Патент ссср 231408

 

онат®

О П И С ж " Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

23I408

Союз Соаетакиа

Социалиатичеакиа

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Ka. 12о 25/02

Заявлено 29.Х1,1966 (№ 1115795/23-4) МПК С 07d

Приоритет 02.XII.1965 г., № 40659, Франция

Комитет по делам

УДК 547.92.07 (088.8) Опубликовано 15.Х1.1968. Бюллетень ¹ 35 изоаретений и открытий при Совете Министров

СССР

Дата опубликования описания 21Л .1969

Авторы изобретения

Иностранцы

Люсьен Неделек и Жан Клод Гаск (Франция) Иностранная фирма

«Руссель Юклаф» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕН ИЯ 3-ОКСО-7а-МЕТИЛ ГОНА-4,9-ДИ ЕНОВ

R 0X

Изобретение относится к области приготовления 3-оксо-7 и-метилгона-4,9-диенов общей формулы в которой R — алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; значение Х выбрано в группе, состоящей из одного атома водорода, остатка карбоновой органической кислоты, остатка замещенной угольной кислоты и одной циклической, гетероциклической и нециклической, замещенной или незамещенной углеводородной группы; значение Y выбрано в группе, состоящей из одного атома водорода, одного насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного углеводородного остатка.

Предложен способ получения 3-оксо-7 а-метилгона-4,9-диенов указанной выше формулы, заключающийся в том, что 3-цеталь-7 а-метил-17 Р-оксогона-5(10), 9(11)-диен восстанавливают, полученный 3-цеталь-7 а-метилгона-5(10), 9(11) -диен обрабатывают минеральной кислотой с последующей этерификацисй Iкли ацилированием. Восстановление лучше вести смешанным гидридом щелочного металла или

5 металлоорганического соединения. В качестве минеральной кислоты лучше использовать хлорную, соляную или серную кислоты. В качестве этерифицирующего средства лучше использовать галоидуглеводород или этиленовыс

10 производные, например дигидропиран; ацилирование лучше вести с помощью ангидрида или хлорангидрида органической кислоты.

Новые соединения в литературе,не описаны.

Соединения проявлятот замечательные гормо15 нальные свойства.

3-Оксо 7 а-метил-17 II-ацетоксиэстра-4,9-диен и 3-оксо-7 а-метил-17 а-метил-17 р-гидроксиэстра-4,9-диен проявляют усиленные анаболические и андрогенные свойства, во много раз

20 превышающие свойства известных анаболических-андрогенных веществ. В частности, 3-оксо-7 а-метил-17 Р-ацетоксиэстра-4,9-диен проявляет физиологическую активность на животных уже после ежедневной дозы 1 Y, ê, .

25 3-Оксо-7 а-метил-17 а - этинил-17 р - гидроксиэстра-4,9-диен также проявляет очень . ясное анаболическое действие при введении через рот. Кроме того, он имеет прогестомимическое

231408

35 чдк IlpH 218 — 210 ллк

11аклон к 230 11лк к 237 ллк при 307 ллк

60

E %»сл

181

163

151

621! мак, при 217 млк

E EàêëoH к 230 м»1к к 238 ллк

i„, при 304 — 305 млк

65 и антизиготиос действие; практически лишс11 экстрогсииого действия.

1-1ц5ке приведены другие ва>киыс соединения, соответствующие общей формуле:

3-оксо-7 а-четил-17 !3-гидроксиэстра4,9-диси и соответствующий карбоиат гексагидробецзила;

3-оксо-7 сс-метил-17 !3 - аллцлоксцэстра - 4,9диен;

3-оксо-7 а-метил-13 !3-этил-17 !3-ацстоксигоц-4,9-диеи;

3-оксо-7 и, 17 а-дцметцл-17 б-тетра1И1дрогшраццлоксиэстра-4,9-диеи;

3-оксо-7 а-мстил-17 а-винил-17 (3-гидроксиэкстра-4,9-диеи;

3-оксо-7 а- метил-17 сс - (1 -пропииил) - 17 (3гидроксиэкстра-4,9-диев, Можно полагать, что включение метцлового радикала в положение 7 а в молекулу 3-оксо-13 !3-К!7а-У17р-ОХ-гона-4,9-дцеиов суп1с твеицо изменяет природу физиологического действия основной молекулы.

