Бициклические пиридины и пиримидины в качестве ингибиторов киназы р38

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов протеинкиназы Р38. Соединения могут найти применение, например, при лечении воспалительных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний кишечника, болезни Альцгеймера, болезни Крона, рассеянного склероза и астмы, использоваться при развитии вирусных заболеваний. В формуле I

А означает N или СН, R¹ означает водород, алкил или аралкил, R² означает C_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, (R'')₂NCO-алкилен- (где каждый R'' независимо означает водород или С_1-6алкил), необязательно замещенный гидроксигруппой С_3-7циклоалкил, 6-членный гетероциклил, содержащий в качестве гетероатомов азот, кислород или серу, или ее оксиды, при этом азотсодержащий гетероциклил может быть замещен С_1-4алкилсульфонильной группой, необязательно замещенный фенил, заместители которого выбраны из атомов галогена и низшего алкокси, Х означает О, NR³ или S, где R³ означает C_1-6алкил или фенил, и Y означает химическую связь, О, С(=O), CH(OR'), CHR' или S, и R' означает водород, а R означает необязательно замещенный одним или несколькими заместителями фенил, заместители которого выбраны из атомов галогена, низшего алкила и низшего алкокси. 10 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Настоящее изобретение относится к некоторым производным бициклических пиридина и пиримидина в качестве ингибиторов протеинкиназы р38. Настоящее изобретение прежде всего относится к 2-замещенным аминобициклическим пиридинам и пиримидинам, к способу их получения, к фармацевтическим препаратам, включающим указанные соединения и к способам их применения.

Митоген-активируемые протеинкиназы (MAP) представляют собой семейство пролин-активируемых серин/треонинкиназ, которые активируют субстраты посредством двойного фосфорилирования. Киназы активируются под действием многих сигналов, которые включают стресс, обусловленный питанием, и осмотический стресс, УФ-облучение, ростовые факторы, эндотоксин и воспалительные цитокины. Одна группа MAP киназ представляет собой группу киназ р38, которая включает различные изоформы (например, р38α, р38β, р38γ и р38δ). Киназы р38 осуществляют фосфориливание и активацию факторов транскрипции как и другие типы киназ, а сами киназы активируются при физическом и химическом стрессе провоспалительными цитокинами и бактериальным липополисахаридом.

Более того, установлено, что продукты фосфорилирования киназами р38 опосредуют продуцирование воспалительных цитоксинов, включая ФНО, IL-1 и IL-6, а также циклооксигеназы-2. Каждый из указанных цитокинов принимает участие в развитии многих заболеваний и патологических состояний. Например, ФНО-α представляет собой цитокин, продуцируемый прежде всего активированными моноцитами и макрофагами. Предполагается, что его избыточное или нерегулируемое продуцирование является причиной развития патогенеза при ревматоидном артрите. В последнее время установлено, что ингибирование продуцирования ФНО находит широкое применение при лечении воспалительного процеса, воспалительного заболевания кишечника, болезни Альцгеймера, болезни Крона, рассеянного склероза и астмы.

Кроме того, ФНО принимает участие в развитии вирусных инфекций, таких как ВИЧ, вирус гриппа и вирус герпеса, включая вирус простого герпеса типа 1 (HSV-1), вирус простого герпеса типа 2 (HSV-2), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса человека 6 (HHV-6), вирус герпеса человека 7 (HHV-7), вирус герпеса человека 8 (HHV-8), вирус псевдобешенства (вирус Ауэски), вирус ринотрахеита.

IL-1 также продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и принимает участие во многих патофизиологических ответных реакциях, включая ревматоидный артрит, лихорадку и снижение резорбции костной ткани.

Ингибирование этих цитокинов за счет ингибирования киназы р38 позволит осуществлять лечение, снижение интенсивности симптомов и облегчение многих из указанных патологических состояний.

Первым объектом изобретения (I) являются соединения формулы

где А означает N или CH,

R¹ означает водород, алкил или аралкил,

R² означает алкил, гидроксиалкил, (R'')₂NCO-алкилен- (где каждый R'' независимо означает водород или алкил), циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или гетероалкил,

Х означает О, N(R³) или S, где R³ означает водород, алкил или арил,

Y означает химическую связь, О, N(R'), C(=O), CH(OR'), CHR' или S(O)_n, где n равно 0, 1 или 2, а R' означает водород или алкил, а

R означает арил или гетероарил, и

их изомеры, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарства.

Для специалиста очевидно, что, если А означает СН, то соседняя двойная связь становится простой связью.

Кроме того, объектами настоящего изобретения являются следующие соединения.

(II) Соединение по пункту (I), в котором все заместители имеют значения, указанные в пункте (I), за исключением того, что R² не означает гетероалкил.

(III) Соединение по пункту (I), где

А означает N или СН,

R¹ означает водород, алкил или аралкил,

R² означает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил,

X означает О, N(R³) или S, где R³ означает водород или метил, и

Y означает О, N(R'), C(=O), CH(OR'), CHR' или S(O)_n, где n равно 0, 1 или 2, а

R' означает водород или алкил и

R означает арил или гетероарил.

(IV) Соединение по любому из пунктов (I)-(III), где

А означает N,

R¹ означает водород,

R² означает гидроксиалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероалкил,

X означает О, NR³ или S, где R³ означает алкил или арил, и

Y означает химическую связь, О, С(=O), CH(OR'), CHR' или S, а R' означает водород и

R означает арил.

(V) Соединение по любому из пунктов (I)-(IV), где Y означает СН₂ или С(=O), a R означает необязательно замещенный фенил.

(VI) Соединение по любому из пунктов (I)-(V), где А означает N.

(VII) Соединение по любому из пунктов (I)-(VI), где Х означает S.

(VIII) Соединение по любому из пунктов (I)-(VII), где R означает фенил, необязательно замещенный группой алкил, гидроксиалкил, галоген, трифторметил, алкокси, трифторметокси, циано, нитро или амино.

(IX) Соединение по любому из пунктов (I)-(VIII), где Y означает С(=O).

(X) Соединение по любому из пунктов (I)-(IX), где R¹ означает водород.

(XI) Соединение по любому из пунктов (I)-(Х), где R² выбирают из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил.

(XII) Соединение по любому из пунктов (I)-(XI), где R² означает гетероциклил.

(XIII) Соединение по любому из пунктов (I)-(IV), где Y означает О или S.

(XIV) Соединение по пункту (XIII), где А означает N.

(XV) Соединение по пункту (XIII) или (XIV), где Х означает S.

(XVI) Соединение по любому из пунктов (XIII)-(XV), где R² означает гетероциклил.

(XVII) Соединение по любому из пунктов (XIII)-(XVI), где R означает арил.

(XVIII) Соединение по любому из пунктов (XIII)-(XVII), где R означает необязательно замещенный фенил.

(XIX) Соединение по любому из пунктов (XIII)-(XVIII), где R¹ означает водород.

(XX) Соединение по любому из пунктов (I), (II) или (IV), где Y означает химическую связь.

(XXI) Соединение по пункту (XX), где Х означает О или NR³.

(XXII) Соединение по пункту (XX) или (XXI), где R² означает гетероциклил или арил.

(XXIII) Соединение по любому из пунктов (ХХ)-(XXIII), где R³ означает фенил.

(XXIV) Соединение по любому из пунктов (I)-(IV), где R означает арил.

(XXV) Соединение по пункту (XXIV), где R означает необязательно замещенный фенил.

(XXVI) Соединение по пункту (XXIV) или (XXV), где А означает N.

(XXVII) Соединение по любому из пунктов (XXIV)-(XXVI), где R¹ означает водород.

(XXVIII) Соединение по любому из пунктов (XXIV)-(XXVII), где R² означает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероциклил или арил.

(XXIX) Соединение по любому из пунктов (XXIV)-(XXVII), где R³ означает метил или фенил.

(XXX) Соединение по любому из пунктов (I)-(IV), где А означает N.

(XXXI) Соединение по пункту (XXX), где R означает арил.

(XXXII) Соединение по пункту (XXX) или (XXXI), где R² означает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероциклил или арил.

(XXXIII) Соединение по любому из пунктов (ХХХ)-(XXXII), где R¹ означает водород.

(XXXIV) Соединение по любому из пунктов (I)-(III), где R означает тиофен.

(XXXV) Соединение по любому из пунктов (I)-(III), где

R¹ означает водород, R² означает 4-гидроксициклогексил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 4-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-хлорфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1,1-диметил-2-гидрокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 4-хлорфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 4-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 4-хлорфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-хлорфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидро-1,1-диоксид-2-Н-тиопиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидро-1,1-диоксид-2-Н-тиопиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1,1-диметил-2-гидрокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1-метил-2-метокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1-метил-2-гидрокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=)O, а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1-метил-2,2-диметил-2-гидрокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-хлорфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1-метил-2,2-диметил-2-гидрокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), R' означает водород, А означает N, Х означает S, Y означает CHR', а R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), R' означает водород, А означает N, Х означает S, Y означает CH(OR'), a R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, R' означает водород, А означает N, Х означает S, Y означает CH(OR'), a R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, R' означает водород, А означает N, Х означает S, Y означает CHR', a R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-метилфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-метоксифенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-метоксифенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, R' означает водород, А означает N, Х означает О, Y означает CHR', a R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает пиклопентил, R' означает водород, А означает N, Х означает О, Y означает CHR', a R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-гидроксициклогексил, R' означает водород, А означает NR³, Х означает О, Y означает CHR', a R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает изопропил, R' означает водород, А означает N, Х означает О, Y означает CHR', a R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает NR³, R³ означает метил, Y означает С(=O), а R означает 2-метоксифенил;

R¹ означает водород, R² означает циклопентил, R' означает водород, А означает N, Х означает NR³, R³ означает метил, У означает CHR', а R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-гидроксициклогексил, R' означает водород, А означает NR³, Х означает N, R³ означает метил, Y означает CHR', а R означает фенил или

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, R' означает водород, А означает N, Х означает NR³, R³ означает метил, Y означает CHR', a R означает фенил.

(XXXVI) Соединение формулы V

где А означает N или СН,

Х означает О, NR³ или S, где R³ означает водород, алкил или арил,

Y означает химическую связь, О, NR', C(=O), CH(OR'), CH(R') или S(O)_n, где n равно 0, 1 или 2, а R' означает водород или алкил,

R означает арил или гетероарил, а

L означает R^a-S(O)_n1, где R^a означает алкил или арил, а n1 равно 0, 1 или 2.

