Способ лечения генерализованной меланомы кожи

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается лечения генерализованной меланомы кожи. Для этого из подвздошной кости больного получают костно-мозговую взвесь и центрифугируют ее 30 мин при 2200 об/мин. Форменные элементы костно-мозговой взвеси инкубируют с химиопрепаратами в термостате при 37°С в течение 30 мин. Затем осуществляют их реинфузию больному внутривенно капельно 1 раз в неделю. Плазму каждый раз отбирают и замораживают при -40°С. Выполняют пять таких процедур. Затем показаниям проводят лучевое лечение. Через две недели после окончания лучевой терапии порционно размораживают плазму костно-мозговой взвеси. После инкубации с химиопрепаратами в термостате при 37°С в течение 30 мин и плазму реинфузируют больному внутривенно капельно 1 раз в неделю. Выполняют пять таких процедур. Способ обеспечивает возможность воздействия на метастазы меланомы химиотерапии в высоких дозах с достижением их стабилизации или полной резобции без проявлений токсичности III-IV степени.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных меланомой кожи, которым противопоказано оперативное лечение.

Несмотря на достигнутые успехи в области медикаментозного лечения онкологических больных, диссеминированная или генерализованная форма меланомы кожи по-прежнему считается практически инкурабельным заболеванием.

Известно что основным методом лечения при генерализованных формах меланомы является лекарственный ("Противоопухолевая химиотерапия" под ред. Н.Н.Переводчиковой, М.: Медицина, 1993, с.41-43) путем введения различных химиопрепаратов и их сочетаний. Препаратами, эффективность которых составляет 20% и немногим более, является дакарбазин, производные платины. Циклофосфан, прокарбозин, винбластин, CCNU, дактиномицин, виндезин, гидроксимочевина эффективны у 10-20% больных.

Большинство алкилирующих агентов и антиметаболитов эффективны менее чем у 10% больных. Кожные метастазы меланомы и в лимфатические узлы более чувствительны к лекарственной терапии по сравнению с метастазами в легкие. Метастазы в печень, кости, головной мозг практически нечувствительны к химиотерапии. Лучшим препаратом при генерализованной меланоме кожи считают дакарбазин, который применяется как препарат первой линии, его эффективность составляет 20-25%. Однако добиться полной регрессии при его использовании, как правило, вообще не удается. Ремиссия при этом продолжается в среднем 4-6 месяцев.

Известно что при выборе лечебного воздействия необходимо руководствоваться локализацией метастатического поражения. При наличии метастазов в головной мозг, которые выявляются клинически у 8-46% больных с генерализованной меланомой кожи, преимущества имеют производные нитрозомочевины, поскольку препараты этой группы способны проникать через гематоэнцефалический барьер (Delaunay M., Mohr P., Momex F. et al. A randomized phase III trial of fotemustine versus fotemustine combined with wohle brain radiation for braian metastases of melanoma. Ninth international congress on anti-cancer treatment, 1999. - Abstr. 96). Авторы применяли фотемустин по 100 мг/м² в 1-й и 8-й дни на фоне лучевой терапии у 76 больных меланомой кожи с метастазами в головной мозг.

Однако эффективность при таком методе лечения составила 7% и 10% соответственно после приема одного фотемустина и в сочетании его с лучевой терапией, а медиана выживаемости - 85 дней и 105 дней соответственно (Р>0,05).

Известен способ лечения генерализованной меланомы (Meisen-berg B.R., Ross M., Vredenburg J.J. et al. Randomized trial of high-dose chemotherapy with autologus bone marrow suport as adjuvant therapy for high-risk, multi-node-positive malignant melanoma // J. Nat. Cancer Inst. - 1993. - V.16, Suppl.1. - P.34-44). Авторы изучали эффективность высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной трансплантацией костного мозга при меланоме кожи с множественным метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов. В исследование были включены 39 пациентов с метастазами в 5 и более лимфатических узлах. 19 больных в течение 4 дней получали высокодозную химиотерапию циклофосфаном в дозе 5625 мг/м², цисплатином в дозе 165 мг/м², BCNU в дозе 600 мг/м². Через 3 дня после химиотерапии выполнялась реинфузия аутологичного костного мозга. Группа контроля состояла из 20 пациентов, находившихся под наблюдением до возникновения рецидива заболевания.

Однако отмечена чрезвычайно плохая переносимость и выраженная токсичность высокодозного режима введения: более чем у 2/3 больных имелись проявления токсичности III и IV степени выраженности, а медиана безрецидивного периода в группе, получавшей химиотерапию с аутотрансплантацией костного мозга составила 35 недель, против 16 в контроле. Различий в общей выживаемости не получено.

Целью настоящего изобретения является улучшение результатов консервативного лечения больных с генерализованной меланомы кожи.

