл) и соляным раствором (25 мл) и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии (SiO2, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:4→1:0). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде бесцветного масла. Масс-спектрометрия (МС) с ионизацией электрораспылением (ESI) 482 (М+Н)+; 1H-ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ=0,89 (3 Н, s), 1,14-1,25 (3 H, m), 1,39 (1 H, m), 1,59 (1 H, m), 1,75 (1 H, m), 1,83-1,95 (2 Н, m), 2,01 (3 H, s), 2,13 (3 H, s), 2,11-2,24 (2 H, m), 2,85 (2 H, m), 2,95 (1 Н, s), 3,01 (1 H, m), 3,35 (1 H, m), 3,70-3,83 (2 H, m), 6,77 (4 H, m). 6,92-7,05 (4 Н, m), 7,12 (1 H, m), 7,26 (4H, m).

(4'-Метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)дифениламин, используемый в качестве исходного вещества, может быть получен следующим образом:

а) Смесь фенилпиперидин-4-иламина (4,14 г, 15,0 ммолей), иодбензола (3,06 г, 15,0 ммолей), Pd(OAc)2 (0,14 г, 0,63 ммоля), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,43 г, 0,69 ммоля), t-BuOK (17,5 мл 1 M раствора в тетрагидрофуране) в толуоле (20 мл) нагревают при 110°С в течение 5 часов. Смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют бикарбонатом натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток хроматографируют (SiO2, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:9→1:1). трет-Бутиловый эфир 4-дифениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты выделяют в виде твердого вещества желтого цвета. MC/ESI 353 (М+Н)+.

б) Смесь трифторуксусной кислоты (5 мл), хлористого метилена (5 мл), воды (0,25 мл) и трет-бутилового эфира 4-дифениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,5 г, 4,2 ммоля) перемешивают 2 часа при 20°C. Прибавляют гидроокись натрия (4 н.) и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют. Дифенилпиперидин-4-иламин выделяют в виде бесцветного масла. MC/ESI 253 (М+Н)+.

в) Суспензию дифенилпиперидин-4-иламина (1,26 г, 5,00 ммолей), 1-(трет-бутил-оксикарбонил)-4-пиперидона (1,00 г, 5,00 ммолей) и изопропилата титана(IV) (1,42 г, 5,00 ммолей) в 1,2-дихлорэтане (25 мл) перемешивают 1 час при 80°С и затем 16 часов при 20°С. Прибавляют цианид диэтилалюминия (10 мл 1 М раствора в толуоле) и смесь перемешивают еще 24 часа. Растворитель удаляют и технический продукт растворяют в тетрагидрофуране (25 мл). Прибавляют по каплям бромистый метилмагний (8,7 мл 3 М раствора в диэтиловом эфире) и смесь перемешивают 3 часа при 20°С. Прибавляют хлористый аммоний (10% раствор, 50 мл) и этилацетат (50 мл), органическую фазу промывают хлористым аммонием (10% раствор, 50 мл) и бикарбонатом натрия (10% раствор, 50 мл), сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют. Остаток подвергают хроматографии (SiO2, этилацетат/циклогексан 1:9→1:1). трет-Бутиловый эфир 4-дифениламино-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 450 (М+Н)+.

г) Смесь трифторуксусной кислоты (2 мл) и воды (0,1 мл) прибавляют по каплям к раствору соединения со стадии а) выше (0,81 г, 1,80 ммоля) в хлористом метилене (5 мл) и смесь перемешивают 3 часа при 20°С. Прибавляют бикарбонат натрия (10% раствор, 10 мл) и этилацетат (20 мл) и органическую фазу сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (колонка для обращенно-фазовой хроматографии RP-18, метанол/вода 1:3→0:1). Соединение выделяют в виде бесцветного масла. MC/ESI 350 (М+Н)+; 1,35 (4 H, m), 1,60 (4 Н, m), 1,93 (2 H, m), 2,15 (2 H, m), 2,58 (2 Н, m), 2,87 (2 Н, s), 2,96 (2 H, m), 3,76 (1 H, m), 6,78 (4 H, m), 6,94 (2 H, m), 7,22 (4 H, m).

Следуя методике из примера 1 и применяя в качестве исходного вещества (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)дифениламин, можно получить соединения формулы X1

где R2 имеет значения, приведенные в табл.1.

Таблица 1
ПримерR2MC/ESI (M+H)+
2483
3499
4460
5454
6470
7522
8468
9484
10560
11514
12561

ПримерR2MC/ESI (М+Н)+
13488
14523
15504
16500
17506
18539
19498
20525
21488
22506
23505
24581
25535
26505
27506

ПримерR2MC/ESI (M+H)+
28521
29505
30505
31518
32577
33511
34493
35493
36530
37528
38548
39547
40519

Пример 41: [4'-Метил-1'-(2,4,6-триметилбензолсульфонил)-[1,4']-бипиперидинил-4-ил]дифениламин

Смесь (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)дифениламина (70 мг, 0,20 ммоля), 2,4,6-триметилбензолсульфохлорида (65 мг, 0,30 ммоля) и диизопропилэтиламина (0,50 мл) в хлористом метилене (3 мл) перемешивают 4 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют бикарбонатом натрия (10% раствор) и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (SiO2, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:9→1:0). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 532 (М+Н)+.

Пример 42: [1'-(2,6-Диметилбензил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил]-дифениламин

Смесь (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)дифениламина (70 мг, 0,20 ммоля), 2,6-диметилбензальдегида (34 мг, 0,25 ммоля) и Na(OAc)3BH (53 мг, 0,25 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре 16 часов. Смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют бикарбонатом натрия (10% раствор) и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (SiO2, (трет-бутил)метиловый эфир/метанол 1:0→10:1). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 468 (М+Н)+.