(XXXVII) Соединение по пункту (XXXVI), где n1 равно 2.

(XXXVIII) Соединение формулы VI

где А означает N или СН,

R¹ означает водород, алкил или арилалкил,

R² означает алкил, гидроксиалкил, гетероалкил, (R'')₂NCO-алкилен- (где каждый R'' независимо означает водород или алкил), циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил,

Х означает О, NR³ или S, где R³ означает водород, алкил или арил, а

Z означает водород или галоген.

(XXXIX) Соединение по пункту (XXXVII) или (XXXVIII), где А означает N, а Х означает S.

(ХХХХ) Соединение по пункту (XXXVIII), где R¹ означает водород, а R² означает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероциклил или арил.

(XXXXI) Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество одного или более соединения(й) по любому из пунктов (I)-(XXXV) в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

(XXXXII) Способ получения соединения формулы

где А означает N или СН,

R означает арил или гетероарил,

R¹ означает водород, алкил или арилалкил,

R² означает алкил, гетероалкил, гидроксиалкил, (R'')₂NCO-алкилен- (где каждый R'' независимо означает водород или алкил), циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил,

Х означает О, NR³ или S, где R³ означает водород, алкил или арил, а

Y¹ означает С(=O), CH(OR') или CH(R'), где R' означает водород или алкил, причем указанный способ включает

а) взаимодействие тиоэфира формулы

где A, R, X и Y¹ имеют значения, указанные выше, a R^a означает алкил или арил, с окислителем с образованием алкилсульфона формулы

б) взаимодействие алкилсульфона с амином формулы NHR¹R², где R¹ и R² имеют значения, указанные выше, с образованием соединения формулы IA.

(XXXXIII) Способ получения соединения формулы IB

где А означает N или СН,

R означает арил или гетероарил,

R¹ означает водород, алкил или арилалкил,

R² означает алкил, гетероалкил, гидроксиалкил, (R'')₂NCO-алкилен- (где каждый R'' независимо означает водород или алкил), циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил,

Х означает О, NR³ или S, где R³ означает водород, алкил или арил, а

Y¹ означает О, NR' или S(O)_n, где n равно 0, 1 или 2, а R' означает водород или алкил,

причем указанный способ включает взаимодействие соединения формулы

где А, X, R¹ и R² имеют значения, указанные выше, a Z означает галоген,

с ароматическим или гетероароматическим соединением формулы HY¹-R, необязательно в присутствии основания, с образованием соединения формулы IB, где Y¹ означает О, NR' или S,

и, если Y¹ означает S, указанный способ также включает взаимодействие соединения формулы IB, где Y¹ означает S, с окислителем с образованием соединения формулы IB, в котором Y¹ означает S(O)_n, где n равно 1 или 2.

(XXXXIV) Способ получения соединения формулы IC

где n равно 0, 1 или 2,

А означает N или СН,

R означает арил или гетероарил,

R¹ означает водород, алкил или арилалкил,

R² означает алкил, гетероалкил, гидроксиалкил, (R'')₂NCO-алкилен- (где каждый R'' независимо означает водород или алкил), циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил,

Х означает О, NR³ или S, где R³ означает водород, алкил или арил,

причем указанный способ включает

(а) взаимодействие соединения формулы

где R¹, R², А и Х имеют значения, указанные выше, a Z означает галоген,

с металлоорганическим реагентом, и

(б) присоединение арил- или гетероарилдисульфида формулы

R-S-S-R

с образованием тиоэфира формулы

а, если n равно 1 или 2, указанный способ также включает

(в) взаимодействие тиоэфира с окислителем с образованием соединения формулы IC, где n равно 1 или 2.

(XXXXV) Способ по любому из пунктов (XXXXII)-(XXXXIV), где Х означает метил или фенил, a R² не означает гетероалкил.

(XXXXVI) Соединения по любому из пунктов (I)-(XXXV), в каждом случае полученные способом по любому из пунктов (XXXXII)-(XXXXIV).

(XXXXVII) Способ лечения нарушения, опосредованного протеинкиназой р38, включающий введение пациенту, который нуждается в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пунктов (I)-(XXXV).

(XXXXVIII) Способ по пункту (XXXXVII), где нарушение, опосредованное протеинкиназой р38, выбирают из группы, включающей артрит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера, синдром раздраженной толстой кишки, респираторный дистресс-синдром взрослых (отек легких), хроническое обструктивное заболевание легких.

(XXXXIX) Применение соединения по любому из пунктов (I)-(XXXV) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения, опосредованного протеинкиназой р38.

(V) Применение по пункту (XXXXIX), где нарушение, опосредованное протеинкиназой р38, выбирают из группы, включающей артрит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера, синдром раздраженной толстой кишки, респираторный дистресс-синдром взрослых и хроническое обструктивное заболевание легких.

Соединения формулы I и их вышеуказанные соли являются ингибиторами протеинкиназ и проявляют высокую активность в отношении р38 in vivo. Следовательно, соединения можно использовать для лечения заболеваний, опосредованных провоспалительными цитокинами, такими как TNF и IL-1.

Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения являются способы лечения заболеваний или состояний, опосредованных р38, в соответствии с которыми пациенту, который нуждается в таком лечении, вводится терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

Другим объектом настоящего изобретения являются способы получения соединений, указанных выше.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы получения лекарственных средств для применения при лечении заболеваний и состояний, опосредованных р38.

Термин "алкил", используемый в описании заявки, означает линейный или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный остаток, содержащий от одного до шести атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, 2-пропил, трет-бутил, пентил и т.п.

Термин "алкилен", используемый в описании заявки, означает линейный или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный остаток, содержащий от одного до шести ватомов углерода, например метилен, этилен, пропилен и т.п.

Термин "арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный остаток, необязательно и независимо замещенный одним или более, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями. Предпочтительно каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей алкил, галогеналкил, галоген, гидрокси, амино, галогеналкокси, гетероалкил, метилендиокси, этилендиокси, -Y-арил, -Y-гетероарил, -Y-циклоалкил, -Y-гетероциклил, -Y-OR^p, -Y-NR^pR^q, -Y-C(O)-R^p, -YS(O)_0-2R^p, -Y-N-S(O)₂R^p, -Y-S(O)₂NR^pR^q, -Y-N-С(O)NR^pP^q, где Y отсутствует или означает C₁-С₃алкилен, a R^p и R^q независимо выбирают из ряда водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил. Предпочтительны прежде всего арильные заместители, выбранные из группы, включающей алкил, галогеналкил, галоген, гидрокси, амино, галогеналкокси и гетероалкил. Другими заместителями являются циано и нитро. В указанной группе заместителей прежде всего предпочтительны галоген, алкил и алкокси. Более подробно термин арил включает, без ограничения перечисленным, фенил, хлорфенил, метоксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные.

Термин "аралкил" означает остаток формулы -R^xR^у, где R^x означает алкиленовую группу, a R^y означает арильную группу, указанную выше. Примеры аралкилов включают бензил, фенилэтилен и т.п.

Термин "циклоалкил", используемый в описании заявки, означает насыщенный одновалентный циклический углеводородный остаток, содержащий от в цикле от трех до семи атомов углерода, например циклопентил, циклобутил, циклогексил и т.п. Циклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями. Предпочтительно каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей алкил, гидрокси, алкокси, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, галогеналкил, галоген, цианоалкил, оксо (т.е. карбонильный кислород), гетероалкил, гетероциклил, гидроксиалкил и -(X)_n-C(O)R' (где Х означает О или NR'', n равно 0 или 1, R'' означает водород, алкил, галогеналкил, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, гидрокси, алкокси, алкил или необязательно замещенный фенил, а R' означает водород или алкил) и -S(O)_nR' (где n равно 0 или 2). Более предпочтительную группу заместителей в циклоалкиле выбирают из ряда алкил, гидрокси, алкокси, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, галогеналкил и галоген. В этой группе заместителей прежде всего предпочтительны алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил и галоген, наиболее предпочтителен гидроксил. Более подробно термин циклоалкил включает циклопентил, циклогексил, 4-гидроксициклогексил и т.п.

Термин "галоген" означает такие заместители, как фтор, хлор, бром или иод.

Термин "галогеналкил" означает алкил, замещенный одним или более одинаковыми или различными галогенами, например -СН₂Cl, -CF₃, -СН₂CF₃, -СН₂CCl₃ и т.п., и, кроме того, включает такие алкильные группы, как перфторалкил, в которых все атомы водорода замещены на атомы фтора.

Термин "гетероалкил", используемый в описании заявки, означает алкильный остаток, указанный выше, где один, два или три атома водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, включающей -OR^a, -NR^bR^c и S(O)_nR^d (где n означает целое число от 0 до 2), причем предполагается, что заместитель присоединен к гетероалкильному остатку через атом углерода, а R^a означает водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, R^b и R^c независисмо друг от друга означают водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, или R^b и R^c вместе образуют циклоалкил или арилциклоалкил, и, если n равно 0, R^d означает водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, а, если n равно 1 или 2, R^d означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1 -гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и т.п. Если R^a в остатке -OR^a означает водород, "гетероалкил" обозначается как "гидроксиалкил" и включает, без ограничения перечисленным, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил.

"Монозамещенная аминогруппа" означает группу -NHR^e, где R^e означает алкил, гетероалкил, гелогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, гетероциклил или гетероциклилалкил, например, метиламино, этиламино, фениламино, бензиламино и т.п. Аналогичным образом термин "дизамещенная аминогруппа" означает остаток -NR^gR^h, где R^g и R^h независимо друг от друга означают алкил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, гетероциклил или гетероциклилалкил, или R^g и R^h вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильный цикл. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, диметиламино, метилэтламино, ди(1-метилэтил)амино, пиперазинил, пиперидинил и т.п.

"Гетероциклил" означает насыщенный циклический остаток, в котором один или два атома в цикле являются гетероатомами, выбранными из N, О или S(O)_n (где n означает целое число от 0 до 2), а остальные атомы в цикле являются атомами углерода, причем один или два атома углерода необязательно содержат карбонильную группу, например один или два атома в цикле означают остаток -С(=O)-. Гетероциклильный цикл необязательно и независимо замещен одним, двумя или тремя заместителями выбранными из группы, включающей алкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, гетероалкил и галогеналкил. Более подробно термин гетероциклил включает, без ограничения перечисленным, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и т.п.

