Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. Моделируют дисфункцию ежедневным, в течение 7 суток внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира крысам линии Wistar в дозе 25 мг/кг. На фоне моделирования дисфункции осуществляют ее коррекцию одновременным введением эналаприла внутрижелудочно в дозе 0,5 мг/кг и резвератрола внутрибрюшинно в дозе 2 мг/кг однократно в сутки. При этом степень развития дисфункции и активизацию ее коррекции с помощью указанных средств оценивают по соотношению эндотелийнезависимой (ЭНЗВ) и эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВ). Способ обеспечивает возможность изучения эндотелиопротективных эффектов резвератрола и активации эндотелиальной NO-синтазы на стадии моделирования эндотелиальной дисфункции и их оценки с помощью вышеуказанного соотношения ЭНЗВ и ЭЗВ. 2 табл.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью эналаприла, относящегося к ингибиторам АПФ, описанный Агеевым Ф.Т., Овчинниковым А.Г. "Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция)", Глава II. Дисфункция эндотелия, Часть V. ИАПФ при эндотелиальной дисфункции: экспериментальные данные. М., 2001 г. Изд-во компании "Пфайзер", http://www.viagra.nnov.ru/info/10911-ingibitors4.html|, который заключается в пероральном приёме этих препаратов у больных для коррекции эндотелиальной дисфункции.

Основным недостатком способа является узкая патогенетическая направленность и опосредованность действия эналаприла при эндотелиальной дисфункции, связанная с его низкой афинностью (сродством) к тканевой (эндотелиальной) ренинангиотензинальдостероновой системе (РААС), в то время как основная причина развития данного патофизиологического состояния - снижение активности клеток сосудистого эндотелия в образовании оксида азота (NO), остаётся некомпенсированной. Поэтому результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при недостаточности NO-синтаз с помощью эналаприла неудовлетворительны.

Техническим результатом изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий использование эналаприла, относящегося к ингибиторам АПФ, и активатора NO-синтазы - резвератрола.

Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции в эксперименте внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 суток блокатора синтеза NO L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг, проводится её коррекция внутрижелудочным введением эналаприла в дозе 0,5 мг/кг однократно в сутки и внутрибрюшинным введением активатора NO-синтазы резвератрола в дозе 2 мг/кг также однократно в сутки, которая приводит к активизации коррекции эндотелиальной дисфункции, так как резвератрол является активатором фермента NO-синтазы, посредством которого образуется NO, в сосудистом эндотелии.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ.

Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На 7 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал-натрия 50 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Bioshell". Функциональные пробы: эндотелий зависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелий независимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.

При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.

Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 сек приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных для систолического давления (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) - 38,7±2,8 и для среднего артериального давления (СрАД) 53,9±2,7 мм рт.ст., при этом в течение первых 2-3 сек развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. Восстановление АД происходило в среднем за 42,2±0,8 сек после нормализации сердечного ритма. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 и СрАД до 55,7±3,5 мм рт.ст. с последующим полным восстановлением в среднем в течение 45,1±1,0 сек. Блокада NO-синтазы с помощью ежедневного, в течение 7-суток внутрибрюшинного введения L-NAME (N-нитро-L-аргинин метиловый эфир в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД - 190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9, СрАД - 160,1±4,6 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6, СрАД до 92,1±6,1 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 и СрАД до 63,4±4,1 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.

Одновременное введение L-NAME и эналаприла (0,5 мг/кг внутрижелудочно) не приводило к оптимальному снижению показателей исходных значений АД (САД - 183,9±11,4, ДАД - 138,9±7,0 мм рт.ст.), а в экспериментах, где ещё дополнительно вводился резвератрол (2 мг/кг внутрибрюшинно) отмечалось потенциирование гипотензивного действия, так как исходные цифры АД были существенно ниже: САД - 175,9±13,2, ДАД - 132,6±10,6 мм рт.ст. (таблица 1).

Таблица 1
Динамика показателей АД и ЧСС при моделировании дефицита оксида азота и коррекции эндотелиальной дисфункции эналаприлом с использованием резвератрола
Группы животных	Функциональные пробы	САД, мм рт.ст.	ДАД, мм рт. ст.	ЧСС, уд. в мин
Интактные	Исходные	137,7±3,7	101,9±4,3	420,0±9,0
Интактные	ЭЗВ с АХ	84,3±4,5	38,7±2,8	416,0±14,0
ЭНЗВ с НП	83,0±3,7	42,1±4,4	415,0±10,0
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)	Исходные	190,3±6,7*	145,0±3,9*	428,0±11
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)	ЭЗВ с АХ	110,6±5,2*	82,8±6,6*	426,0±14,0
ЭНЗВ с НП	88,7±4,7	50,8±4,2	426,0±13,0
L-NAME(25 мг/кг)+Эналаприл (0,5 мг/кг)	Исходные	183,9±11,4*	138,9±7,0*	377,0±9,0
L-NAME(25 мг/кг)+Эналаприл (0,5 мг/кг)	ЭЗВ с АХ	98,0±3,3*	61,6±4,7*	381,0±11,0
ЭНЗВ с НП	88,7±4.0	42,7±3,3	381,0±11,0
L-NAME+Эналаприл (0,5 мг/кг) +резвератрол (2 мг/кг)	Исходные	175,9±13,2**	132,6±10,6**	374,0±12,0
L-NAME+Эналаприл (0,5 мг/кг) +резвератрол (2 мг/кг)	ЭЗВ с АХ	85,0±7,5**	53,0±5,7**	326,0±14,0
ЭНЗВ с НП	84,8±7,8	46,7±3,0	378,0±11,0
* - р<0,05 в сравнении с группой интактных
** - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME+эналаприл

Также отмечалось потенциирование снижения показателей артериального давления в ответ на введение АХ. Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привело нас к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ.