Поставленная цель достигалась тем, что больным проводят пункцию подвздошной кости, забирают 180-200 мл костно-мозговой взвеси, центрифугируют ее, отбирают клеточную массу, которую инкубируют с химиопрепаратами: цисплатин - 100 мг/м², метотрексат - 25 мг/м², циклофосфан - 1000 мг/м², а плазму костно-мозговой взвеси замораживают при -40°С и хранят в морозильной камере. Такую процедуру повторяют 1 раз в неделю в течение 5 недель, каждый раз замораживая плазму костно-мозговой взвеси. Затем больного подвергают лучевому лечению стандартными методиками по показаниям. Через 2 недели после лучевого лечения на порциях размороженной плазмы костно-мозговой взвеси проводят химиотерапию 500 мг/м² дакарбозином 1 раз в неделю.

Изобретение является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области онкологии при лечении генерализованной формы меланомы кожи химиотерапевтическими средствами в сочетании с лучевой терапией. Новизна изобретения заключается в том, что при лечении генерализованной формы меланомы кожи химиопрепараты вводят на клеточных элементах костно-мозговой взвеси больного, осуществляют лучевое лечение, а затем проводят химиотерапию на размороженной плазме костно-мозговой взвеси больного. Изобретение имеет изобретательский уровень, так как оно не известно для специалиста-онколога в этой области, и явным образом не следует из уровня клинической онкологии.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения результатов лечения генерализованной формы меланомы кожи не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и применено в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного профиля.

Способ осуществляется следующим образом. Больным генерализованной формы меланомы кожи проводят пункцию тазовых костей, собирают костно-мозговую взвесь, центрифугируют ее в течение 30 мин при 2200 об/мин. Затем плазму костно-мозговой взвеси замораживают при температуре -40°С с последующим хранением при -18°С. Клеточную массу костно-мозговой взвеси инкубируют с цитостатиками: цисплатин - 100 мг/м², метотрексата - 25 мг/м², циклофосфан - 1000 мг/м² в термостате в течение 30 мин, при температуре 37°С, а затем вводят пациенту внутривенно капельно.

Перед введением цисплатина проводят регидратацию в стандартном объеме. Всего проводят 5 аналогичных курсов фракционной аутомиелохимиотерапии 1 раз в неделю, вводя химиопрапараты после их инкубации с клеточной массой костно-мозговой взвеси, а плазму замораживая. Через две недели после последнего введения химиопрепаратов на клеточной массе костно-мозговой взвеси больным проводят курс лучевой терапии в стандартном режиме по показаниям. Через 2 недели после лучевого лечения проводят повторные курсы химиотерапии. Для этого плазму костно-мозговой взвеси порционно размораживают, 500 мг/м² дакарбазина инкубируют с размороженной плазмой костно-мозговой взвеси в термостате в течение 30 мин, при температуре 37°С, а затем вводят пациенту внутривенно капельно.

Для доказательства приводим выписку из историй болезни, подтверждающую клинический эффект лечения предлагаемым способом.

Пример. Больной К., 1959 года рождения (ист. бол. №12654/л) находится под наблюдением РНИОИ с 28.01.02 с диагнозом меланома кожи надключичной области справа pT2N0M0. Состояние после комбинированного лечения (2001 г.). Генерализация процесса.

Из анамнеза. В октябре 2001 года проведена дистанционная гамматерапия на пигментное образование в правой надключичной области и зону регионарного метастазирования (шейно-над-подключичные лимфатические узлы) в суммарной очаговой дозе 40 Гр. 12.10.01 осуществлено оперативное иссечение первичного опухолевого очага. Гистоисследование №25311-25313 от 12.10.01 - веретеноклеточная меланома, III уровень инвазии по Кларку, толщина опухоли по Бреслоу 12 мм. На основании проведенного обследования выписан с клиническим выздоровлением.

В январе 2002 года жалобы на появление в зоне послеоперационного рубца пигментного узелка размерами 0,4 см плотного с бугристыми краями. Сухой кашель, тяжесть и боли в грудной клетке.

Обследован. ФЛО №36 от 30.01.02 - солитарный метастаз в корень правого легкого. При СРКТ «метастаз в корень правого легкого диаметром до 2,8 см, увеличенные перибронхиальные и паратрахеальные лимфоузлы справа, вероятнее всего, метастатического характера

УЗИ от 30.01.02 периферические лимфоузлы не увеличены, печень без очаговых образований. Цитологическая верификация образования на коже правой надключичной области №208/02 - метастаз меланомы. OAK от 31.01.02 Hb - 128 г/л; Эр. - 4,0×10¹²/л; Л - 7,2×10⁹%; баз -1%; эозин. - 1%; пал. - 8%; сегм. - 59%; лимф. - 28%; мон. - 3%. СОЭ - 25 мм/ч.