"Гетероарил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический остаток, содержащий в цикле от 5 до 12 атомов, причем один, два или три атома являются гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, а остальные атомы в цикле являются атомами углерода. Гетероарильный цикл необязательно замещен одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей алкил, галогеналкил, гетероалкил, гетероциклил, галоген, нитро, циано, карбокси, ацил, -(алкилен)_n-COOR (где n равно 0 или 1, a R означает водород, алкил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный гетероаралкил) или -(алкилен)_n-COHR^aR^b (где n равно 0 или 1, a R^a и R^b независимо друг от друга означают водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, арил или R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильный цикл). Более подробно термин гетероарил включает, без ограничения перечисленным, пиридил, фуранил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензотиофенил, дибензофуран и бензодиазепин-2-он-5-ил и их производные (этот перечень можно сохранить как таковой).

Термин "ацил" означает группу -C(O)R^r, где R^r означает алкил, галогеналкил, гетероалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил.

"Алкокси", "арилокси", " аралкилокси" или "гетероаралкилокси" означают остаток -OR, где R означает алкил, арил, аралкил или гетероаралкил соответственно, указанные выше, например метокси, фенокси, пиридин-2-илметилокси, бензилокси и т.п.

"Уходящая группа" означает группу, название которой обычно ассоциируется с ее использованием в синтетической органической химии, т.е. означает атом или группу, которая замещается нуклеофилом, и включает галоген (такой, как хлор, бром и иод), алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, мезилокси, тозилокси, трифторметансульфонилокси, арилокси (например, 2,4-динитрофенилокси), метокси, N,O-диметилгидроксиламино и т.п.

"Фармацевтически приемлемый эксципиент" означает эксципиент, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно является безопасным, нетоксичным и безвредным в биологическом или ином отношении и включает эксципиент, приемлемый как в ветеринарии, так и в фармацевтике. "Фармацевтически приемлемый эксципиент", используемый в описании и пунктах формулы изобретения, включает один или более таких эксципиентов.

"Фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п., или (2) соли, образующиеся при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла, ион алюминия, или при образовании протоном координационного соединения с органическим основанием, таким, как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.

Термин "пролекарство" означает любое соединение, которое высвобождает активное исходное лекарственное средство формулы I in vivo, когда такое пролекарство вводится млекопитающему. Пролекарства соединений формулы I получают модификацией одной или более функциональных групп, присутствующих в соединении формулы I, таким образом, что модифицированные группы могут расщепляеться in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, в которых гидроксильная группа, аминогруппа и сульфгидрильная группа в соединении формулы I связана с любой группой, которая может отщепляться in vivo с образованием свободной гидроксильной группы, аминогруппы или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, без ограничения перечисленным, сложные эфиры (например, ацетат, формиат и бензоат), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) и простые эфиры гидроксильных функциональных групп соединений формулы I и т.п.

"Защитная группа" означает группу, которая при связывании с реакционноспособной группой в молекуле маскирует, снижает или подавляет реакционную способность этой группы. Примеры защитных групп можно найти в монографиях T.W.Green и P.G.Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley, 2^nd ed. (1991), и Harrison и Harrison и др., Compendium of Synthetic Organic Methods, т.1-8, John Wiley и Sons (1971-1996). Типичные аминозащитные группы включают формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (CBZ), трет-бутоксикарбонил (Вос), триметилсилил (TMS), 2-триметилсилилэтансульфонил (SES), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC) и т.п. Типичные гидроксизащитные группы включают такие группы, где гидроксигруппа ацилирована или алкилирована, такие, как бензиловые, тритиловые и алкиловые простые эфиры, тетрагидропираниловые, триалкилсилиловые и аллиловые простые эфиры.

"Терапия" или "лечение" заболевания включает (1) профилактику заболевания, т.е. предупреждение развития клинических симптомов заболевания у млекопитающего, которое подвержено или предрасположено к заболеванию, но у которого эти симптомы не обнаруживаются или не проявляются, (2) подавление заболевания, т.е. остановку или подавление развития заболевания или его клинических симптомов, или (3) ослабление заболевания, например, стимуляцию временной или долгосрочной регрессии заболевания или его клинических симптомов.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении млекопитающему для лечения заболевания является достаточным для излечения заболевания. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от типа соединения, вида заболевания, тяжести болезни, возраста, массы и т.п. млекопитающего, нуждающегося в лечении.

Одним вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы

где A, R¹, R², X, Y и R имеют значения, указанные выше.

Некоторые из типичных соединений формулы I приводятся в таблице 1.

В одной из предпочтительных групп соединений формулы I R означает арил. Предпочтительные арильные группы необязательно означают замещенный фенил. Более предпочтительные необязательно замещенные фенильные группы включают фенил (то есть незамещенный фенил), моно- и дигалогензамещенные фенилы, алкилзамещенные фенилы и алкоксизамещенный фенил. Предпочтительные необязательно замещенные фенильные группы прежде всего означают фенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 2-метоксифенил, 2-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил и 2,4-дифторфенил.

В другой предпочтительной группе соединений формулы I Y означает С(=O), СН₂, СН(ОН), химическую связь (т.е. отсутствие группы или атома), S или О.

В еще одной предпочтительной группе соединений формулы I А означает N.

В другой предпочтительной группе соединений формулы I R¹ означает водород.

В еще одной предпочтительной группе соединений формулы I R² означает гетероциклил, причем гетероциклил предпочтительно означает насыщенный N-, S- (SO или SO₂) или O-содержащий шестичленный циклический остаток, который необязательно замещен, например означает алкилсульфонил, более предпочтительный гетероциклил означает пиперидинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил или 1,1-диоксотетрагидротиопиранил; кроме того, в этой предпочтительной группе соединений R² означает также циклоалкил, гетероалкил, причем предпочтительный гетероалкил означает алкил, указанный выше и содержащий один или более, предпочтительно от 1 до 4 заместителей, выбранных из ряда: алкил, алкокси или гидрокси; кроме того, в этой предпочтительной группе R² означает также алкил и арил, предпочтительно фенил. В указанной группе R² означает 4-гидроксициклогексил, N-метилсульфонилпиперидин-4-ил, тетрагидропиран-4-ил, (1,1 -диметил-2-гидрокси)этил, 1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил, 2-метокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 1,2-диметил-2-гидроксипропил, циклопентил, изопропил, фенил и 1-(2-гидроксиэтил)-3-гидроксипропил. Кроме того, R² означает (1-метил-2,2-диметил-2-гидрокси)этил или 1-(2,2-диметил-2-гидроксиэтил)этил.

В другой предпочтительной группе соединений формулы I Х означает О, S или NR³, причем R³ предпочтительно означает алкил или арил, а арил предпочтительно означает фенил.

Кроме того, комбинации предпочтительных групп, описанных в тексте заявки, образуют другие предпочтительные варианты изобретения. Таким образом, настоящее изобретение включает множество предпочтительных соединений. Типичные групп прежде всего предпочтительных соединений описаны ниже.

Одна предпочтительная группа соединений формулы I включает соединения, в которых Y означает СН₂ или С(=O), а R означает фенил, необязательно замещенный галогеном, метилом, трифторметилом, алкокси, трифторметокси, циано, нитро или амино.

В данном варианте более предпочтительны соединения формулы I, где А означает N, Y означает CH₂ или С(=O), а Х означает S. Наиболее предпочтительны соединения формулы I, где А означает N, Y означает С(=O), R¹ означает водород, а R² означает циклоалкил, гетероциклоалкил или арил.

Предпочтительны прежде всего соединения формулы I, в которых А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает фенил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, трифторметилом, алкокси и гидроксиалкилом, R¹ означает водород, а R² означает циклоалкил, гетероциклоалкил или арил.

Наиболее предпочтительны соединения формулы I, где А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), R означает фенил, замещенный галогеном, алкилом, трифторметил, алкокси и гидроксиалкилом, R¹ означает водород, а R² означает гетероциклил.

В другом предпочтительном варианте соединений формулы I Y означает О или S. В указанной группе соединений формулы I А предпочтительно означает N. В указанной группе более предпочтительны соединения, в которых Х означает S. Еще более предпочтительны соединения, в которых R² означает гетероциклил. В указанной группе наиболее предпочтительны соединения, в которых R означает арил, прежде всего R означает необязательно замещенный фенил. Предпочтительны прежде всего соединения, в которых R¹ означает водород.

В еще одном предпочтительном варианте соединений формулы I Y означает химическую связь, т.е. R непосредственно присоединен к гетероарильной группы через атом углерода, соседний с остатком X. В указанном варианте прежде всего предпочтительны группы соединений, в которых Х означает О или NR³. Наиболее предпочтительны соединения, в которых R² означает гетероциклил или арил. К отдельной группе соединений в пределах указанной группы относятся соединения, в которых R³ означает фенил.

В еще одном предпочтительном варианте соединений формулы I R означает арил, предпочтительно необязательно замещенный фенил. Предпочтительны прежде всего соединения, в которых А означает N. К более предпочтительным соединениям этой группы относятся соединения формулы I, где R¹ означает водород. Еще более предпочтительна группа соединений, в которых R² означает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероциклил или арил, причем наиболее предпочтительны соединения, в которых R³ означает метил или фенил.

В другом предпочтительном варианте соединений формулы I А означает N. В указанной группе предпочтительны соединения, в которых R означает арил, прежде всего предпочтительны соединения, в которых R² означает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероциклил или арил. Наиболее предпочтительны соединения, в которых R¹ означает водород.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной и в сольватированной форме, включая гидратированную форму, причем все указанные формы включены в объем изобретения. Кроме того, как указано выше, настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые соли соединений, включая пролекарства соединений, а также все стереоизомеры в чистой хиральной форме, в виде рацемической смеси или энантиомерной смеси.

Соединения формулы I образуют фармацевтически приемлемые кислотно-аддититивные соли. Как указано выше, настоящее изобретение включает все такие формы.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли соединений формулы I включают соли неорганических кислот, таких как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, иодистоводородная, фосфорная кислоты и т.п., а также соли органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.п. Такие соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, дизамещенный фосфат, монозамещенный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и т.п. В объем изобретения включены также соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., а также глюконат, галактуронат (см., например, Berge и др., Pharmaceutical Salts, J. of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)).