Пример 43: (2,6-Диметилфенил)-(4-дифениламино-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)-метанон

Смесь соли [1,4']бипиперидинил-4-илдифениламина с трифторуксусной кислотой (77 мг, 0,23 ммоля), 2,6-диметилбензойной кислоты (100 мг, 0,67 ммоля), тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (254 мг, 0,67 ммоля), диизопропилэтиламина (2 мл) и диметилформамида (3 мл) перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют (трет-бутил)метиловым эфиром (10 мл), промывают 2 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии (SiO2, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:1→этилацетат→этилацетат/вода 98:2). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 468 (М+Н)+.

[1,4']Бипиперидинил-4-илдифениламин, используемый в качестве исходного сырья, может быть получен следующим образом:

а) Смесь дифенилпиперидин-4-иламина (1,06 г, 4,2 ммоля), трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 5,0 ммолей), уксусной кислоты (0,62 г, 10,3 ммоля) и Na(ОАс)3ВН (1,0 г, 4,7 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) перемешивают 4 часа при 65°С. Смесь разбавляют (трет-бутил)метиловым эфиром, экстрагируют 1 н. гидроокисью натрия и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (SiO2, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:9→1:0). трет-Бутиловый эфир 4-дифениламино-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 436 (М+Н)+.

б) Смесь трет-бутилового эфира 4-дифениламино-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты (1,06 г, 2,4 ммоля), трифторуксусной кислоты (2,5 мл), воды (0,25 мл) и хлористого метилена (5 мл) перемешивают 4 часа при комнатной температуре. Смесь прибавляют по каплям к диэтиловому эфиру и образовавшийся осадок отфильтровывают. Соль [1,4']бипиперидинил-4-илдифениламина с трифторуксусной кислотой выделяют в виде твердого бесцветного вещества. MC/ESI 336 (М+Н)+.

Следуя методике из примера 2 выше и применяя в качестве исходного сырья [1,4']бипиперидинил-4-илдифениламин, можно получать соединения формулы Х2

где R2 имеет одно из значений, приведенных в табл.2.

Таблица 2
ПримерR2MC/ESI
44469
45485
46470
47509
48486
49547
50525

Пример 51:{4-[(4-Бромфенил)фениламино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,6-диметилфенил)метанон

Смесь [4-(4-бромфениламино)-4'-метил-[1,4']-бипиперидинил-1'-ил]-(2,6-диметилфенил)метанона (97 мг, 0,20 ммоля), иодбензола (41 мг, 0,20 ммоля), Pd(OAc)2 (1,9 мг, 0,008 ммоля), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (5,7 мг, 0,009 ммоля) и трет-бутилата калия (0,23 мл 1 М раствора в тетрагидрофуране) в толуоле (3 мл) нагревают 16 часов при 110°С. Смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют. Полученный в результате раствор экстрагируют 2 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (сначала на SiO2, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:4→1:0 и затем RP-18, метанол/вода 7:3). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде твердого бесцветного вещества. MC/ESI 560 (М+Н)+.

[4-(4-Бромфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-(2,6-диметилфенил)метанон, используемый в качестве исходного сырья, может быть получен следующим образом:

а) 8-(1-Бензил-4-метилпиперидин-4-ил)-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декан получают из 1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декана и 1-бензилпиперидин-4-она, следуя методике, описанной в примере 1в). MC/ESI 331 (М+Н)+.

б) Смесь 8-(1-бензил-4-метилпиперидин-4-ил)-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декана (2,0 г, 6,1 ммоля) и Pd(OH)2 (20%) на угле (1 г) в метаноле (30 мл) гидрируют 16 часов при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют. Технический 8-(4-метилпиперидин-4-ил)-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декан выделяют в виде масла желтого цвета MC/ESI 241 (М+Н)+.

в) (2,6-Диметилфенил)-[4-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил)-4-метилпиперидин-1-ил]метанон получают из технического 8-(4-метилпиперидин-4-ил)-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декана и 2,6-диметилбензойной кислоты, следуя методике, описанной в примере 1. MC/ESI 373 (М+Н)+.

г) Раствор (2,6-диметилфенил)-[4-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил)-4-метил-пиперидин-1-ил]метанона (915 мг, 2,46 ммоля) в диоксане (30 мл) и соляной кислоте (6 н., 30 мл) перемешивают 4 часа при 50°С. Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), экстрагируют 2 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. После удаления растворителя получают 1'-(2,6-диметилбензоил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-он, который выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 329 (М+Н)+.

д) Смесь 1'-(2,6-диметилбензоил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-она (49,3 мг, 0,15 ммоля), 4-бромфениламина (29 мг, 0,165 ммоля), уксусной кислоты (18 мг, 0,30 ммоля) и NaBH(OAc)3 (35 мг, 0,165 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют 2 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (RP-18, метанол/вода 8:2→1:0). Выделяют [4-(4-бромфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-2,6-диметилфенил)метанон в виде твердого бесцветного вещества. MC/ESI 484 (M+H)+.

Пример 52: {4-[Бензил-(4-бромфенил)амино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,6-диметилфенил)метанон

Смесь {4-[(4-бромфенил)фениламино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,6-диметилфенил)метанона (97 мг, 0,20 ммоля), бромметилбензола (376 мг, 2,2 ммоля) и карбоната калия (138 мг, 1,0 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивают при 100°С в течение 16 часов. Смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют 2 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (сначала на SiO2, (трет-бутил)метиловый эфир, и затем RP-18, метанол/вода 8:2). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде твердого бесцветного вещества. MC/ESI 574 (М+Н)+.