04.02.02 под местным обезболиванием произведена трепанопункция левой подвздошной кости с эксфузией 200 мл костно-мозговой взвеси (КМВ). Осуществлено центрифугированние КМВ в течение 30 минут при 2200 об/мин. Плазма КМВ заморожена при температуре -40°С и отправлена на хранение при температуре -18°С.

Клеточная масса аутомиеловзвеси после предварительной инкубации в течение 30 минут при t 37°C, со 100 мг цисплатина введена внутривенно на фоне гипергидратации. На физиологическом растворе введены метотрексат 25 мг и циклофосфана 1000 мг.

Указанные манипуляции осуществлены данному пациенту с интервалом 1 раз в неделю - 04.02.02; 11.02.02; 18.02.02; 25.02.02 и 04.03.02.

С 11.03.02 по 05.04.02 проведен курс дистанционной гамматерапии на область средостения с включением коря правого легкого. Облучение выполнялось дробно-протяженно в режиме стандартного фракционирования с ежедневным подведением разовой очаговой дозы 2 Гр с трех полей размерами 6×15 см, под углами 0°, 75°, 285°. Суммарная очаговая доза составила 40 Гр за 20 фракций. Курс облучения без осложнений. OAK от 05.04.02 Hb - 118 г/л; Эр. - 3,5×10¹²/л; Л - 3,2×10⁹/л; баз - 0%; эозин. - 1%; пал. - 3%; сегм. - 73%; лимф. - 18%; мон. - 5%. СОЭ - 15 мм/ч.

После двухнедельного перерыва 22.04.02; 29.04.02; 07.05.02; 15.05.02; 22.05.02 и 31.05.02 проведены 5 курсов химиотерапии.

Для этого плазму костно-мозговой взвеси порционно размораживали, инкубировали ее в течение 30 минут при t 37°C с 750 мг дакарбазина и вводили внутривенно капельно.

Общая доза цитостатиков за весь курс аутомиелополихимиотерапии составил: цисплатина - 500 мг; циклофосфана - 5000 мг; метотрексата - 125 мг и дакарбазина - 3750 мг.

При контрольном исследовании 03.06.02 ФЛО №19351 полная регрессия метастатического компонента в корнях легких. При СРКТ - в корне правого легкого и средостении без патологических образований. Также отмечена полная регрессия кожного сателлита в правой надключичной области.

OAK от 03.06.02 Hb - 108 г/л; Эр. - 3,6×10¹²/л; Л - 3,5×10⁹/л; баз - 0%; эозин. - 1%; пал. - 6%; сегм. - 67%; лимф. - 16%; мон. - 5%. СОЭ - 12 мм/ч.

Больной наблюдается в течение 30 месяцев (последняя явка и контрольное обследование) без признаков локальных рецидивов и регионарных или отдаленных метастазов.

Указанным способом было пролечено 30 больных генерализованной формой меланомы кожи: 10 из которых имели метастазы в легкие, 8 - в мозг, 12 - в мягкие ткани. После проведенного лечения у 6 больных имелись рентгенологические признаки полной регрессии метастазов в легкие, у 4 - стабилизация метастатического процесса в легких. Медиана выживаемости в этой группе пациентов составила 20 мес. У 2 больных имелись рентгенологические признаки полной регрессии метастазов в мозг, у 6 пациентов - рентгенологическое уменьшение метастатических очагов в мозге на 25-50%. Медиана выживаемости в этой группе пациентов составила 14 мес. У 10 пациентов произошла полная резорбция метастазов в мягкие ткани, у 2 - уменьшение процесса более чем на 50%. Медиана выживаемости в этой группе пациентов составила 24 мес. Ни в одном случае при применении указанного способа не было токсичности III и IV степени.

Техническо-экономический эффект от использования "Способа лечения генерализованной меланомы кожи" заключается в возможности улучшить результаты и качество жизни больных; уменьшить патологические побочные проявления противоопухолевой терапии.

Способ лечения генерализованной меланомы кожи, включающий введение химиопрепаратов на аутосредах и лучевую терапию, отличающийся тем, что взятую из подвздошной кости больного костно-мозговую взвесь центрифугируют 30 мин при 2200 об/мин, плазму отбирают и замораживают при -40°С, форменные элементы костно-мозговой взвеси инкубируют с химиопрепаратами в термостате при 37°С в течение 30 мин и реинфузируют больному внутривенно капельно, проводя 5 таких процедур 1 раз в неделю, каждый раз замораживая плазму костно-мозговой взвеси, далее по показаниям проводят лучевое лечение, после которого через 2 недели порционно размораживают плазму костно-мозговой взвеси, инкубируют ее с химиопрепаратами в термостате при 37°С в течение 30 мин и реинфузируют больному внутривенно капельно, проводя 5 таких процедур 1 раз в неделю.