Нс только сила действия может быть измсисиа при введсцци метилового радикала, цо и при родЯ эффекта мо5кет быть также изменена уменьшением или значительным упразднением эстрогеииого действия, в зависимости от природы заместителя в положении 17 сс.

Во всяком случае, производные стсрина, имеющие структуру З-кетогоиа-4,9-диена, проявляют очень чувствительное эстрогсицое действие и, таким образом, существует равцовc сие между аиаболическим и (или) ацдрог 11иым действием этих дценов и экстрогециым действием, кОтОрОс приводит к значительному снижению их биологического действия.

7 и-Метилгоиа-4,9-диеиы, которые ие прояв,7511оТ никакого эстрогенцого действия, показывают аидрогеииое или чисто аиаболичсское действие, Продукты общей формулы могут быть использовацы при лсчеции расстройства белкового ацаболцзма, астеиии, худобы, остеопорозя, му ескОГО климякте11ия, старсци51, QTcl явя11пя зяжпвяция переломов, четяооличсских расстройств, продолжительных кортцкотерапцй, адипозо-гсиитальиого синдрома, фуцкциоцальцых вцемссячиы«5чаточиых кровотечений, фибром, цидометриоз и как дополнительное

oðñäñòâî при лечении рака груди.

7 сс-. 51ет 1лироваицыс пропзводиыс эстраца, соответствующHc общей формуле, можно вво,lIITh через рот Ifëè перл1шговальцо, а также и 5 ТЕМ ПОДКОЖЦой ИЦЪСКЦИИ И IH ВВСДЕПИ51 В

Ц)1Я М 1 IO KIIIIIIO .

Эффективные дозы иа«одятся мс>кду 0,1 и

5 лг в дспь для взрослых, в зависимости от способа введения в организм.

П р и м с р 1. Приготовление 3-оксо-7 а-мстил-17 !З-ацетоксиэстра-4,9-диена.

A. З,З-Диметокси-7 а-метил-17 !3-гидроксиэстра-5(10), 9(11)-диен. Вводят в атмосфере азота, 1,57 г 3,3-диметокси-7 сс-метил-17 (3-оксоэстра-5(10), 9(11)-диена в 24 с»11 метанола и

2,4 с»1 1 воды, перемешивают, медленно прибавляют, пс превышая 30 С, 0,8 г бороводорода натрия и перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре; прибавляют !00 ся1 воды, экстрагируют хлористым метилсиом, промывают водой органические фазы, сушат цад сериокислым натрием псрегоияют досуха; собирают 1,62 г 3,3-дцмстокси-7и-метил-! 7!3гидроксиэстра-5(10), 9(11) -диена, которые употребляются в стадии Б.

Б. 3-Оксо-7 а-метил-17 б-ацетоксиэстра-4,9дисц.

Де це a л и ро в а и и е. Растворяют 1,611 г

3,3-диметоксп-7 u - метил-17 !3 - гидроксиэстра5(10), 9(11)-диена в 32 сл1 раствора, состоящего из 5 сл1 хлорной кислоты B количестве уксусной кислоты, достаточном для получения

50 сл: раствора, перемешивают в течеии"

30 лшн при комнатной температуре B инертной атчосфсрс, затем выливают реакционную смесь в 320 с»11 водного раствора, насыщенного бикарбоиатом натрия; экстрагируют хлористым мстилецом, промывают оргаиичсскпе фазы раствором бикарбоната натрия, затсч во:IoH, сушат и испаряют досуха; получают

1,56 г 3-оксо-7 а-мстил-17 (3-гидроксиэстра-4-9-диена (сырого) .

Этот продукт хроматографируют иа силикагеле с элюцией счесью бензолэтилацетат (7—

3), затем очищают при помощи перекристаллиза1п1И в смеси, состоящей из этилацстата и изопропцлового эфира (б — 4). Получают 3-оксо-7 и-метил-17 Р-гидроксиэстра-4,9-диеи. Т. пл. !

71 С.

Ультрафиолетовый спектр (этаиол):

О;,(и

198

184

686

А цетил и ров а и ие. Растворяют 1,545 г сырого 3-оксо-7 а-метил 17 (3-гидроксиэстра-4,9-диена в 15,5 сл1 пиридциа и 1,6 с»1:1 уксус11ого ацп1дрпда ц перемешивают в течец11с

1 час прп 60 С; выливают реакциоину1о смесь в 170 с»11 смеси льда с водой, экстрагируют хлористым метилсиом, промывают оргаиическис фазы соляной кислотой, затем водой, сушат и выпаривают досуха; собирают 1,610 г сырого продукта, который очищают «роматографическим способом.