Пример 53: [4-(Бензилфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-(2,6-диметилфенил)метанон

Соединение получают из (2,6-диметилфенил)-(4'-метил-4-фениламино-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)метанона и бромистого бензила, следуя аналогичной методике, описанной в примере 52. MC/ESI 496 (М+Н)+. Исходное вещество может быть получено из 1'-(2,6-диметилбензоил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-она, следуя подобной методике, описанной в примере 51д). MC/ESI 406 (М+Н)+.

Следуя методике из примера 53 выше и применяя подходящие исходные вещества, можно получить соединения формулы Х3

где -X-R1 имеет значения, указанные в табл.3 ниже.

Таблица 3
Пример-X-R1MC/ESI (M+H)+
54517
55497

Пример 56: (2,4-Диметилпиридин-3-ил)-{4'-метил-4-[фенил-(4-трифторметил-фенил')амино]-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)метанон

Это соединение получают из трет-бутилового эфира 4-(4-трифторметил-фениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты, используя методику, описанную в примере 1. MC/ESI 551 (М+Н)+. Исходное вещество получают из 4-трифторметил-фениламина и трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты, следуя методике, описанной в примере 51д). MC/ESI 345 (М+Н)+.

Пример 57: [4-(Бифенил-4-илфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-(2,6-диметилфенил)метанон

Это вещество получают из трет-бутилового эфира 4-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 4-бромбифенила, используя методику, описанную в примере 1. MC/ESI 558 (М+Н)+.

Пример 58: {4-[(4-Бромфенил)фениламино]-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)метанон

Это соединение получают из [1,4']бипиперидинил-4-ил-(4-бромфенил)фенил-амина и 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, следуя методике, описанной в примере 1. MC/ESI 548 (М+Н)+.

[1,4']Бипиперидинил-4-ил-(4-бромфенил)фениламин, используемый в качестве исходного сырья, может быть получен следующим образом:

а) трет-Бутиловый эфир 4-(4-бромфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты получают из 4-бромфениламина и трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты, как описано в примере 51д). MC/ESI 355(M+H)+.

б) трет-Бутиловый эфир 4-[(4-бромфенил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты получают из трет-бутилового эфира 4-(4-бромфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты и иодбензола, как описано в примере 51. MC/ESI 431 (M+H)+.

в) (4-Бромфенил)фенилпиперидин-4-иламин получают из трет-бутилового эфира 4-[(4-бромфенил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, как описано в примере 1б). MC/ESI 331 (М+Н)+.

г) трет-Бутиловый эфир 4-[(4-бромфенил)фениламино]-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты получают из (4-бромфенил)фенилпиперидин-4-иламина и трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты, как описано в примере 43а). MC/ESI 514 (M+H)+.

д) [1,4']Бипиперидинил-4-ил-(4-бромфенил)фениламин получают из трет-бутилового эфира 4-[(4-бромфенил)фениламино]-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты, как описано в примере 1б). MC/ESI 414 (М+Н)+.

Используя методику, представленную выше, и соответствующие исходные вещества, можно получить соединения формулы Х4

где R2 является таким, как приведено в табл.4 ниже.

Таблица 4
ПримерR2MC/ESI (M+H)+
59546
60587
61603
62563
63564
64548

ПримерR2MC/ESI (M+H)+
65625
66641

Пример 67: (2,6-Диметилфенил)-[4-(фенилпиридин-3-иламино)-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]метанон

Это соединение получают из трет-бутилового эфира 4-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 3-бромпиридина, используя методику, описанную в примере 58 и 58б) - д). MC/ESI 469 (М+Н)+.

Следуя методике, описанной выше, могут быть получены соединения формулы Х5

где R2 является таким, как приведено в табл.5 ниже.

Таблица 5
ПримерR2MC/ESI (M+H)+
68471
69510
70526

ПримерR2MC/ESI (M+H)+
71486
72487

Пример 73: (4,6-Диметилпиримидин-5-ил)-[4'-метил-4-(фенилпиридин-3-ил-амино)-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]метанон

Это соединение получают из фенилпиперидин-4-илпиридин-3-иламина и трет-бутилового эфира 4-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты, применяя методику, описанную в примере 1, 1в) и 1г). MC/ESI 485 (M+H)+.

Следуя методике, представленной в примере 73, могут быть получены соединения формулы Х6

где R2 имеет значения, приведенные в табл.6.

Таблица 6
ПримерR2MC/ESI (M+H)+
74500
75540
76483

Пример 77: {4-[(4-Бромфенил)фениламино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)метанон

Это соединение получают из (4-бромфенил)фенилпиперидин-4-иламина и трет-бутилового эфира 4-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты, применяя методику, описанную в примере 1, 1в) и 1г). MC/ESI 562 (М+Н)+.

Пример 78: (4-[(4-Бромфенил)фениламино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,4-диметил-1-оксипиридин-3-ил)метанон

Это соединение получают из (4-бромфенил)фенилпиперидин-4-иламина и трет-бутилового эфира 4-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты, применяя методику, описанную в примере 1, 1в) и 1г). MC/ESI 577 (М+Н)+.

Пример 79: [4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илбензиламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-(2,6-диметилфенил)метанон

Это соединение получают из 1'-(2,6-диметилбензоил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-она и бензо[1,3]диоксол-5-иламина, следуя методике, описанной в примерах 51 и 52. MC/ESI 540 (М+Н)+.

Пример 80: {4-[1,3-Бензодиоксол-5-ил-(2-метилтиазол-4-илметил)амино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,6-диметилфенил)метанон

Это соединение получают из 1'-(2,6-диметилбензоил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-она и бензо[1,3]диоксол-5-иламина, следуя методике, описанной в примерах 51 и 52. MC/ESI 561 (М+Н)+.