Кислотно-аддитивные соли основных соединений получают обычным способом при взаимодействии соединения в форме свободного основания с достаточным количеством соответствующей кислоты с образованием соли. Соединение в форме свободного основания получают при взаимодействии соли с основанием и с последующим выделением свободного основания известным способом. Соединения в форме свободного основания могут отличаться от соответствующих солей некоторыми физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях, однако в остальном для целей настоящего изобретения соли эквивалентны соответствующему свободному основанию.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований образуются при взаимодействии с ионами металлов или аминами, такими как ионы щелочных и щелочно-земельных металлов или органические амины. Примеры ионов металлов, используемых в качестве катионов, включают натрий, калий, магний, кальций и т.п. Примеры пригодных аминов включают N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (см., например, выше Berge и др.).

Аддитивные соли оснований и кислотных соединений получают обычным способом при взаимодействии соединения в форме свободной кислоты с достаточным количеством соответствующего основания с образованием соли. Соединение в форме свободной кислоты получают при взаимодействии соединения в форме соли с кислотой с последующим выделением свободной кислоты обычным способом. Соединения в форме свободной кислоты могут отличаться от их соответствующих солей некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако в остальном для целей настоящего изобретения соли эквивалентны соответствующей свободной кислоте.

Соединения по настоящему изобретению получают рядом методов, по методикам, известным специалистам в данной области. Способы получения соединений по настоящему изобретению показаны на следующих схемах. При этом используются следующие сокращения:

МСРВА	мета-хлорпербензойная кислота,
NMP	N-метилпирролидин,
ТГФ	тетрагидрофуран,
ТСХ	тонкослойная хроматография,
EtOAc	этилацетат.

На схеме 1 показан метод получения соединения формулы I(а) и его аналогов I(b) и 1(с).

При взаимодействии соединения формулы 1 с фторидом калия образуется соединение формулы 2, которое затем превращают в карбоксальдегид 3 с использованием известного метода (Ple N., Turck A., Heynderickx A., Queguiner G.J., Heterocyclic Chem., 31, 1311 (1994)). Карбоксальдегид 3 конденсируют с замещенными фенацилтиолами и без дополнительной очистки получают соединение формулы 4. Обычно реакцию проводят в присутствии в качестве основания триэтиламина при температуре от приблизительно 0°С до комнатной температуры.

При окислении соединения 4 окислителем, таким как 3-хлорпербензойная кислота (например, МСРВА) или оксон, получают сульфон 5, из которого получают ряд целевых соединений. Обычно окисление соединения 5 проводят в растворителе, который является инертным в условиях окисления. Например, при использовании МСРВА в качестве окислителя предпочтительным растворителем является галогенированный алифатический углеводород, прежде всего дихлорметан.

Если в качестве окислителя используют оксон, то в качестве растворителя обычно используют смесь воды и тетрагидрофурана. Температура реакции зависит от используемого растворителя. Если используют органический растворитель, то температура реакции обычно составляет от приблизительно -20°С до приблизительно 50°С, предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры. Если в качестве растворителя используют воду, то температура реакции в основном составляет от приблизительно 0°С до приблизительно 50°С, предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры.

При взаимодействии соединения 5 с амином формулы R¹R²NH, где R¹ и R² имеют значения, указанные выше, образуется соединение формулы I(а). Реакцию можно проводить в присутствии или в отсутствие растворителя. Обычно реакцию проводят при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 200°С, более предпочтительно от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 150°С.

Схема 1

Соединение I(а) восстанавливают до спирта формулы I(b), реакцию проводят в присутствии восстановителя, такого как борогидрид натрия в этаноле, при комнатной температуре. Из соединения I(b) получают соединение формулы I(с). Восстановление обычно проводят в дихлорметане в присутствии триэтилсилана и трифторуксусной кислоты.

В другом варианте (не показан) при взаимодействии соединения 5 с аммиаком получают соединение формулы I(а)' (то есть соединение формулы I, где R¹ и R² означают водород). При последующем алкилировании соединения I(а)' получают соединения формулы I, где R¹ и R² означают водород. Реакцию проводят в присутствии или в отсутствие растворителя. Обычно реакцию проводят при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 200°С, более предпочтительно от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 150°С. В другом варианте (не показан) в некоторых случаях вместо сульфона 5 используют сульфид 4, который непосредственно взаимодействует с амином (R¹R²NH), при этом получают соединение формулы I(а).

На схеме 2 показан метод получения пирролсодержащего аналога соединения I(а). При конденсации аминоальдегида 6 с замещенным фенацилбромидом получают соединение 7. Реакцию обычно проводят в NMP при 80°С. Затем соединение 7 окисляют сульфоном 8 по методике, описанной выше для схемы 1. Затем сульфон 8 вводят в реакцию с соответствующим амином, как описано выше, с образованием соединения формулы II.

Схема 2

Фуранпсодержащий аналог соединения формулы I(а) получают по методике, показанной на схеме 3. Соединение 8 (полученное, как описано в статье Sakamoto Т., Kondo Y., Watanabe R., Yamanaka H., Chem. Pharm. Bull., 34, 2719 (1986)) превращают в соединение 9 конденсацией с алкинами, катализируемой палладием, с последующей циклизацией (см. Sakamoto Т., Kondo Y., Watanabe R., Yamanaka H., Chem. Pharm. Bull., 34, 2719 (1986)). Затем соединение 9 окисляют до соединения 10 по методике, описанной выше. Соединение 10 вводят в реакцию с требуемым амином формулы NHR¹R², при этом получают соединение формулы III.

Схема 3

В другом варианте соединение 8 превращают в силилфуранопиримидин формулы 11, который конденсируют с арилальдегидом с образованием спирта формулы 12 по описанной методике (см. Aquila B.M., Tetrahedron Lett., 38, 2795 (1997)). Затем соединение 12 превращают в сульфон 13, из которого при взаимодействии с амином формулы NHR¹R² получают соединение формулы III(a). Затем из соединения III(а) получают другие производные, как показано на схеме 1, а также при использовании ряда методов, известных специалистам в данной области.

Схема 3А

Соединение формулы IV получают, как показано на схеме 4. Соединение формулы 14 (полученное, как описано в статье Sakamoto Т., Kondo Y., Watanabe R., Yamanaka H. Chem. Pharm. Bull., 34, 2719 (1986)) превращают в соединение формулы 15 конденсацией с алкином, катализируемой палладием. Затем соединение 15 обрабатывают метиламином с образованием соединения 16. Циклизацию соединения 16 с образованием соединения 17 проводят при обработке смесью CuI и PdCl₂(PPh₃)₂. Затем соединение 17 превращают в сульфон 18 и, наконец, в соединение формулы IV с использованием методов, показанных на приведенных выше схемах.

Схема 4

Соединения формул Va и Vb получают, как описано на схеме 5. Соединение формулы 5-1 вводят в реакцию с α-цианоацетамидом формулы 5-2 с образованием тиофенпроизводного формулы 5-3. Затем тиофенпроизводное 5-3 взаимодействует с калиевой солью O-пропилового эфира дитиокарбоновой кислоты формулы 5-4 с образованием тиенопиримидин-4-она формулы 5-5. При метилировании тиенопиримидин-4-она формулы 5-5 метилиодидом получают соответствующий тиоэфир формулы 5-6. Затем проводят окисление с одновременным хлорированием тиоэфира формулы 5-6 в присутствии POCl₃, при этом получают тиенопиримидин формулы 5-7. Окисление тиоэфира формулы 5-7 до сульфонилпроизводного формулы 5-8 проводят с использованием окислителя, такого как оксон. Затем хлоргруппу в пиримидиновом кольце восстанавливают гидрированием в присутствии в качестве катализатора палладия на угле с образованием 2-метансульфонилтиено[2,3-d]пиримидина формулы 5-9. Метансульфонильную группу в соединении формулы 5-9 заменяют на аминогруппу с использованием соответствующего амина. Например, как показано на схеме 5, метансульфонильную группу заменяют в присутствии 4-аминотетрагидропирана формулы 5-10, при этом получают 2-(тетрагидропиран-4-ил)аминозамещенный тиенопиримидин формулы 5-11. Затем соединение 5-11 галогенируют, например, с использованием оксида меди(II) и иода, с образованием иодзамещенного тиенопиримидина формулы 5-12. Иодзамещенный тиенопиримидин формулы 5-12 вводят в реакцию с рядом соединений, таких, как фенолы (например, соединение формулы 5-13 и его соответствующие тиофенолпроизводные, не показаны) и после металлирования при обработке металлоорганическим реагентом (например, алкиллитий) и последующей реакции с дисульфидами (например, соединение формулы 5-14) получают соответствующие конденсированные продукты, например соединения формул Va и Vb соответственно.

Схема 5

Для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что в объеме настоящего изобретения возможны определенные модификации описанных выше схем. Например, на некоторых стадиях можно использовать защитные группы для функциональных групп, которые проявляют реакционную способность в конкретных условиях реакции.

Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно использовать в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить энтеральным способом, например, пероральным способом в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, назальным способом, например, в форме назальных спреев, или ректальным способом, например, в форме суппозиториев. Однако соединения можно вводить также парентеральным способом, например, в форме инъекционных растворов.

Соединения формулы I и описанные выше фармацевтически приемлемые соли можно перерабатывать в фармацевтические препараты в смеси с фармацевтически инертными, органическими или неорганическими носителями. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. Пригодными носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.п., однако, в зависимости от природы активного ингредиента обычно для получения мягких желатиновых капсул носитель не требуется. Пригодными носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.п. Пригодными носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Фармацевтические препараты могут также содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты или антиоксиданты. Наряду с соединениями формулы I и с их выше описанными фармацевтически приемлемыми солями препараты могут содержать другие терапевтически ценные вещества.

Объектами настоящего изобретения являются также лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль основного соединения формулы I и кислоты в смеси с совместимым фармацевтическим носителем, а также способ получения таких лекарственных средств, который включает переработку одного или более таких соединений или солей и при необходимости одного или более других терапевтически ценных веществ в смеси с совместимым фармацевтическим носителем в галеновую форму для введения.

Как указано ранее, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать по настоящему изобретению в качестве терапевтически активных субстанций, прежде всего в качестве противовоспалительных агентов или для профилактики отторжения трансплантатов после операции по пересадке. Дозу можно изменять в широком диапазоне, причем доза зависит от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В основном при введении взрослым обычная суточная доза составляет от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или разделенной дозы, более того, верхний предел, упомянутый выше, можно превысить при соответствующих показаниях.

