Способ получения производных дибензо-(а,а)- циклогептатриена

 

239875

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 28.111,1966 (№ 1064789/23-4) Кл. 12р, 10/10

МПК С 07т1

УДК 547 861 678 3 07 (088.8) Приоритет

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 18.111.1969. Бюллетень № 11

Дата опубликования описания 13%111.1969

Иностранец

Жан Клеман Луи Фуше (Франция) Иностранная фирма

«Рона-Пуленк А. 0.» (Франция) Автор изобретения

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗО-(а,d)ЦИКЛОГЕПТАТРИЕНА

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Предложен способ получения производных дибензо- (а,д) - циклогептатриена общей формулы

1 где R — водород, алкиловый, алкениловый, алкиниловый, незамещенный фенилалкиловый радикал или замещенный в ядре (фенильном) фенилалкиловый радикал одним или несколькими алкиловыми или алкилоксиловыми .радикалами, причем алкиловые радикалы или алкиловые части других радикалов содержат от 1:до 5 атомов углерода, а углеродные атоvû пиперазинового ядра могут быть связаны с одним или несколькими метиловыми радикалами.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы где \ — галоид или остаток эфира сульфата или сульфоната, обрабатывают соединением общей формулы где R имеет вышеуказанное значение, А — атом щелочного металла, например лития, илп группа Гал-Mg, где Гал — атом

I0 галоида, в среде инертного органического растворителя, например диэтилового эфира или тетрагидрофурана, при кипячении.

Пр им с р 1. К суспензии 15,75 г лития, нарезанного небольшими кусочками, в 600 итл

1б безводного эфира прибавляют при — 20= С за

45 лин 125 г бромида н-бутпла, растворенного в 600 л1л безводного эфира. Реакцшо ведут сще в течение 2 «ас при — 20 С, а затем 1 «ас при 0= С. Литий, остающийся в суспензии, от20 фильтровывают и к полученному раствору бутиллития в эфире прибавляют при охлаждении з ледяной бане за 20 вин 90 г метил-1 пиперазина, растворенного в 100 .чл безводного эфира. При этом образуется суспензия литиевого

25 производного метил-I-пиперазина.

После достижения температуры 20 С добавляют без охлаждения за 5 лтин раствор 48,8 г бром-10-дибензо - (а,d) - циклогептатриена в

350 лл безводного эфира. В конце прибавле30 ния температура повышается до 32 С.

239875

Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 час. После этого смесь охлаждают в ледяной бане и прибавляют 450 мл дистиллированной воды.

Эфирный раствор декантируют, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, сушат над безводным карбонатом калия и выпаривают. Маслянистый остаток (48,5 г),растворяют в 150 мл безводного этилового спирта и обрабатывают 40 мл раствора безводного хлористого водорода в безводном этиловом спирте (на 1 л,раствора 4,5 лол. хлористого водорода). После 1 час 30 мин охлаждения при 5 С появившиеся кристаллы отжимают, промывают 3 порциями (25 мл) ледяного безводного этилового спирта и сушат при пониженном давлении (около 20 мл рт. ст.) . Полученный безводный хлоргидрат (32,9 г) вносят в 500 мл 1 н. раствора едкого натра в присутствии 750 мл эфира, употребляемого при анестезии. Эфирный раствор декантируют, промывают 4 порциями дистиллированной воды (всего 800 мл), сушат над безводным карбонатом калия и вьппаривают. Полученный кристаллический остаток .растворяют в 110 мл кипящего ацетонитрила. После

17 час охлаждения при 3 С выпавшие кристаллы отжимают, промывают 2 порциями ледяного ацетонитрила (всего 15 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) . .Получают 18,5 г (метил-4-пиперазин) -10-дибензо(а,Й) -циклогептатриена, плавящегося при температуре 133 †1 С.

К раствору 12,0 г (метил-А- пиперазин)-10дибензо- (а,d) -циклогептатриена в 170 мл кипящего этилового спирта прибавляют 2,8 г ви нной кислоты, растворенной в 50 мл,кипящего этилового спирта, После 17 час охлаждения при 3 С появившиеся кристаллы отжимают, промывают

4 порциями ледяного этилового спирта (всего

32 мл) и сушат при обычной температуре и пониженном давлении (20 ла рт. ст.). Приэтом получают 14,1 г нейтрального тартрата (метил-4-пиперазин)-10-дибензо -(а,d) - циклогептатриена, плавящегося при температуре около

180 С, сольватированного 6 /О этилового спирта.

Пр им ер 2. К суспензии 8,4 г лития, нарезанного мелкими кусочками, в 300 мл безводного эфира прибавляют при — 20 С за 35 яин

66,0 г бромида н-бутила, растворенного в 300 лл безводного эфира. Реакцию ведут еще 2 час при — 20 С, а затем 1 час при 0 С.