Пример 81: {4-[(4-Бромфенил)пиридин-3-иламино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,4-диметил-1-оксипиридин-3-ил)метанон

Это соединение получают из трет-бутилового эфира 4-(пиридин-3-иламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 1,4-дибромбензола, следуя методике, описанной в примере 1. MC/ESI 578 (М+Н)+.

Пример 82: [4-(Бензилфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-(2,4-диметил-1-оксипиридин-3-ил)метанон

Это соединение получают из фенилпиперидин-4-иламина, следуя методике, описанной в примерах 52 и 1. MC/ESI 513 (М+Н)+.

Пример 83: (2,4-Диметил-1-оксипиридин-3-ил)-{4'-метил-4-[(2-метилтиазол-4-илметил)фениламино]-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}метанон

Это соединение получают из (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)-(2-метил-тиазол-4-илметил)фениламина, используя методику, описанную в примере 1. MC/ESI 534 (M+H)+.

(4'-Метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)-(2-метилтиазол-4-илметил)фениламин, используемый в качестве исходного сырья, получают следующим образом: смесь трет-бутилового эфира 4-(бензилфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,16 ммоля), муравьинокислого аммония (0,5 г, 7,92 ммоля) и Pd(OH)2 (20%) на угле (0,25 г) в метаноле (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Растворитель удаляют и остаток растворяют в этилацетате. Органический раствор экстрагируют 1 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. После удаления растворителя получают технический трет-бутиловый эфир 4'-метил-4-фениламино-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. MC/ESI 374 (М+Н)+.

трет-Бутиловый эфир 4'-метил-4-фениламино-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты превращают в (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)-(2-метил-тиазол-4-илметил)фениламин, используя методику, описанную в примерах 52 и 1г).

Соединения формулы I в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли проявляют ценные фармакологические свойства, например, в качестве антагонистов CCR5, например, как показано в исследованиях in vitro, и поэтому показаны для терапии.

а) Анализ связывания мембран CCR5

Человеческий CCR5 используется для генерирования устойчивых клеток, инфицированных вирусной нуклеиновой кислотой, в клетках К1 яичника китайского хомячка (СНО). Мембраны, полученные из этих подвергнутых трансфекции клеток CCR5, применяют в анализе связывания радиоактивного лиганда, используя в качестве лиганда 125-1 MIP-1α, и соединения формулы I исследуют на ингибиторную активность. Данные исследования приведены в значениях ИК50, то есть в величине концентрации соединения, требующейся для достижения 50%-го ингибирования связывания [I-125]MIP -1α. В данном анализе соединения формулы I характеризуются величиной ИК50≤1 мкМ. Соединения из примеров 16, 53 и 83 имеют ИК50 от 2 до 3 нМ соответственно.

б) Функциональный анализ CCR5 - мобилизация Са2+

Человеческий CCR5 используется для генерирования устойчивых клеток, инфицированных вирусной нуклеиновой кислотой, в клетках К1 СНО. Эти подвергнутые трансфекции клетки CCR5 применяют для оценки мобилизации Са2+ в ответ на стимулирование ССР5-лигандами MIP-1α, MIP-1β, HCC-1(9-74) или RANTES (регулируемый по активации нормальных Т-лимфоцитов экспрессированный и секретированный цитокин). Для анализа клетки нагружают чувствительным к Са2+ флуорохромом (Fluo3 или Fluo4). Используют концентрации лиганда между 0,01-100 нМ для индуцирования мобилизации Са2+, которую регистрируют с помощью флуорометра с соответствующей настройкой.

Для оценки активности исследуемых соединений снимается показание флуоресценции, соответствующее нулевой линии, после чего прибавляют к клеткам соединения в желаемой концентрации и затем снимают показания флуоресценции в течение определенного времени для оценки того, проявляют ли соединения агонистические эффекты. Затем к смеси прибавляют агонист и регистрируют флуоресценцию. Ингибирование потока Са2+ в присутствии исследуемых соединений рассчитывается, исходя из ингибирования максимальной флуоресценции, вызванного агонистом. Значения ИК50 рассчитываются по кривым зависимости от дозы, полученным для исследуемых соединений. В данном анализе соединения формулы I имеют значение ИК50≤1 мкМ. Например, соединения из примеров 1, 18 и 52 имеют значения ИК50 10, 9 и 4 соответственно,

в) Функциональный анализ CCR5 - хемотаксис

Подвергнутые трансфекции клетки CCR5 генерируются в Т-лимфоцитах Jurkat или в мышиной линии В-клеток-предшественников L1.2. Миграцию подвергнутых трансфекции клеток CCR5 исследуют в системе вставок транслуночных тканевых камер с использованием агониста CCR5 MIP-1α, в концентрации 1-100 нМ. Клетки, мигрирующие в ответ на агонист, количественно оценивали по сравнению с контролем при использовании буфера в проточном цитометре. Предназначенные для испытания соединения прибавляют к клеткам и в компартменты агонистов. Значения ИК50 рассчитывают из кривых зависимости от концентрации, полученных в опытах с соединениями в присутствии MIP-1α. Согласно этому анализу соединения формулы I имеют величину ИК50≤1мкМ.

г) Эксперименты, проведенные на мышиных животных моделях, показывают, что коррекция стенки сосуда после экспериментального повреждения (например, вызванного аллотрансплантацией) существенно тормозится в отсутствие функционального CCR5.