Наконец, объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы I и их вышеуказанных фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, предназначенных прежде всего для лечения или профилактики воспалительных, иммунологичеких, онкологических, бронхолегочных, дерматологических и сердечно-сосудистых нарушений, для лечения астмы, нарушений ЦНС или осложнений при диабете или для профилактики отторжения трансплантатов после операции по пересадке.

Соединения формулы I применяют также, без ограничения перечисленным, для лечения любого нарушения или заболевания у человека или другого млекопитающего, которые вызваны или обостряются в организме такого млекопитающего в связи с избыточным или нерегулируемым продуцированием ФНО или киназы р38. Соединения формулы I ингибируют киназу р38 при анализе in vitro и ингибируют высвобождение α-ФНО при анализе с использованием клеток, как описано в примерах 12 и 13. В связи с этим в настоящем изобретении описан метод лечения заболевания, опосредованного цитокинами, который включает введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или его таутомера, в эффективном количестве для подавления цитокинов.

Соединения формулы I применяют также, без ограничения перечисленным, для лечения воспаления у субъекта и в качестве жаропонижающего средства при лечении лихорадки. Соединения по настоящему изобретению используют также для лечения артрита, включая, без ограничения перечисленным, ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и ювенильный артрит, а также другие состояния при артрите. Кроме того, соединения по настоящему изобретению применяют для лечения легочных заболеваний или воспаления легких, включая респираторный дистресс-синдром взрослых, легочный саркоидоз, астму, силикоз и хроническое воспаление легких. Более того, соединения по настоящему изобретению используют также для лечения вирусных и бактериальных инфекций, включая сепсис, септический шок, грамположительный сепсис, малярию, менингит, вторичную атрофию в результате инфекции или злокачественного заболевания, вторичную атрофию в результате синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), СПИД, осложнения в результате СПИД, пневмонию и вирус герпеса. Более того, соединения по настоящему изобретению используют также для лечения заболеваний, связанных с резорбцией костной ткани, таких как остеопороз, эндотоксического шока, токсического шока, повреждений в результате реперфузии, аутоиммунного заболевания, включающего реакцию на трансплантат в организме хозяина и отторжение аллотрансплантата, сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, тромбоз, застойную сердечную недостаточность, повреждение сердечной ткани в результате реперфузии, повреждение почек в результате реперфузии, заболеваний печени и нефрита, а также миалгии в результате инфекции.

Соединения по настоящему изобретению используют также для лечения вируса гриппа, рассеянного склероза, онкологических заболеваний, диабета, системной красной волчанки, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема, ожоги, дерматит, образования келоидных рубцов и шрамов. Соединения по настоящему изобретению используют также для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как воспаление кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром разраженной толстой кишки и язвенный колит. Соединения по настоящему изобретению используют также для лечения офтальмологических заболеваний, таких как ретинит, ретинопатия, увеит, глазная фотофобия и острые повреждения глазной ткани. Соединения по настоящему изобретению используют также для лечения ангиогенеза, включая неоплазию; метастазирования; офтальмологических состояний, таких как отторжение трансплантатов роговицы, глазная неоваскуляризация, ретинальная неоваскуляризация, включая неоваскуляризацию в результате повреждения или инфекции, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия и неоваскулярная глаукома; язвенных заболеваний, таких как язва желудка; патологических, но незлокачественных состояний, таких как гемангиома, включая детскую гемангиому, ангиофиброму носоглотки и аваскулярный некроз кости; диабетической нефропатии и кардиомиопатии, а также нарушений репродуктивной системы у женщин, таких как эндометриоз. Кроме того, соединения по настоящему изобретению используют для подавления продуцирования циклооксигеназы-2.

Кроме применения соединений по настоящему изобретению в медицинских целях, они могут быть использованы в ветеринарной практике для лечения домашних животных, экзотических и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.п. К наиболее предпочтительным животным относятся лошади, собаки и кошки.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно также использовать для комбинированной терапии, частично или полностью, вместо обычных противовоспалительных средств, например, совместно со стероидами, ингибиторами циклооксигеназы-2, нестероидными противовоспалительными средствами, DMARDS, иммунодепрессантами, ингибиторами 5-липоксигеназы, антагонистами LTB₄ и ингибиторами гидролазы LTA₄.

Термин «опосредованное ФНО нарушение», использованный в описании заявки, относится к любым и всем нарушениям и заболеваниям, в которых ФНО проявляет функцию, регулирующую высвобождение самого ФНО или высвобождение других монокинов, таких как, без ограничения перечисленным, IL-1, IL-6 или IL-8. Заболевание, при котором, например, IL-1 является основным компонентом, продуцирование или действие которого усиливается или вызывается его секреция в ответ на действие ФНО, также относится к опосредованному ФНО заболеванию.

Термин «опосредованное р38 заболевание», использованный в описании заявки, относится к любым и всем нарушениям и заболеваниям, в которых р38 проявляет функцию, регулирующую высвобождение самого р38 или высвобождение других факторов, таких как, без ограничения перечисленным, IL-1, IL-6 или IL-8. Заболевание, при котором, например, IL-1 является основным компонентом, продуцирование или действие которого усиливается или вызывается его секреция в ответ на действие р38, также относится к опосредованному р38 заболеванию.

Поскольку β-ФНО гомологичен α-ФНО (известному также под названием кахектин), оба фактора индуцируют аналогичные биологические ответные реакции при связывании с одним и тем же клеточным рецептором и синтез обоих α-ФНО и β-ФНО ингибируется соединениями по настоящему изобретению, если не указано иное, в описании заявки оба фактора упоминаются под общим названием «ФНО».

Примеры

Пример 1

2-(Тетрагидропиран-4-иламино)-6-(2-хлорбензоил)тиено[2,3-d]пиримидин

В данном примере описано получение соединения формулы I методом, описанным для схемы 1.

Стадия 1

4-Фтор-2-метилтиопиримидин

К раствору 35,7 г (0,22 моля) 4-хлор-2-метилтиопиримидина (фирма Aldrich Chemical Co., Милуоки, Висконсин, США) в 135 мл тетраглима добавляли 18-краун-6 (1,33 г) и фторид калия (80 г, безводный, фирмы Aldrich Chemical Co., Милуоки, Висконсин, США) и смесь перемешивали при 150°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и перегоняли при пониженном давлении, при этом получали 20 г (62%) 4-фтор-2-метилтиопиримидина в виде жидкости.

Стадия 2

4-Фтор-2-метилтиопиримидин-5-карбоксальдегид

К ТГФ (100 мл) при -78°С добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития (20,4 мл). Смесь нагревали до 0°С и медленно добавляли диизопропиламин (8,2 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, охлаждали до -78°С, медленно добавляли раствор 4-фтор-2-метилтиопиримидина (3,76 г, 22,2 ммоля) в 5 мл ТГФ и перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли этилформиат (4,3 мл, 44,4 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. К смеси медленно добавляли 4 н. HCl (25 мл), этанол (25 мл) и ТГФ (100 мл), охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), водой (200 мл) и раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над MgSO₄ и фильтровали. Растворитель удаляли, при этом получали вязкое масло (5,66 г).

Стадия 3

2-(Метилтио)-6-(ароил)тиено[2,3-d]пиримидин

К раствору неочищенного 4-фтор-2-метилтиопиримидин-5-карбоксальдегида, полученного на стадии 2 (2,8 г, приблизительно 11 ммолей) и триэтиламина (1,44 мл) в ТГФ (40 мл) при 0°С медленно добавляли раствор 2'-хлор-2-тиоацетофенона (1,93 г, полученного, как описано ниже на стадии ЗА) в ТГФ (30 мл). Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученный раствор добавляли к смеси этилацетата (500 мл) и воды (250 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором и раствором бикарбоната натрия, сушили и упаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: 5-10% EtOAc/гексан), при этом получали требуемый продукт (1,82 г). t_пл.137-140,4°С. МС: 321 (М+Н).

Стадия 3А

2'-Хлор-2-тиоацетофенон

Смесь 2'-хлорацетофенона (25 г, 0,162 моля) и бромида меди (72,8 г) в этилацетате (90 мл) и хлороформе (90 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Растворители удаляли, при этом получали неочищенный 2-бром-2'-хлорацетофенон (35 г).

Смесь указанного бромида (14,67 г) и тиоацетата калия (7,5 г) в ацетоне (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли дополнительную порцию тиоацетата калия (3,7 г) и смесь перемешивали в течение суток. Реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали ацетоном. Фильтрат упаривали, остаток разбавляли этилацетатом (200 мл) и солевым раствором (150 мл). Органический слой отделяли, сушили и упаривали, при этом получали неочищенный 2-(ацетилтиол)-2'-хлорацетофенон (14,4 г).

К раствору полученного продукта (2,29 г, 10 ммоля) в метаноле (100 мл) медленно добавляли раствор тиометоксида натрия (0,7 г, 10 ммоля) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, выливали в 200 мл 0,1 М HCl и экстрагировали дихлорметаном (2×150 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (150 мл), сушили и упаривали, при этом получали неочищенный 2'-хлор-2-тиоацетофенон (1,93 г).

Стадия 4

2-(Метансульфонил)-6-(ароил)тиено[2,3-d]пиримидин

К раствору сульфида (1,6 г), полученного на стадии 3, в ТГФ (80 мл) при 0°С добавляли раствор оксона (6,13 г, фирма Aldrich) в воде (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем к смеси добавляли этилацетат (250 мл) и воду (150 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой (2×150 мл), сушили и упаривали, при этом получали сульфон (1,56 г). t_пл.164,1-165,4°С. МС: 352,9 (М+Н).

Стадия 5

2-(Тетрагидропиран-4-иламино)-6-(2-хлорбензоил)тиено[2,3-d] пиримидин

Смесь сульфона (352 мг), полученного, как описано выше, и 4-аминотетрагидропирана (152 мг) в NMP (0,1 мл) нагревали при 100°С в течение 3 ч. Затем к смеси добавляли этилацетат (180 мл) и воду (50 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили и упаривали. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: 65% EtOAc/гексан), при этом получали 253 мг конечного продукта. Соединение обрабатывали 1 н. раствором HCl в эфире (1,5 экв.), при этом получали гидрохлорид конечного продукта. МС: 374 (М+Н).

Пример 2

2-(Тетрагидропиран-4-иламино)-6-(2-фторбензоил)тиено[2,3-d]пиримидин

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 1.