Элюируют смесью беизол — этилацетат (9—

1) и перекристаллизовывают из изопропилового эфира; получают 930 мг 3-оксо-7 и-метил-17 !З-ацетоксиэстра-4,9 - диена, плавящсгося

f1pIf 130 С.

Для ClH»0;I мол. вес. 328.43.

Вычислено, %: С 76,79; Н 8,59.

Найдено, /о. С 76 0; Н 8 7.

Ультрафиолетовый спектр:

231408 ют до — 50 С 105 сл: аммиака, прибавляют при псрсм пива:- ии и барботировании инертного газа 1,75 г калия, затем пропускают ацетилен в тсчснис 30 лин. Осадок разбавляют

28 сл эфира, прибавляют 28 сл эфира и 7 г

3,3-димстокси-7а-метил - 17а - оксоэстра-5(10), 9(11) -11 .ñttа, выдерживают при температуре — 50=С, непрерывном перемешивании и барботиравании инертного газа. Перемешивают еще

4 ис при — 40"С. пропуская все время ацетилен. Вводят затем 3,5 г хлористого аммония, доводят температуру до 0 С и отгоняют аммиак; прибавляют 30 сл воды, экстрагируют

xëoðèñòûì метилеиом, промывают органическую фазу до нейтральности промывных вод, сушат, фильтруют и выпаривают досуха; собирают 7,7 г сырого, этинилированного производного, которое может быть очищено хроматографичсски на кремнекислом магнии и перекристаллизацией в изопропиловом эфире; получают 5,2 г 3,3-диметокси-7а-метил-17а-этинил-17Р-п1дроксиэстра-5 (10), 9 (11) -диена (выход: 69", „) в виде бесцветного твердого продукта, растворимого в обыкновенных opt àílt÷åских растворителях, нерастворимого в воде ll в водных разбавленных кислотах и водных разбавленных щелочах; т. пл, 130 С.

Инфракрасный спектр; С =О отсутствует; присутствуют OH при 3 590 сл 1; C=CH при

3300 сл 1; две полосы сопряженного С=С типа при 643 и 1 612 сл

Б, 3-Оксо-7 а-мстил-17 а-этинил-17 р-гидроксиэстра-4,9-диен, Растворяют 3,3 г сырого

3,3-диметокси - 7я-метил - 17а — этинил-178-гидроксиэстра-5(10), 9(l l)-диена в 33 с,1Р уксусной кислоты, затем прибавляют 3,3 сл:

65", -иой . Iopllolt кислоты. Перемешивают в

",å÷åíèå 30 лин при комнатной температуре и в инертной атмосфере; затем выливают реакш онную смесь в смесь льда с водой, перемешивают в течение 15 лин, отжимают, моют и сушат в вакууме.

Г1олученный продукт хроматографируют на силикагс Ic с элюциеи1 смесью бсизоз — этилацс45 тат (1 — 1), а затем очшцают псрекристаллизацией из бензола. Собирают 1,46 г 3-оксо-7 а-метил-17 а.-этинил-17 р-гlläðîêñèýñòðà-4,9z»etta, т, пл. 204 С; (а1,,Π— 346 (С 0,53 /р, xëo1зофор м) .

Для С„11,;О мол. вес. 310, 45.

Вычислено,,"1. С 81,25; Н 8,44.

Найдено,,, þ. С 81,2: H 8,7.

Ультрафиолетовый спектр (этаиол):

Е О о /сл

186

640

1макс ttðtt 219 ллк

Наклон к 230 — 231 ллк к 238 — 239 ллк

>„„„при 306 — 307 ллк

55 при 219 ллк

1-1аклон к 230 ллк с„,„., прн 306 ллк

Продукт имеет вид белых призм; нсрастворим в воде, водных разбавленных кислотах, водных разбавленных щелочах и бснзолс: малорастворим в эфире; растворим в спиртах и хлороформе.

Пример 3. Приготовление 3-оксо-7 а-мстил-17 а-этннил-17 Р-гидроксиэстра-4,9-диена.

А. 3,3-Диметоксн - 7а-метил-17сс-этинил-! 7ргидроксиэстра-5 (10), 9 (11) -диен. ОхлаждаИнфракрасный спектр: ОН отсутствует, присутствует ацетат, сопряженный кето:.