Соединения формулы I являются поэтому полезными для предупреждения и/или лечения заболеваний или нарушений, опосредствованных взаимодействиями между хемокиновыми рецепторами, например CCR5, и их лигандами, например, при трансплантации, как, например, острое или хроническое отторжение органа, тканевых или клеточных аллотрансплантатов или ксенотрансплантатов или замедленное функционирование трансплантата, таких заболеваний, как аутоиммунные заболевания, например ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, тяжелая миастения, диабет типа I или II и связанные с этим нарушения, васкулит, пернициозная анемия, синдром Шегрена, увеит, псориаз, гнездная алопеция и другие аллергические заболевания, например алергическая астма, атопический дерматит, аллергический ринит/конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, воспалительные заболевания необязательно со скрытыми аберрантными реакциями, например воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона или язвенный колит, наследственная бронхиальная астма, воспалительное поражение легкого, воспалительное поражение печени, воспалительное поражение почечных клубочков, атеросклероз, остеоартрит, вызывающий раздражение контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, кожные проявления иммунологически опосредствованных нарушений, воспалительное заболевание глаз, кератоконъюнктивит, миокардит или гепатит, ишемия/нарушение повторной перфузии, например инфаркт миокарда, удар, ишемия пищеварительного канала, почечная недостаточность или геморрагический шок, травматический шок и другие, рак, например солидные опухоли или рак лимфатической системы, как, например, Т-клеточные лимфомы или лимфолейкозы, метастазирование или ангиогенез, инфекционные заболевания, например токсический шок (например, индуцированный суперантигеном), септический шок, респираторный дистресс-синдром взрослых или вирусные инфекции, например СПИД. Под трансплантацией подразумеваются алло- или ксенотрансплантаты, например, клеток, тканей или солидных органов, например панкреатических островков, стволовых клеток, костного мозга, роговичной ткани, нейронной ткани, сердца, легкого, объединенного сердца-легкого, почки, печени, кишечника, поджелудочной железы, трахеи или пищевода. Хроническое отторжение также называется заболеваниями трансплантированных сосудов.

Для указанных выше применений требуемая дозировка, конечно, варьируется в зависимости от способа введения, от конкретного состояния, подвергающегося лечению, и от желаемого эффекта. В общем, показано, что удовлетворительные результаты получают систематически при дневных дозах примерно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела. Как показано, дневная доза для более крупных млекопитающих, например для людей, находится в пределах примерно от 0,5 мг до примерно 1000 мг, обычно она вводится, например, в виде дробных доз до четырех раз в день или в виде формы с замедленным высвобождением лекарственного вещества. Подходящие формы со стандартными дозами для перорального введения содержат примерно от 1 до 500 мг активного ингредиента.

Соединения формулы I могут вводиться любым общепринятым способом, в частности, через тонкий кишечние, например, перорально, например, в виде таблеток или капсул, или парентерально, например, в виде инъекционных растворов или суспензий, местно, например, в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в форме для введения через нос или в виде суппозиториев. Фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли вместе с, как минимум, одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть приготовлены общепринятым способом путем смешения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Соединения формулы I могут применяться в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, например, как указано выше. Такие соли могут быть получены общепринятым способом и они проявляют активность такого же порядка, что и соединения в свободной форме.

В соответствии с упомянутым выше настоящее изобретение также обеспечивает:

1.1. Способ предупреждения или лечения нарушений или заболеваний, опосредствованных взаимодействиями между хемокиновыми рецепторами и их лигандами, например, такими, как указано выше, у субъекта при необходимости такого лечения, этот способ включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

1.2. Способ предупреждения или лечения острого или хронического отторжения трансплантата или воспалительных, или аутоиммунных заболеваний, например, таких, как указано выше, у субъекта при необходимости такого лечения, способ включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для использования в качестве фармацевтического препарата, например, по любому из способов, указанных в п.п.1.1 или 1.2 выше.

3. Фармацевтическую композицию, например, для применения в любом из способов, указанных в п.п.1.1 или 1.2 выше, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для него.

4. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения с целью получения фармацевтической композиции для использования в любом из способов, описанных в п.п.1.1 или 1.2 выше.

Соединения формулы I могут быть применены в виде только одного активного ингредиента или в сочетании, например, в виде адъюванта к другим лекарственным средствам, например, при иммунодепрессивных или иммуномодулирующих схемах лечения, или к другим противовоспалительным средствам, например, для лечения или предупреждения острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантатов или воспалительных, или аутоиммунных заболеваний, к химиотерапевтическому средству или противоинфекционному средству, например противовирусному средству, как, например, к антиретровирусному средству или к антибиотику. Например, соединения формулы I могут быть применены в комбинации с ингибитором кальцинеурина, например с циклоспорином А или FK 506; с макроциклическим лактоном, обладающим иммунодепрессивными свойствами, например рапамицином, 40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицином, СС1779 или АВТ578; с аскомицином, обладающим иммунодепрессивными свойствами, например АВТ-281, ASM981, и т.д.; с кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиоприном; метотрексатом; лефлуномидом; мизорибином; микофеноловой кислотой; микофенолятом мофетила; 15-дезоксиспергуалином или его иммунодепрессивными гомологами, аналогами или производными; с ускоряющим хоминг лимфоцитов средством, например, FTY720; моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD11a/CD18, CD25, CD27, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), ОХ40, 4-1BB, или к их лигандам, например CD 154, или к их антагонистам; с другими иммуномодулирующими соединениями, например, с рекомбинантной связывающей молекулой, содержащей, как минимум, часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, например, как минимум, часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, связанного с белковой последовательностью не CTLA4, например CTLA4Ig (указано, к примеру, в Американской коллекции типовых культур АТСС 68629), или его мутанта, например LEA29Y; с ингибиторами адгезии молекул, например антагонистами LFA-1, антагонистами ICAM-1 или-3, антагонистами VCAM-4 или антагонистами VLA-4; или с антителами против хемокина, или антителами против хемокиновых рецепторов, или низкомолекулярными антагонистами хемокиновых рецепторов, например антителами против МСР-1.