Пример 2А

2-(Тетрагидропиран-4-иламино)-6-[(2-фторфенил)гидроксилметил]тиено[2,3-d]пиримидин

К раствору 2-(тетрагидропиран-4-иламино)-6-(2-фторбензоил)тиено[2,3-d]пиримидина (300 мг) в этаноле (30 мл) при комнатной температуре добавляли борогидрид натрия (0,4 г) и смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат (50 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили и упаривали. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: 50% EtOAc/гексан), при этом получали 140 мг спирта. МС: 360,2 (М+Н).

Пример 2Б

2-(Тетрагидропиран-4-иламино)-6-[(2-фторфенил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин

Спирт (140 мг), полученный, как описано в примере 2А, перемешивали с триэтилсиланом (1,0 мл) и трифторуксусной кислотой (1,5 мл) в дихлорметане (5 мл) в течение 4 ч и растворители удаляли. Остаток разбавляли толуолом (5 мл) и смесь концентрировали. Указанный процесс разбавления/концентрирования повторяли трижды. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ (элюент: 50% EtOAc/гексан), при этом получали конечный продукт. Полученное соединение обрабатывали 1 н. раствором HCl в эфире, при этом получали 65 мг гидрохлорида конечного продукта. t_пл.217-219°С. МС: 344 (М+Н).

Пример 3

2-(Тетрагидропиран-4-иламино)-6-(2-метоксибензоил)-7-метилпирроло[2,3-d]пиримидин

В данном примере описано получение соединения формулы I по методу, описанному для схемы 2.

Стадия 1

Этиловый эфир 4-метиламино-2-метилтиопиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 20 г (86 ммоля) этилового эфира 4-хлор-2-метилтиопиримидин-5-карбоновой кислоты (фирма Aldrich Chemical Co., Милуоки, Висконсин, США) в 250 мл дихлорметана при 0°С медленно добавляли 35 мл (281 ммоля) 33% раствора метиламина в этаноле. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли 150 мл воды и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, при этом получали 19 г (97%) этилового эфира 4-метиламино-2-метилтиопиримидин-5-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 2

4-Метиламино-2-метилтиопиримидин-5-метанол

К суспензии литийалюминийгидрида (9 г, 237 ммоля) в 300 мл сухого тетрагидрофурана по каплям добавляли раствор 34 г (143 ммоля) этилового эфира 4-метиламино-2-метилтиопиримидин-5-карбоновой кислоты в 300 мл сухого тетрагидрофурана и выдерживали в течение 15 мин. Смесь охлаждали в ледяной бане и по каплям добавляли 18 мл воды, 36 мл 2 М раствора гидроксида натрия и 48 мл воды. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, а затем фильтровали. Остаток на фильтре дважды промывали 100 мл этилацетата, объединенный фильтрат и промывные фракции упаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 200 мл дихлорметана/гексана (2:1), твердое вещество отделяли фильтрованием и высушивали, при этом получали 23,5 г (86%) 4-метиламино-2-метилтиопиримидин-5-метанола в виде твердого вещества желтого цвета.

Стадия 3

4-Метиламино-2-метилтиопиримидин-5-карбоксальдегид

К раствору 4-метиламино-2-метилтиопиримидин-5-метанола (20 г, 108 ммоля) в 1 л дихлорметана добавляли 87 г (1 моль) диоксида марганца. Полученную суспензию перемешивали в течение 24 ч и затем фильтровали через слой сорбента. Остаток на фильтре промывали 100 мл дихлорметана, объединенные фильтрат и промывные фракции упаривали при пониженном давлении, при этом получали 15,8 г (80%) 4-метиламино-2-метилтиопиримидин-5-карбоксальдегида в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 4

2-(Метилтио)-6-(2-метоксибензоил)-7-метилпирроло[2,3-d]пиримидин

Смесь полученного альдегида (0,792 г), 2'-метоксибромацетофенона (1,17 г, фирма Aldrich) и карбоната калия (1,6 г) в NMP (5 мл) перемешивали при 70-80°С в течение ночи. Затем добавляли еще одну порцию 2'-метоксибромацетофенона (0,88 г) и смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли еще одну порцию 2'-метоксибромацетофенона (0,65 г) и карбонат калия (1,12 г) и смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали солевым раствором (3×50 мл), сушили и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: 10-30% EtOAc/гексан), а затем препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: 30% EtOAc/гексан), при этом получали 100 мг продукта. МС: 334 (М+Н).

Стадия 5

2-(Тетрагидропиран-4-иламино)-6-(2-метоксибензоил)-7-метилпирроло[2,3-d]пиримидин

Сульфид (0,1 г), полученный на стадии 4, перемешивали с оксоном (0,5 г) в ТГФ/Н₂О (2 мл/2 мл) в течение 4 ч. После обработки водного раствора этилацетатом и экстрации солевым раствором получали неочищенный сульфон.

Полученный сульфон и 4-аминотетрагидропиран (0,18 г) в NMP (0,2 мл) нагревали при 140°С в течение ночи. При обработке водой получали неочищенный продукт, который очищали препаративной ТСХ, при этом получали требуемый продукт (2 мг). МС: 367 (М+Н).

Пример 4

2-(Циклопентиламино)-6-бензилфурано[2,3-d]пиримидин

В данном примере описано получение соединения формулы I по методике, показанной на схеме 3.

Стадия 1

2-(Метилтио)-6-бензилфурано[2,3-d]пиримидин

Смесь 2-метилтио-4-гидрокси-5-иодпиримидина (2,65 г), 3-фенил-1-пропина (1,49 мл), иодида меди(I) (90 мг) и дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (160 мг, фирма Fluka) в 20 мл триэтиламина и NMP (7 мл) перемешивали при 40°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали солевым раствором (3×50 мл), концентрировали и очищали хроматографией на колонке (элюент: 5% EtOAc/гексан), при этом получали 0,57 г твердого продукта. t_пл.69-72,2°С. МС: 257,2 (М+Н).

Стадия 2

2-(Циклопентиламино)-6-бензилфурано[2,3-d]пиримидин

Раствор сульфида (0,57 г), полученного, как описано выше на стадии 1, в ТГФ (15 мл) перемешивали с оксоном (2,2 г) в воде (15 мл) при 0°С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. После обработки водой получали неочищенный сульфон (содержащий сульфоксид) (0,63 г).

Раствор сульфона (60 мг), полученный, как описано выше, в 1 мл аминоциклопентана перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Избыток аминоциклопентана удаляли. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ (элюент: 40% EtOAc/гексан), при этом получали 47 мг твердого продукта. МС: 294,2 (М+Н).

Пример 5

2-(Циклопентиламино)-6-бензил-7-метилпирроло[2,3-d]пиримидин

В данном примере описано получение 2-(циклопентиламино)-6-бензил-7-метилпирроло[2,3-d]пиримидина по методике, показанной на схеме 4.

Стадия 1

2-Метилтио-5-(3-фенилпропин-1-ил)-6-метиламинопиримидин

Смесь 2-метантио-4-хлор-5-иодпиримидина (6,5 г), 3-фенил-1-пропина (3,4 мл), иодида меди(I) (130 мг), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (322 мг) и триэтиламина (25 мл) нагревали в NMP при 40°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С, добавляли 25 мл 40% раствора метиламина (фирма Aldrich) в ацетонитриле (15 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали солевым раствором (3×100 мл). Органический слой отделяли, сушили и упаривали, при этом получали масло. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (элюент: 5-12% EtOAc/гексан), при этом получали 3,8 г твердого продукта. МС: 270 (М+Н).

Стадия 2

2-(Метилтио)-6-бензил-7-метилпирроло[2,3-d]пиримидин

Смесь алкина (3,47 г), полученного, как описано выше, триэтиламина (15 мл), иодида меди(I) (200 мг), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (200 мг) в NMP (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. После обработки водой получали 4 г остатка темного цвета. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (элюент: 10-13% EtOAc/гексан), при этом получали 1,0 г продукта. МС: 270,2 (М+Н).

Стадия 3

2-(Метансульфинил)-6-бензил-7-метилпирроло[2,3-d]пиримидин

Полученный сульфид (0,3 г) в ТГФ (10 мл) перемешивали с раствором оксона (0,9 г) в воде (10 мл) при 0-5°С в течение 3 ч. После обработки водой получали сульфоксид (содержащий сульфон).

Стадия 4

2-(Циклопентиламино)-6-бензил-7-метилпирроло[2,3-d]пиримидин

Смесь сульфоксида (50 мг), полученного, как описано на стадии 3, и циклопентиламина (1 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Избыток циклопентиламина удаляли, остаток очищали препаративной ТСХ (элюент: 25% EtOAc/гексан), при этом получали требуемый продукт (26 мг). МС: 307,3 (М+Н).

Пример 6

(Тетрагидропиран-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-иламин

Стадия 1

Амид 2-аминотиофен-3-карбоновой кислоты

2,5-Дигидрокси-1,4-дитиан (76 г) и цианоацетамид (84 г) добавляли к смеси метанола (180 мл), воды (10 мл) и триэтиламина (10 г). Полученную смесь нагревали, перемешивали при 35-40°С в течение приблизительно 30 мин, а затем перемешивали при 50-60°С в течение еще 30 мин. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь лед/вода (100 г:300 мл). При этом образовывалась мелкодисперсная взвесь, которую отделяли фильтрованием и высушивали в течение ночи, при этом получали указанное в заголовке соединение (100,6 г) в виде порошка светло-серого цвета. t_пл.159,0-159,6°С. МС:

143 (М+Н)⁺.

Стадия 2

2-Тиоксо-2,3-дигидро-1Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он

Амид 2-аминотиофен-3-карбоновой кислоты (28,4 г, 0,2 моля) и этилксантат калия (96 г, 3 экв.) смешивали и добавляли к ДМФА (1000 мл). Полученную смесь нагревали при 150°С в течение приблизительно 6 ч. Растворитель (ДМФА) удаляли на роторном испарителе в высоком вакууме при 90°С. Остаток разбавляли 600 мл раствора лимонной кислоты (5%), охлаждали до 0°С, а затем перемешивали в течение приблизительно 30 мин. Порошок светло-коричневого цвета отделяли фильтрованием и высушивали в течение ночи, при этом получали указанное в заголовке соединение (25,6 г). t_пл.>300°C. МС: 185 (М+Н)⁺.