Пример 2. Приготовление 3-оксо-7 а, 17 а-диметил-17 р-гидроксиэстра-4,9-диена.

А. 3,3-Диметокси-7а, 17о.-ди метил-17р-гидроксиэстра-5(10),9(11)-диен. К 110 сл:: раствора, имеющего титр 2,3 М магнийбромметила в эфире и охлажденного до 0 С, прибавляют в течение 20 лин 1,732 г 3,3-диметокси-7с!-метил-17р-оксоэстра-5 (10), 9 (11) -диена, растворенных в 90 сяг безводного бензола, и перем-шивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 час.

Затем выливают в водный раствор, насыщенный хлористым аммонием и ледяной кислотой, декантируют, отмывают водой до нейтральности промывных вод, сушат и испаряют досуха в вакууме.

Таким образом получают 2,045 г 3,3-димстокси-7а, 17сс-днметил-17р-гидроксиэстра5(10), 9(11)-диена, которые употребляют в таком виде в следующей стадии синтеза.

Ультрафиолетовый спектр (этанол):

i, 243 ллк Е 17 400 -/р/сл

Продукт нерастворим в воде, водных разбавленHûõ кислотах и водных разбавленныx щелочах, растворим в большинстве обыкновенных органических растворителей.

Б. 3-Оксо-7а, 17а-диметил-17Р-гидрокси- стра-4,9-днен. Растворяют 1.7 г сырого 3,3днметоксн-7 а, 17 а-диметил-17 р-гидроксиэстра-5(10), 9(11)-диена в 17 ся уксусной кислоты, затем прибавляют 1,7 сл:: 65%-ной хлорной кислоты. Перемешивают в течение 30 лин при комнатной температуре в инертной атмосфере; затем выливают реакционную смесь в смесь воды со льдом, перемешивают в течение

15 лин, отжимают, отмывают и сушат в ьакууме. Полученный продукт хроматографируют на силикагелс с элюцисй смесью бензол— этилацстат (1 — 1), а затем очищают перекристаллизацией в ацетоне с вертика чьным холодильником. Собирают 502 лг 3-оксо-7 а, 17сс-диметил-!7а, 1з-гидроксиэстра-4,9-диена; т. пл. 210=С; ()» — 330 (С 0,51%, хлороформ).

Для С,- Н.;О мол. вес. 300,43.

Вычислено, ",О. С 79,96; Н 9,38.

1-1 а йде но, /О . С 80,3; Н 9, G.

Ультрафиолетовый спектр (этано,з):

Е o/сл

191

178

667

Инфракрасный спектр (хлороформ): ОН присутствует при 3600 сл 1; С=СИ присутствует при 3300 сл

Продукт имеет вид белых чешуек, не оастворимых в воде, водных разбавленных кислоТВх и водных разбавленных шелочах; очень

65 малорастворимых в эфире; малорастворимых

231408

Прслмет изобретения

R ОХ

- Y

30

Составитель А. Акимова

Корректор О. Ь. Тюрина

Редактор Л. Г. Герасимова Гсхрси Т. П. Курипко

Заказ !104/14 Тира>к 530 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, lip. Серова, д. 4

Типографии, пр. Сапунова, 2 в ацетоне и бензоле; растворимых в спиртах и хлороформе.

Пример 4, Приготовлсни" гсксап! ц»бгпгaIIëêapáñI ат 3-оксо-7 . -метил-17 (.- . I;:"!,эlс иэстра-4,9-диена. Растворяют 0,65 г сы!>ого

3-оксо-7 <,.-мстил-17 (>-п!дроксиэстра-4,9-д:!еиа, полученного в стадии Б примера 1, в 33 а,11 пиридииа при перемешпваиии и инертной атмссфсре. Г1рпбавля!от 1,35 с !г гсксагидробсизилового э!(и!ра хлоругольной кислоты. Перемешивают в течение 2 гас, затем ох.!а>ига!от дго 0 С и нейтрализируют 1,25 с.гггтриэти,.ам 1на. Выливают в ледяную воду, экстрагируют хлсристь!м мстилсном, промывают 00.10й соедш!енные экстракты, высушивают над ссрнокислым натрием и выпаривают досуха. По.тучсниый сырой продукт хроматографируют иа силикагелс с элюацией смесью бснзол — этилацстат (9 — !), затем очищают перекристаллизацией из изопропилового эфира. Получают

0,5 г гексагидробензилкарбоната 3-оксо-7 7.метил-17(3-гидрокспэстра-4,9-диена; т. пл.