Когда соединения формулы I вводятся в комбинации с другими иммунодепрессантами/иммуномодуляторами, противовоспалительными или химиотерапевтическими средствами, дозировки совместно вводимого иммунодепрессанта, иммуномодулятора, противовоспалительного или химиотерапевтического соединения будут, конечно, варьироваться в зависимости от типа совместно вводимого лекарственного средства, например, в зависимости от того, является ли оно стероидом или ингибитором кальцинеурина, в зависимости от специфического используемого лекарственного средства, от подвергающегося лечению состояния и так далее. В соответствии с упомянутым выше настоящее изобретение представляется еще в одном аспекте:

5. Способ, как он определен выше, включающий совместное введение, например, сопутствующее или последовательное, терапевтически эффективного нетоксического количества соединения формулы I и, как минимум, второго лекарственного препарата, например иммунодепрессанта, иммуномодулятора, противовоспалительного, противоинфекционного или химиотерапевтического лекарственного средства, например, указанных выше.

6. Фармацевтическая комбинация, например комплект, включающий а) первое средство, являющееся антагонистом CCR5, например соединение формулы I, как здесь раскрывается, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и б) как минимум, одно сопутствующее средство, например иммунодепрессант, иммуномодулятор, противовоспалительное, антибактериальное или химиотерапевтическое лекарственное средство. Комплект может включать инструкции по применению.

Подразумевается, что термины "совместное введение" или "комбинированное введение" или им подобные, используемые здесь, охватывают введение выбранных терапевтических средств отдельному больному и включают схемы лечения, в которых такие средства необязательно вводятся одинаковым способом или в одно и то же время.

Термин "фармацевтическая комбинация", как он используется в контексте, означает продукт, получаемый в результате смешения или объединения более чем одного активного ингредиента, и включает как определенные, так и не постоянные комбинации активных ингредиентов. Термин "определенная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и сопутствующее средство, оба вводятся больному одновременно в виде одной порции или дозы. Термин "не постоянная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и сопутствующее средство, оба вводятся больному в виде отдельных порций или одновременно, совместно, или последовательно без особых временных рамок, при этом такое введение обеспечивает в организме больного терапевтически эффективные уровни двух соединений. Такое введение также используется при терапии с применением смеси, например введение 3 или более активных ингредиентов.

1. Соединение формулы I

где X означает прямую связь, -CH2-, -СН2-СН2- или -CHR9-;

R1 означает необязательно R10- и/или R11-замещенный фенил, необязательно R10- и/или R11-замещенный гетероарил, N-окись необязательно R10- и/или R11-замещенного гетероарила или необязательно R10- и/или R11-замещенный нафтил;

R2 имеет одно из значений, приведенных для R1, или означает необязательно R10-замещенный (С16)алкил, необязательно R10-замещенный (С36)циклоалкил, необязательно R10-замещенный адамантил;

R3 имеет одно из значений, приведенных для R1;

каждый из R4, R5, R6 и R7 означает водород;

R8 означает водород или (С16)алкил;

R9 означает (С16)алкил или (С36)циклоалкил;

R10 представляет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из (С16)алкила, (С16)гидроксиалкила, (С26)алкоксиалкила, (C16) галоидалкила, (С36)-циклоалкила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, йода, гидроксила, OR9, CONH2, CONHR9, CONR9R9, СООН, CF3, CHF2, CH2F, CN, NH2, NHR9, NR9R9, NHC(O)R9, NR9C(O)R9;

R11 представляет два соседних заместителя, которые образуют аннелированное 4-7-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее до двух гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода и серы; и

Y означает прямую связь, -С(O)-, -S(O2)-, -СН2-,

в свободной форме или в виде соли.

2. Соединение по п.1, где R1 означает фенил или гетероарил, каждый необязательно замещенный R10, или фенил, необязательно замещенный R11, где R10 представляет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из (С16)алкила, (С16)-гидроксиалкила, (С26)алкоксиалкила, (C1-C6) галоидалкила, (С36)циклоалкила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, иода, гидроксила, OR9, CONH2, CONHR9, CONR9R9, СООН, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHR9, NR9R9, NHC(O)R9, NR9C(O)R9, и R11 является аннелированным 5- или 6-членным неароматическим кольцом, необязательно содержащим 1 или 2 атома кислорода и связанным с 2 смежными атомами углерода, в свободной форме или в виде соли.

3. Соединение по п.1 или 2, где Х означает прямую связь или -СН2-, в свободной форме или в виде соли.

4. Соединение по пп.1, 2 или 3, где Y означает -С(O)-, в свободной форме или в виде соли.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 означает фенил, R3 означает гетероарил, R8 означает (С16)алкил; Y означает -С(O)- и R2 означает гетероарил, замещенный двумя (С16)алкилами, в свободной форме или в виде соли.

6. Соединение по п.5, где гетероарил означает пиридил, в свободной форме или в виде соли.

7. Соединение по п.1, представляющее собой [4'-метил-4-(фенилпиридин-3-иламино)-[1,4'] бипиперидинил-1'-ил]-(2,4-диметил-1-оксо-пиридин-3-ил)метанон, в свободной форме или в виде соли.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении CCR5 рецептора, включающая в качестве активного ингредиента соединение формулы I по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным никотин- или изоникотинбензотиазола общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям и к лекарственному средству на их основе.