Остающийся в суспензии литий отфильтровывают и к полученному, раствору бутиллития в эфире прибавляют при охлажд|ении в ледяной бане за 20 мин 54,6 г этил-1-пиперазина, растворенного в 90 мл безводного эфира. При этом образуется суспензия литиевого производного этил-1-пиперазина. Температуру доводят до 20" С, и без охлаждения прибавляют за 5 лин,раствор 32,5 г бром-10-дибензо- (а,с1)циклогептатриена в 120 мл безводного эфира.

E>,êîHöå прибавления температура повышается до 32 С. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 час, а затем охлаждают в ледяной бане и прибавляют 400 мл дистиллированной воды. Эфирный раствор дека нтируют, промывают восемью порциями дистиллированной воды (всего 1600 ял), сушат над безводным карбонатом калия и выпаривают. Полу. ченный маслянистый остаток (36,0 г) растворяют в 80 мл безводного этилового спирта и обрабатывают 30 лл раствора безводного хлористого водорода в безводном этиловом спирте (на 1 л раствора 4,5 моль хлористого водорода). После 2 час охлаждения при 3= С появившиеся кристаллы отжимают, промывают

3 порциями ледяного этилового спирта (всего

15 лл) и сушат при пониженном давлении (20 л м рт. ст.).

Полученный безводный хлоргидрат (17,0 г) обрабатывают 750 мл 1 н. раствора едкого напра и 600 мл эфира. Эфирный раствор декантируют, промывают 4 порциями дистилли,рован ной воды (всего 400 мл), сушат над безводным карбонатом калия и выпаривают. Полученный остаток (15,5 г) растворяют в 100мл кипящего этилового спирта и обрабатывают

4,35 г винной кислоты,,растворенной в 80 лл кипящего этилового спирта. После 5 час охлаждения при 3 С появившиеся кристаллы отжимают, промывают 3 порциями этилового спирта (всего 15 мл) и сушат при пониженном давлении (20 лл рт. ст.). Полученный тартрат (16,0 г) обрабатывают 500 мл 1 н. раствора едкого натра и 500 мл эфира. Эфирный раствор декантируют, промывают четырьмя порциями дистиллированной воды (всего 400 ял), сушат над безводным карбонатом калия и выпаривают. Полученный маслянистый остаток (13,0 г) растворяют в 50 ял кипящего этилового спирта и обрабатывают 4,95 г фумаровой кислоты, растворен ной в 50 лл кипящего этилового спирта. После 90 мин охлаждения при 3 С появившиеся .кристаллы отжимают, промывают

3 порциями ледяного этилового спирта (всего

15 ял) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). При этом получают 14,0 г фумарата (этил-4-пиперазин) -10-дибензо- (а,d)циклогептатриена, плавящегося при температуре 210 — 220 С.

П р и м е,р 3. К раствору бутиллития, приготовленного (как описано в предыдущем примере) из 4,2 г лития, 33,0 г бромида бутила и и 300 мл безводного эфира, прибавляют 42,3 г бензил-1-пиперазина, растворенного в 45 мл безводного эфира. После 2 час выдержки при окружающей температуре (20= C) к полученному продукту прибавляют 16,3 г бром-10-дибензо-(а,d)-циклогептатриена в 75 мл безводного эфира. Температура повышается до 33 С.

Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 час, затем охлаждают и прибавляют

300 мл дистиллированной воды. Эфирный расчвор декантируют и промывают 7 порциями

239875

15 н, GO

PJo примера!

Вычислено Найдено!

Вычислено Найдено

Вычислено

Вычислено Найдено

Найдено

82,76

72,30

82,7

72,5

Основание

Тартрат

Фумарат

7,6

7,5

7,58

6,90 13,3

9,66

7,67

6,66

7,64

9,8

7,65

6,85

7,6

13,3

84,35

65,21 (Про

7,35

7,15

) Основание дунты, идентичные продунтам 1-го примера

10,05 10,14 дистиллированной воды (всего 500 мл), сушат над безводным,карбонатом калия и выпаривают. Остаток (27,4 г) обрабатывают 30 лгл кипящего этилацетата. После 2 час охлажде,ния при 3 С появившиеся кристаллы отжимают, промывают 3 порциями ледяного этилацетата (всего 12 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). При этом получают

6,9 г (бензил-4-пиперазин) -10-дибензо- (а,d)циклогептатриена, плавящегося при температуре 178 — 180 С.

П,р и м е р 4. К раствору йодида метилмагния, полученного из 90,0 г магниевой стружки, 540 г йодистого метила и 1200 мл безводного эфира, прибавляют 750 г гексаметилфосфотриамида, а затем, поддерживая температуру

25 и 30 С, прибавляют за 30 лгия последовательно 750 г метил-1-пиперазина в 750 мл гексаметилфосфотриамида и 203 г бром-10-дибензо-(а-d)-циклогептатриена в 1075 г гексаметилфосфотриамида. Реакционную смесь нагревают в течение 2 час при 50 С. После охлаждения прибавляют 3000 лгл эфира, 9000 мл дистиллированной воды и 3000 г хлористого аммония.