104 С. Полученный продукт растворим ь этанолс, хлороформе, этилацетате и бсизо Ic, малорастворим в эфирс и изопропиловом эфире.

Для С,.т-1-1вв0.1 мол. вес. 426,57.

Вычислено, оu . .С 76,02; 11 8,98.

1-1 а йде н о, ",: 75,6 — 75,7; 9,0 — 9, 1.

Пример 5. Приготовление 3-оксо-7 я-метил-17 (З-аллилоксиэстра-1,9-диена.

А. З,З-Диметокси-7 (l-метил-17 (3-aллилоксиэстра-5 (10), 9 (11) -диен. В 17 с 1гв тетра гидрофурана при атмосфере азота вводят 1,5 г 3,3диметокси - 7и - метил - 17(> - гидроксиэстра—

5(10), 9(11)-диена (полученного по А примера 1), затем 0,427 г суспензии водородистого натрия в вазелиновом масле (титр 55% 1-1. па).

Перемешивают 30 1гин при 40 С, прибавл-i!oò

5,3 г бромистого аллила, перемешивают в течение 20 час при 40 С, о ла>кдают реакцг!оиный раствор, выливагот в насыщенный водя ной раствор бикарбоната натрия, экстрагируют водяную фазу хлористым мстиленом, соединяют экстракты, промывают водой полученный органический раствор, сушат над сериокислым натрием и концентриру!от досух 1111>li пониженном давлении. Остаток хроматографиру lот на силн!саге 1с, затем кв!гста 1т!из!! р1 101 из этанола, содер>кащего 1",Ip триэтиламина, и полу чагот 0,91 г 3,3-диметоксп-7а-мсти,1-17(>аллилоксиэстра-5(10), 9(11)-диена.

Б. 3-Оксо-7сг-метил-17!3-алгпглоксиэстра- !,9диен. Растворяют 0,9 г 3,3-димстокси-7иметил-1711-ал1иг!оксиэстра-5 (10), 9 11) -диена в IS c,II1 раствора 5 с»1 хлорной кислоты в уксусной кислоте, взятой в количестве, достато it!oil для получения 50 с.11 раствора, nepe,"Ic1пнваю1 в течение 30 !гивг при комнатной т;мперагурс в инертной атмосфере, затем вы, III!:aB3T реакционную смесь в 160 с>1 насыщенно! о ьодного раствора бикарбоната натрия; экстрагиру!от хлористым метилеиом, промывают органические фазы раствором бикарбо1!ата натрия, затсм водой, сушат и ияпаривают досуха; получают 0,6 г 3-оксо-7а-метил-17 (З-аллилоксиэстра-4,9-диена.

Toit жс способом, что и в примере 1, исходя из 3-оксо-7 и-мстил-13 !>-этил-17 (1-п!дроксиго15 tia-4,9-диена, можно получить 3-оксо-7 v.-ìñтил-13 ji-этил-17 (>-а цетоксигопа-4,9-диев.

1. Способ получения 3-оксо-7!г-метилгон 1-!,9-дис! зь обгцсй Ii>ормулt>I где (х — a.ëêèë;

Х вЂ” водород, остаток органической кислоты, остаток замеще!и!01! угольной кислоты, углеводородный радикал;

35 Y — водород или углеводородный радl кал, отлача:огчиися тем, что 3-цеталь7 .-мстил-17!3-оксогона-5(10), 9(11)-диен вос I ив авл !!в ают, получен н ы и 3-цетал ь-7!г-метилгоиа-5(10), 9(1! )-диен обрабатывают мине40 ральной к!колотой с последующей этерпфг!нацией или ацилированием.

2. Способ по и. 1, от.гичагощиг>ая тем, что восстановление ведут смешанным п!дридом

IItc.101ног0 металла или мсталлоорганического

45 C 00.1 È Í C I I I! 11 .

3. Способ по п. 1, от.ггггагоcггuггc«тсiг, что в качестве минеральной кислоты используют

ië0ðlIól0, соляную или серную кислоты.

4. Способ по и. 1, от.ги гагогггийгстг тем, что в

50 качестве этсрифициругогцсго средства исполь:lуют галоид — углеводород или этиленные прои lan1tiiic, например дигидропиран; в качестве

ai1илирующего средства — анп!дрид или хлораигидрид оргаиическои кислоты.