Изобретение относится к соединениям, представляемым структурной формулой или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет -(СН2)n-; двойной пунктир представляет двойную связь; n означает 0-2; R 1 и R2 независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода; R 3 означает Н, гидрокси-, алкокси-группу с 1-6 атомами углерода, -C(O)OR17 или алкил с 1-6 атомами углерода; Het означает моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 5 углеродных атомов и 1 гетероатом, в качестве которого выбирают N, где Het соединяется с В через кольцевой атом углерода и где Het-группа имеет 1 заместитель W, независимо выбираемый из группы, включающей Br, гетероциклоалкил, представляющий собой группу, состоящую из 4 атомов углерода и 1 гетероатома, выбранного из N; гетероциклоалкил, представляющий собой группу, состоящую из 4 атомов углерода и 1 гетероатома, выбранного из N, замещенный ОН-замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода или=O; R21-арил-NH-; -C(=NOR17 )R18; R21-арил; R 41-гетероарил, представляющий собой группу, состоящую из 5-6 атомов, включающую 3-5 атомов углерода и 1-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы N, S и О; R8 и R10 независимо выбирают из группы, включающей R1; R9 означает Н; R11 выбирают из группы, включающей R 1 и -СН2OBn, где Вп означает бензил; В означает -(CH2)n4 CR12=CR12a(CH 2)n5, n4 и n5 означают независимо 0, а R 12 и R12a независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода; Х означает -O-; Y означает=O; R15 отсутствует; поскольку двойной пунктир представляет простую связь; R 16 означает низший алкил с 1-6 атомами углерода; R 17 и R18 независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода; R 21 означает 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, -CN, -CF3, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода и т.д.; R22 независимо выбирается из группы, включающей водород, R 24-алкил с 1-10 атомами углерода, R25 -арил и т.д.; R23 независимо выбирается из группы, включающей водород, R24-алкил с 1-10 атомами углерода, R25-арил и -СН 2OBn; R24 означает 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, галоген, -ОН, алкокси-группу с 1-6 атомами углерода; R 25 означает водород; R41 означает 1-4 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, алкил с 1-6 атомами углерода и т.д.

Изобретение относится к производным бензотиазола общей формулы где R означает водород; -(СН2) n-фенил, необязательно замещенный заместителем ряда галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, трифторметил или -N(R')-С(O)-(низш.)алкил; -(СН2)n-пиридинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом; -(СН2)N-С3-С 6циклоалкил, необязательно замещенный гидроксигруппой; -(СН2)n-бензо[1,3]диоксолил; -(CR' 2)n-тиофенил; -(CR'2)n -тиазолил, необязательно замещенный (низш.)алкилом; -(СН 2)n-С(O)-тиофенил, необязательно замещенный галогеном; -(СН2)n-фуранил, необязательно замещенный (низш.)алкилом; -(CHR')n-бензофуран-2-ил; -(СН2)n-бензо[b]тиофенил; -(СН2 )n-N(R')-С(O)-фенил, необязательно замещенный галогеном или (низш.)алкокси; -(СН2)n-С(O)-фенил, необязательно замещенный (низш.)алкокси; -(СН2) n-С(O)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил; -(СН2 )n-N(R')-С(O)-пиридинил; -(СН2) n-тетрагидрофуранил; -СН-бифенил; -СН-(фенил)пиридинил; -(СН2)n-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил; -(СН2)n-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил; -(СН2)n-СН-(фенил)тетрагидропиранил; -(СН 2)n-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил или -(СН2)n-S-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, необязательно замещенный аминогруппой, R' означает водород или (низш.)алкил, независимо друг от друга в случае R'2, a n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

Изобретение относится к новым производным 2-оксо-1-пирролидина формулы I или их фармацевтически приемлемым солям: где Х означает -CA1NR5 R6 или -CA1-R8; А1 и А2 независимо означает кислород; R1 означает Н, С1-20 алкил, С6-10 арил или -СН2-R 1a, где R1a означает С6-10 арил; R3 означает Н, NO2, нитроокси, C N, азидо, СООН, амидо, С1-20 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С6-10 арил, тиазолил, оксазолил, фурил, тиенил, пирролил, тетразолил, пиримидинил, триазолил, пиридинил, -COOR11, COR11, где R11 означает С1-12 алкил; R3a означает Н, С1-20 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил или С6-10 арил; R5 и R6 являются одинаковыми или различными и каждый независимо означает Н, С1-6 алкил; и R8 означает -ОН; при этом каждый алкил может независимо быть замещенным от 1 до 5 заместителями, выбранными из галогена, изотиоцианата, -ОН, -NO2, CN, азидо, С3-6 циклоалкила и С6-10 арила, каждый С6-10 арил может независимо быть замещенным от 1 до 5 заместителями, выбранными из галогена, NH2, NO2, азидо, С1-6 алкокси, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила; каждый алкенил может независимо быть замещенным, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена и -ОН; при условии, что, по крайней мере один из R3 и R3a отличен от Н; и что, когда соединение представляет собой смесь всех возможных изомеров, Х означает -CONR5R6, А2 означает кислород и R1 означает Н, -СН3, -С 2Н5, -С3Н7; и что когда R1 и R3a каждый являются Н, А2 означает кислород и Х означает -CONR5R6 , тогда R3 отличен от -СООН, -СН3, -COOR11, амидо, нафтила, фенила, замещенных С1-6 алкокси или атомом галогена в пара положении нафтила, фенила.