Водный раствор декантируют и экстрагируют 2 порциями эфира (всего 3000 мл).

Объединенные эфирные растворы промыватю десятью порциями дистиллированной воды (всего 10000 мл), сушат над безводным карбонатом калия и выпаривают. Полученньш кристаллический остаток (210 г),растворяют в

525 мл безводного этилового спирта, Полученный раствор обрабатывают избытком безводного газообразного хлористого водорода. После 2 час охлаждения при 5 С появившиеся кристаллы отжимают, промывают

3 порциями безводного этилового спирта по

150 ил и сушат при пониженном давлении (20 мм рт, ст.). Сырой полученный хлоргидрат (169 г) обрабатывают 2000 мл 1 н. раствора едкого натра и 2500 лгл эфира. Водный раствор декантируют и промывают 750»гл эфира.

Объединенные эфирные растворы промывают

5 порциями дистиллированной воды (всего

1250 мл), сушат над безводным карбонатом калия и выпаривают. Полученный остаток (150 г) растворяют в 630 мл,кипящего ацетонитрила, обрабатывают 3 г древесного угля и фильтруют, не охлаждая. После 3 час охлаждвния при 3 С появившиеся кристаллы отжимают, промывают 3 порциями ледяного ацетонитрила (всего 150 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). При этом полу20

5О чают 109 г (метил-4-пиперазин) -10-дибензо(а,d)-циклогептагриена, плавящегося при температу.ре 133 — 135 С.

Пример 5. K раствору йодида метилмагния, приготовленного из 5,6 г магния, 95 мл безводного эфира и 33,5 г йодистого метила, прибавляют 50 г гексаметилфосфотриамида, а затем в течение 20 иин 53,3 г формил-1-пиперазина, растворенного в 50 г гексаметилфосфотриамида. К полученной суспензии прибавляют 12,7 г бром-10-дибензо- (а,d) -циклогепчатриена в 75 г гексаметилфосфотриамида.

Эфир удаляют дистилляцией и,реакционную смесь выдерживают 10 час при 120 С. После охлаждения обрабатывают 300 мл эфира, 1000 мл дистиллированной воды и 200 г iëîристого аммония. Водньш раствор экстрагируют 2 порциями эфира (всего 600 м-г).

Объединенные эфирные растворы промывают 10 порциями дистиллированной воды (всего

1000 м,г), сушат над безводным карбонатом калия и упаривают. Полученньш маслянистый остаток (12,2 г) (формил-4-пиперазин)-10-дибензо- (а,d) -циклогептатриена обрабатывают

230 лгл этилового спирта и 100 мл 2 н. раствора еда.ого натра. Реакционную смесь нагревают 2 час при температуре кипения с обратным холодильником. Этиловый спирт выпаривают и остаток обрабатывают 500 мл эфира. Водный раствор декантируют и экстрагируют

2 порциями эфира (всего 300 мл). Объединенные эфирные растворы промывают 10 порциями дистиллированной воды (всего 750 мл) и сушат над безводным карбонатом калия. Полученный остаток (10,7 г) растворяют в 15 мл кипящего этилового спирта и обрабатывают раствором 4,5 г фумаровой кислоты в 30 мл кипящего этилового спирта.,После охлаждения до 20 С прибавляют 5 .ил безводного эфира. Полученный раствор охлаждают в течение

5 час при 3-" С, Появившиеся кристаллы отжимают, промывают 3:порциями ледяного этилового спирта по 9 мл и сушат при пониженном давлении (20»г»г рт. ст.). При этом получают

8,8 г фумарата пиперазин-10-дибензо-.(а,d)циклогептатриена, плавящегося при температуре около 260= С. Путем обработки едким натром и экстракции эфиром получают пиперазин-10-дибензо- (а,d) -циклогептатриен, который после перекристаллизации из окиси изопропила плавится при температуре 118—

119 С. Результаты элементарного анализа полученных соединений сведены в таблицу.!

О о

239875

Предмет изобретения

Составитель Н. Филиппова

Редактор Л. А. Новожилова Техред Л. К. Малова Корректор Н. И. Дятлова

Заказ 1803/1 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения производных дибепзо(а,d) -циклогептатриена общей формулы б где R — водород, алкиловый, алкениловый, алкиниловый, незамещенный фенилалкиловый радикал или замещенный в ядре (фенильном) фснилалкиловый радикал одним или несколькими алкиловыми или алкилоксиловыми радикалами, причем алкиловые радикалы или алкиловые части других радикалов содержат от

1 до 5 атомов углерода, а углеродные атомы пиперазинового ядра могут быть связаны с одним или несколькими метиловыми .радикалами, отлича ощайся тем, что соединение общей формулы где Х вЂ” галоид .или остаток эфира сульфата

10 или сульфоната, обрабатывают соединением общей формулы

15 где R имеет вышеуказанное значение, А — атом щелочного металла, например лития, или группа Гал-Mg, где Гал — атом галоида, в среде инертного органического рас20 творителя при кипячении.