Стадия 3

2-Метилсульфанил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он

К раствору 2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (25,4 г, 0,138 моля) в 1 н. NaOH (600 мл) при комнатной температуре добавляли метилиодид (10,3 мл, 1,2 экв.) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение приблизительно 2,5 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С и добавляли уксусную кислоту (приблизительно 80 мл) приблизительно до рН 4,5. Полученную мелкодисперсную взвесь отделяли фильтрованием и высушивали в течение ночи, при этом получали указанное в заголовке соединение (24,8 г) в виде мелкодисперсного порошка светло-коричневого цвета. t_пл.231,6-235,0°С. МС: 198 М⁺.

Стадия 4

4-Хлор-2-метилсульфанилтиено[2,3-d]пиримидин

2-Метилсульфанил-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он (12 г, 60,5 ммоля) смешивали с POCl₃ (56 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении при 50°С. Остаток разбавляли этилацетатом (700 мл) при 0°С, к раствору медленно добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (600 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Слои разделяли, к органическому слою при 0°С добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (600 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 20 мин. Слои разделяли, к органическому слою добавляли солевой раствор (600 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли, органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, при этом получали указанное в заголовке соединение (10,7 г) в виде порошка темно-коричневого цвета. t_пл.105,0-107,4°С. МС: 216 М⁺.

Стадия 5

4-Хлор-2-метансульфонилтиено[2,3-d]пиримидин

К раствору 4-хлор-2-метилсульфанилтиено[2,3-d]пиримидина (10 г, 46,15 ммоля) в тетрагидрофуране (350 мл) при 0°С по каплям при перемешивании добавляли раствор оксона (59,6 г, 2,1 экв.) в воде (300 мл). Полученную смесь постепенно нагревали от 0°С до комнатной температуры в течение ночи.

Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (1000 мл) и водой (300 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (1×300 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2×300 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, при этом получали указанное в заголовке соединение (10,7 г) в виде порошка желто-коричневого цвета. МС: 249 (M+H)⁺.

Стадия 6

2-Метансульфонилтиено[2,3-d]пиримидин

Через раствор 4-хлор-2-метансульфонилтиено[2,3-d]пиримидина (2,8 г) в этаноле (400 мл) и тетрагидрофуране (75 мл) пропускали азот в течение 5 мин. К указанному раствору добавляли 10% палладий на активированном угле (2,8 г). Полученную смесь помещали на качалку Парра при давлении водорода 30 фунт/кв.дюйм. Через 16 ч добавляли дополнительную порцию катализатора (1 г), смесь помещали на качалку Парра при давлении водорода 30 фунт/кв.дюйм и выдерживали в течение еще 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита толщиной 3 см, слой целита промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали, при этом получали указанное в заголовке соединение (2,2 г).

Стадия 7

(Тетрагидропиран-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-иламин

Смесь 2-метансульфонилтиено[2,3-d]пиримидина (1,58 г, 7,37 ммоля), 4-аминотетрагидропирана (2,24 г, 3 экв.) и 1-метил-2-пирролидинона (2 мл) перемешивали при 100°С в течение приблизительно 7 ч, а затем при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом/водой (180 мл:60 мл). Слои разделяли, органический слой последовательно промывали водой (4×60 мл) и солевым раствором (1×60 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, при этом получали неочищенный продукт (1,7 г). Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: 25% этилацетат/гексан), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде порошка белого цвета (1,264 г). t_пл.127,0-130,0°С. МС: 236 (М+Н)⁺.

Пример 7

6-Иодтиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)(тетрагидропиран-4-ил)амин

Стадия 1

6-Иодтиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)(тетрагидропиран-4-ил)амин

К раствору (тетрагидропиран-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-иламина (786 мг, 3,34 ммоля) в бензоле (40 мл) добавляли оксид ртути(II) (854 мг, 1,18 экв.), а затем иод (1,00 г, 1,18 экв.) и полученную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли еще одну порцию оксида ртути(II) (427 мг, 0,6 экв.) и иода (500 мг, 0,6 экв.) и смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 сут. Затем смесь фильтровали через слой целита толщиной 3 см и целит промывали этилацетатом (180 мл). Фильтрат последовательно промывали насыщенным раствором Na₂S₂O₃ (4×50 мл), водой (2×50 мл) и солевым раствором (1×50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде порошка красноватого цвета (823 мг). МС: 362 (М+Н)⁺.

Пример 8

[6-(2,4-Дифторфенокси)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил](тетрагидропиран-4-ил)амин

Стадия 1

[6-(2,4-Дифторфенокси)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил](тетрагидропиран-4-ил)амин

Смесь 2,4-дифторфенола (0,5 мл, 38 экв.), гидрида натрия (205 мг, 37 экв.) и 1-метил-2-пирролидинона (0,6 мл) в сосуде объемом 2,5 мл для микроволнового реактора перемешивали в течение приблизительно 5 мин. К указанной смеси добавляли 6-иодтиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)(тетрагидропиран-4-ил)амин (50 мг, 0,14 ммоля), полученную смесь помещали в микроволновой реактор и выдерживали в течение 75 мин при 150°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (85 мл) и последовательно промывали водой (3×30 мл) и солевым раствором (1×30 мл). Слой этилацетата концентрировали, остаток очищали препаративной ТСХ на двух пластинках с силикагелем (20×20 см, 1000 мкм, элюент: 40% этилацетат/гексан). Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка грязно-белого цвета (8 мг). МС: 364 (М+Н)⁺.

Пример 9

[6-(2,4-Дифторфенилсульфанил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил](тетрагидропиран-4-ил)амин

Стадия 1

[6-(2,4-Дифторфенилсульфанил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил](тетрагидропиран-4-ил)амин

К 6-иодтиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)(тетрагидропиран-4-ил)амину (100 мг, 0,277 ммоля) добавляли 2,4-дифторбензолтиол (0,35 мл, 10,8 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч, добавляли 1-метил-2-пирролидинон (0,2 мл), а затем карбонат калия (415 мг, 10,8 экв.). Полученную смесь перемешивали при 150°С в течение еще 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом/водой (35 мл:20 мл). Слои разделяли, органический слой последовательно промывали водой (3×20 мл), солевым раствором (1×20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, при этом получали неочищенный продукт (452 мг). Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ на четырех пластинках с силикагелем (20×40 см, 1000 мкм, элюент: 55% этилацетат/гексан), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде порошка грязно-белого цвета (16 мг). МС: 380 (М+Н)⁺.

Пример 10

(6-Фенилсульфанилтиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)(тетрагидропиран-4-ил)амин

Стадия 1

(6-Фенилсульфанилтиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)(тетрагидропиран-4-ил)амин

К раствору 6-иодтиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)(тетрагидропиран-4-ил)амина (100 мг, 0,277 ммоля) в тетрагидрофуране (3 мл) при -78°С по каплям добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития в гексане (0,23 мл, 2,1 экв.), при этом реакционная смеси красного цвета приобретали желтый цвет. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем медленно при -78°С добавляли раствор фенилдисульфида (242 мг, 4 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл). Реакционную смесь постепенно, в течение 4 ч, нагревали от -78°С до комнатной температуры и реакцию останавливали добавлением воды (5 мл). Полученную смесь разбавляли этилацетатом/водой (35 мл:25 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (1×20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, при этом получали неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ на двух пластинках с силикагелем (20×20 см, 1000 мкм, элюент: 50% этилацетат/гексан), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде порошка грязно-белого цвета (16 мг). МС: 344 (М+Н)⁺.

Пример 11

Ниже приведены примеры фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы I.

Состав таблеток

Следующие ингредиенты тщательно смешивают и прессуют в таблетки с одной насечкой.

Ингредиент	Количество на 1 таблетку, мг
Соединение по настоящему изобретению	400
Кукурузный крахмал	50
Натрийкроскармелоза	25
Лактоза	120
Стеарат магния	5

Состав капсул

Следующие ингредиенты тщательно смешивают и смесью заполняют твердые желатиновые капсулы.

Ингредиент	Количество на 1 капсулу, мг
Соединение по настоящему изобретению	200
Лактоза, высушенная в распылительной сушилке	148
Стеарат магния	2

Состав суспензии

Следующие ингредиенты смешивают до образования суспензии для перорального введения.

Ингредиент	Количество
Соединение по настоящему изобретению	1,0 г
Фумаровая кислота	0,5 г
Хлорид натрия	2,0 г
Метилпарабен	0,15 г
Пропилпарабен	0,05 г
Гранулированный сахар	25,5 г
Сорбит (70% раствор)	12,85 г
Veegum К (Vanderbilt Co.)	1,0 г
Ароматизатор	0,035 мл
Краситель	0,5 мг
Дистиллированная вода	q.s. до 100 мл

Состав для инъекции

Следующие ингредиенты смешивают до образования состава для инъекции.

Ингредиент	Количество
Соединение по настоящему изобретению	0,2 г
Натрий-ацетатный буферный раствор, 0,4 М	2,0 мл
HCl (1 н.) или NaOH (1 н.)	q.s. до требуемой величины рН
Вода (дистиллированная, стерильная)	q.s. до 20 мл

Все вышеперечисленные ингредиенты, кроме воды, смешивают и при перемешивании нагревают до температуры 60-70°С. Затем добавляют достаточное количество воды при 60°С при интенсивном перемешивании для образования эмульсии ингредиентов и добавляют требуемое количество воды до 100 г.

Состав суппозитория

Суппозиторий общей массой 2,5 г следующего состава получают при смешивании соединения по изобретению с основой Witepsol® H-15 (триглицериды насыщенной растительной жирной кислоты, фирма Riches-Nelson, Inc., New-York).

Соединение по настоящему изобретению	500 мг
Witepsol® H-15	до равновесия

Пример 12

Анализ in vitro ингибирования киназы р38 (MAP)

Ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению в отношении киназы р38 MAP определяли in vitro по степени переноса (под действием киназы р38) γ-фосфата из γ-³³Р-АТФ на основный миелиновый белок (МВР) по модифицированной методике, описанной в статье Ahn N.G. и др., J. Biol. Chem., 266 (7), 4220-4227 (1991).

Фосфорилированную форму рекомбинантной киназы р38 MAP экспрессировали в векторах SEK-1 и МЕКК в E.coli (см. статью Khokhlatchev A. и др., J. Biol. Chem., 272 (17), 11057-11062 (1997) и выделяли аффинной хроматографией на никелевой колонке.