Изобретение относится к соединениям формулы и их солям, где кольцо А необязательно содержит гетероатом О; пунктирные линии представляют необязательную ненасыщенность; R1 представляет С1-4 алкокси; R2 и R3 независимо представляют Н, необязательно галогенированный C1-C4 алкил, необязательно замещенную ароматическую группу или R2 и R3 вместе могут образовывать замещенное или незамещенное 5-7-членное кольцо, конденсированное с кольцом Е; k равно 0-4; L1 представляет ковалентную связь или C1-С6 алкил, необязательно содержащий N; Х представляет незамещенный или замещенный С или N или представляет О или S; Ar представляет фенилен; каждый n независимо равен 0-2; каждый R независимо представляет Н или алкил (1-6С) и Y представляет необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу или 5-11-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, которые связываются с хемокиновыми рецепторами, включающими CXCR4 и CCR5, и проявляют защитное действие против поражения клеток-мишеней вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV).

Изобретение относится к соединению 2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[2-(метиламино)этил]-1,3-тиазол-4-ил}фенола; 2,6-ди-трет-бутил-4-[4-(гидроксиметил)-1,3-оксазол-2-ил]фенола и т.д., 4-метилфенил 2-[4-(1,1-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамата и т.д.

Изобретение относится к новым производным бензофурана формулы [1]: где Х представляет собой группу формулы: -N=или формулы: -СН=; Y представляет собой необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу или необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу; А представляет собой простую связь, углеродную цепь, необязательно имеющую двойную связь внутри или на конце(ах) цепи или атом кислорода; R' представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, цианогруппу или аминогруппу, необязательно замещенную с помощью низшей алкильной группы; кольцо В формулы: представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо; и R3 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, гидролизующимся in vivo, обладающим ингибирующей клеточный цикл активностью, селективной в отношении к CDK-2 CDK-4 и CDK-6.

Изобретение относится к новым производным 2-арилимино-2,3-дигидротиазолов, структурные формулы которых представлены в формуле изобретения, обладающих аффинностью (сродством) и селективностью в отношении рецепторов соматостатина и к их применению в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, в которые вовлечен один или несколько рецептор(ов) соматостатина, например, такие как акромегалия, гипофизарная аденома, эндокринные гастроэнтеропанкреатические опухоли, включая карциноидный синдром, желудочно-кишечные кровотечения и т.д.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, в рацемической форме, в форме энантиомера или в любых комбинациях этих форм, обладающим сродством к рецепторам соматостатина, которые могут быть использованы для лечения патологических состояний или болезней, акромегалия, гипофизарные аденомы, болезнь Кушинга и др.

Изобретение относится к производным 2-аминоникотинамида формулы (I), к способу их получения, к фармацевтической композиции на их основе, ингибирующей активность эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) рецепторной тирозинкиназы, и к соответствующему способу ингибирования активности VEGF-рецепторной тирозинкиназы.

Изобретение относится к новым производным бензимидазола общей формулы где А представляет собой -СН2 - или -С(O)-; Y представляет собой -S- или -NH-; R 1 и R2 представляют собой, независимо, атом водорода, (С1-С8 )алкил, (С5-С9)бициклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными (С1-С6 )алкильными радикалами, или радикал формулы -(СН 2)n-Х, где Х представляет собой амино, (С3-С7)циклоалкил, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения; R3 представляет собой -(CH 2)p-W3-(CH 2)p'-Z3 ; W3 представляет собой ковалентную связь, -СН(O)- или -С(O)-; Z3 представляет собой (С1-С6)алкил, арильный радикал, гетероарил, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения; V3 представляет собой -О-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- или ковалентную связь; Y3 представляет собой (С1-С6)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, амино, ди((С 1-С6)алкил)амино, фенилкарбонилметила, гетероциклоалкила или арильного радикалов; р и р' представляют собой, независимо, целое число от 0 до 4; R4 представляет собой радикал формулы -(CH2 )s-R"4, R" 4 представляет собой гетероциклоалкил, содержащий, по крайней мере, один атом азота и необязательно замещенный (С 1-С6)алкилом или аралкилом, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы и их солям, где кольцо А необязательно содержит гетероатом О; пунктирные линии представляют необязательную ненасыщенность; R1 представляет С1-4 алкокси; R2 и R3 независимо представляют Н, необязательно галогенированный C1-C4 алкил, необязательно замещенную ароматическую группу или R2 и R3 вместе могут образовывать замещенное или незамещенное 5-7-членное кольцо, конденсированное с кольцом Е; k равно 0-4; L1 представляет ковалентную связь или C1-С6 алкил, необязательно содержащий N; Х представляет незамещенный или замещенный С или N или представляет О или S; Ar представляет фенилен; каждый n независимо равен 0-2; каждый R независимо представляет Н или алкил (1-6С) и Y представляет необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу или 5-11-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, которые связываются с хемокиновыми рецепторами, включающими CXCR4 и CCR5, и проявляют защитное действие против поражения клеток-мишеней вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV).

Изобретение относится к новым производным 2-циано-4-фторпирролидина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли: где А представляет собой группу общей формулы (II): где В представляет собой карбонил или сульфонил; R1 представляет собой C1-6алкил, который может необязательно замещен группой, выбранной из группы, включающей -ОН или фтор, хлор, бром или йод; фенил, необязательно замещенный CN; или морфолинил или когда В представляет собой карбонил, R 1 может быть водородом.

Изобретение относится к новым производным гетероарилзамещенного аминоциклогексана формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующим действием в отношении 2,3-оксидосквален-ланостеринциклазы (OSC).

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, гидролизующимся in vivo, обладающим ингибирующей клеточный цикл активностью, селективной в отношении к CDK-2 CDK-4 и CDK-6.

Изобретение относится к 2-тиозамещенным производным имидазола формулы I, их оптическим изомерам и физиологически приемлемым солям. .

Изобретение относится к производным пиперидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где кольца А и В представляют необязательно замещенные бензольные кольца, R1 представляет алкил, гидроксильную, тиольную, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную незамещенную или замещенную группу и др.
Наверх