Фосфорилированную рекомбинантную киназу р38 MAP разбавляли в киназном буферном растворе (20 мМ 3-(N-морфолино)пропансульфоновая кислота, рН 7,2, 25 мМ β-глицеринфосфат, 5 мМ этиленгликольбис(бета-аминоэтиловый эфир)-N, N,N',N'-тетрауксусная кислота, 1 мМ ванадат натрия, 1 мМ дитиотреит, 40 мМ хлорид магния). Затем добавляли исследуемое соединение, растворенное в ДМСО, или только ДМСО (контроль) и образцы инкубировали в течение 10 мин при 30°С. Киназную реакцию инициировали добавлением смеси субстрата, содержащей МВР и γ-³³Р-АТФ. После инкубации в течение еще 20 мин при 30°С реакцию останавливали добавлением 0,75% фосфорной кислоты. Затем фосфорилированный МВР отделяли от остаточного γ-³³Р-АТФ на фосфоцеллюлозной мембране (фирма Millipore, Bedfrod, MA) и определяли радиоактивность на сцинтилляционном счетчике (фирма Packard, Meriden, CT).

Ингибирующая р38 активность (выражена в виде величины IC₅₀, то есть концентрации, при которой наблюдается 50% ингибирование анализируемого фермента р38) для соединений, перечисленных в таблице 1, составляет от 0,01 до 10 мкМ.

Таблица 2

Соединение	Структура	p38 IC50 (nM)
1		104
3		221
23		128
30		744
33		135
41		226

Пример 13

В примере описан анализ in vitro no ингибированию продуцирования α-ФНО, индуцированного ЛПС в клетках ТНР-1.

Способность соединений по настоящему изобретению ингибировать высвобождение α-ФНО определяли с использованием модифицированной методики, описанной в статье Blifeld и др. Transplantation, 51: 498-503 (1991).

(а) Индукция биосинтеза ФНО

Клетки ТНР-1 суспендировали в культуральной среде (RPMI, фирма Gibco-BRL, Gailthersburg, MD, США), содержащей 15% фетальную телячью сыворотку, 0,02 мМ 2-меркаптоэтанол, при концентрации 2,5×10⁶ клеток/мл и затем добавляли в 96-луночный планшет (по 0,2 мл в каждую лунку). Исследуемые соединения растворяли в ДМСО и затем разбавляли в культуральной среде до конечной концентрации ДМСО 5%. В каждую лунку добавляли по 25 мкл раствора исследуемого соединения или только смеси среды и ДМСО (контроль). Клетки инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Затем в лунки добавляли ЛПС (фирма Sigma, St. Louis, МО, США) при конечной концентрации 0,5 мкг/мл и клетки инкубировали в течение еще 2 ч. При завершении инкубации супернатанты культуральной среды собирали и определяли количество α-ФНО методом ИФА, как описано ниже.

(б) Иммуноферментный анализ (ИФА)

Количество α-ФНО, присутствующего в супернатантах, определяли модифицированным методом ИФА с использованием двух антител против α-ФНО (2TNF-H12 и 2TNF-H34), как описано в статье Reimund J.M. и др., GUT, т.39 (5), 684-689 (1996).

96-Луночные планшеты из полистирола покрывали антителами 2TNF-H12 в буферном растворе PBS (10 мкг/мл), добавляя в каждую лунку по 50 мкл указанного раствора антител, и инкубировали во влажной камере при 4°С в течение ночи. Планшеты промывали PBS, затем блокировали раствором 5% обезжиренного сухого молока в PBS в течение 1 ч при комнатной температуре и промывали 0,1% БСА (бычий сывороточный альбумин) в PBS.

Стандартные растворы ФНО готовили из исходного раствора рекомбинантного α-ФНО человека (фирма R&D Systems, Minneapolis, MN, США). Для анализа использовали набор стандартных растворов, полученных серийным разведением (кратность разведения составляет 6,5 log) раствора с начальной концентрацией 10 нг/мл.

Указанные выше культуральные растворы супернатанта (25 мкл) или стандартов ФНО или только среды (контроль) смешивали с 25 мкл раствора биотинилированных моноклональных антител 2TNF-H34 (2 мкг/мл в PBS, содержащем 0,1% БСА), затем смесь добавляли в каждую лунку. Образцы инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре при слабом встряхивании, а затем трижды промывали 0,1% БСА в PBS. В каждую лунку добавляли по 50 мкл раствора конъюгата пероксидаза-стрептавидин (фирма Zymed, S. San Francisco, CA, США), содержащего 0,416 мкг/мл конъюгата пероксидаза-стрептавидин и 0,1% БСА в PBS. Образцы инкубировали в течение еще 1 ч при комнатной температуре и четырехкратно промывали 0,1% БСА в PBS. В каждую лунку добавляли по 50 мкл раствора O-фенилендиамина (1 мкг/мл О-фенилендиамина и 0,03% пероксида водорода в 0,2 М цитратном буферном растворе, рН 4,5) и образцы инкубировали в темноте в течение 30 мин при комнатной температуре. Оптическую плотность образца и стандарта измеряли при 450 и 650 нм соответственно. Уровень α-ФНО определяли по графику зависимости оптической плотности при 450 нм от концентрации.

Величины IC₅₀ определяли в виде концентрации исследуемого соединения, при которой наблюдается 50% снижение максимума поглощения при 450 нм.

1. Соединение формулы I

где А означает N или СН,

R¹ означает водород, алкил или аралкил,

R² означает C_1-6алкил, гидрокси С_1-6алкил, (R'')₂NCO-алкилен- (где каждый R'' независимо означает водород или С_1-6алкил), необязательно замещенный гидроксигруппой С_3-7циклоалкил, 6-членный гетероциклил, содержащий в качестве гетероатомов азот, кислород, или серу, или ее оксиды, при этом азотсодержащий гетероциклил может быть замещен С_1-4алкилсульфонильной группой, необязательно замещенный фенил, заместители которого выбраны из атомов галогена и низшего алкокси,

Х означает О, NR³ или S, где R³ означает C_1-6алкил или фенил, и

Y означает химическую связь, О, С(=O), CH(OR'), CHR' или S и R' означает водород, а

R означает необязательно замещенный одним или несколькими заместителями фенил, заместители которого выбраны из атомов галогена, низшего алкила и низшего алкокси,

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где

А означает N или СН,

R¹ означает водород,

R² означает C_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой С_3-7циклоалкил, 6-членный гетероциклил, содержащий в качестве гетероатомов азот, кислород, или серу, или ее оксиды, при этом азотсодержащий гетероциклил может быть замещен С_1-4 алкилсульфонильной группой, необязательно замещенный фенил, заместители которого выбраны из атомов галогена и низшего алкокси,

Х означает О, NR³ или S, где R³ означает метил,

Y означает О, С(=O), CH(OR'), CHR' или S и R' означает водород, а

R означает необязательно замещенный одним или несколькими заместителями фенил, заместители которого выбраны из атомов галогена, низшего алкила и низшего алкокси, и

его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п.1, где

А означает N,

R¹ означает водород,

R² означает гидроксиС_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой С_3-7циклоалкил, 6-членный гетероциклил, содержащий в качестве гетероатомов азот, кислород, или серу, или ее оксиды, при этом азотсодержащий гетероциклил может быть замещен С_1-4алкилсульфонильной группой, необязательно замещенный фенил, заместители которого выбраны из атомов галогена и низшего алкокси,

Х означает О, NR³ или S, где R³ означает C_1-6алкил или фенил, и

Y означает химическую связь, О, С(=O), CH(OR'), CHR' или S и R' означает водород, а

R означает необязательно замещенный одним или несколькими заместителями фенил, заместители которого выбраны из атомов галогена, низшего алкила и низшего алкокси.

4. Соединение по п.1, где Y означает СН₂ или С(=O), а R означает необязательно замещенный одним или несколькими заместителями фенил, заместители которого выбраны из атомов галогена, низшего алкила и низшего алкокси.

5. Соединение по п.1, где Y означает О или S.

6. Соединение по п.1, где Y означает химическую связь.

7. Соединение по п.1, где А означает N.

8. Соединение по п.1, где Х означает S.

9. Соединение по п.1, где R означает фенил, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом и низшим алкокси.

10. Соединение по п.1, где R выбран из группы, включающей необязательно замещенный гидроксигруппой С_3-7циклоалкил, 6-членный гетероциклил, содержащий в качестве гетероатомов азот, кислород, или серу, или ее оксиды, при этом азотсодержащий гетероциклил может быть замещен С_1-4алкилсульфонильной группой, необязательно замещенный фенил, заместители которого выбраны из атомов галогена и низшего алкокси,

11. Соединение по п.1, где

R¹ означает водород, R² означает 4-гидроксициклогексил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 4-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-хлорфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1,1-диметил-2-гидрокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 4-хлорфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=0), а R означает 4-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 4-хлорфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-хлорфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидро-1,1-диоксид-2-Н-тиопиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидро-1,1-диоксид-2-Н-тиопиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1,1-диметил-2-гидрокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1-метил-2-метокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1-метил-2-гидрокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1-метил-2,2-диметил-2-гидрокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-хлорфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1-метил-2,2-диметил-2-гидрокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), R' означает водород, А означает N, Х означает S, Y означает CHR', а R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), R' означает водород, А означает N, Х означает S, Y означает CH(OR'), a R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, R' означает водород, А означает N, Х означает S, Y означает CH(OR'), a R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, R' означает водород, А означает N, Х означает S, Y означает CHR', a R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает C(=O), a R означает 2-метилфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает C(=O), a R означает 2-метоксифенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает C(=O), a R означает 3-метоксифенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, R' означает водород, А означает N, Х означает O, Y означает CHR', a R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает циклопентил, R' означает водород, А означает N, Х означает O, Y означает CHR', a R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает изопропил, R' означает водород, А означает N, Х означает O, Y означает CHR', a R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает NR³, R³ означает метил, Y означает C(=O), a R означает 2-метоксифенил;

R¹ означает водород, R² означает циклопентил, R' означает водород, А означает N, Х означает NR³, R³ означает метил, Y означает CHR', a R означает фенил;

или

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, R' означает водород, А означает N, Х означает NR³, R³ означает метил, Y означает CHR', a R означает фенил.

Приоритетов по пунктам:

07.03.2002 и 03.12.2002 по пп.1, 3, 4, 5, 7-11.

07.02.2002 по п.2.

03.12.2002 по п.6.