Мы рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ нами использовано это отношение, как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. Так, в группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился только эналаприл, это отношение соответствовало значению 3,2±0,1, а в группе с дополнительным введением к эналаприлу резвератрола - 1,5±0,1 (таблица 2).

Таблица 2
Показатели, отражающие коррекцию эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME эналаприлом и эналаприлом в сочетании с резвератролом
Группы животных	Функциональные пробы	Прирост падения сосудистой реакции по СрАД (мм рт.ст.)	Время сосудистой реакции (сек)	Площадь сосудистой реакции (усл.ед)	Отношение площадей сосудистой реакции АХ к НП
L-NAME +эналаприл	АХ	80,1±5,5	35,0±1,7	1405,5±97,5	3,2±0,1
НП	109,0±8,0	98,7±5,6	5123,9±121,8
L-NAME+эналаприл+резвератрол	АХ	76,0±8,6	46,3±4,5	1742,2±165,2	1,5±0,1*
НП	79,0±6,0	71,5±7,6	2329,1±185,3
* - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME+эналаприл

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать активизацию коррекции эндотелиальной дисфункции эналаприла при сочетанном его применении с резвератролом.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий введение эналаприла, отличающийся тем, что в эксперименте моделируют дисфункцию ежедневным, в течение 7 суток внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира крысам линии Wistar в дозе 25 мг/кг, оценивая степень развития дисфункции по соотношению эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилатации, и на фоне этого вводят эналаприл внутрижелудочно в дозе 0,5 мг/кг и резвератрол внутрибрюшинно в дозе 2 мг/кг однократно в сутки.

Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к моделированию остеохондроза. .

Способ моделирования замедленного остеогенеза // 2301457

Изобретение относится к экспериментальной медицине и ветеринарии и может быть применимо для моделирования замедленного остеогенеза. .

Способ моделирования анальной трещины // 2300813

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной хирургии, может быть использовано при моделировании анальной трещины. .

Способ моделирования эпифизарного асептического некроза в эксперименте // 2300812

Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к экспериментальной травматологии и ортопедии, и может быть использовано для моделирования асептического некроза.

Способ формирования межневральных анастомозов для реиннервации нижних конечностей в эксперименте // 2300328

Изобретение относится к медицине, а именно к нейрохирургии. .

Способ моделирования спаечного процесса в брюшной полости экспериментальных животных // 2299478

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, в частности к способам моделирования спаечного процесса в брюшной полости экспериментальных животных, и может быть использовано для разработки способов диагностики, лечения и профилактики спаечной болезни брюшной полости.

Способ моделирования варикоцеле // 2299477

Изобретение относится к области медицины, а именно к экспериментальной урологии, и может быть использовано для моделирования варикоцеле. .

Способ моделирования ожогового повреждения переднего отрезка глаза // 2299476

Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к экспериментальной офтальмологии, и может быть использовано для моделирования ожогового повреждения переднего отрезка глаза.

Способ моделирования заболевания, вызываемого вирусом хантаан - возбудителем геморрагической лихорадки с почечным синдромом, на экспериментальном животном // 2294563

Изобретение относится к медицине, в частности к вирусологии, и касается моделирования геморрагической лихорадки с почечным синдромом. .

Устройство для моделирования острой экзогенной нормобарической гипоксии без гиперкапнии у мелких лабораторных животных // 2291498

Изобретение относится к области экспериментальной физиологии. .

Способ профилактики заболеваний // 2299071

Изобретение относится к профилактической медицине и может быть использовано для профилактики различных заболеваний, в частности заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Комбинированные агенты для лечения глаукомы // 2299067

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается комбинации для профилактики или лечения глаукомы, которая включает антагонист ангиотензина II формулы Ia и простагландин, представляющий собой изопропил унопростон или латанопрост в качестве активных ингредиентов для одновременного, отдельного или последовательного использования указанных активных ингредиентов.

Дипептиды, содержащие на n-концевом аминокислотном остатке 2-тиоацильную группу, в качестве ингибиторов вазопептидазы // 2298559

Замещенные остатком сахара 2-азетидиноны, пригодные для использования в качестве гипохолестеринемических препаратов // 2297422

Изобретение относится к новому замещенному остатком сахара соединению 2-азетидинона формулы III: а также к способу снижения уровня холестерина путем введения указанного соединения к фармацевтической композиции, обладающей гипохолестеринемическим воздействием на основе этого соединения формулы III, содержащей комбинацию соединения формулы III и дополнительно ингибитора биосинтеза холестерина.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией амлодипина и l-аргинина при l-name-индуцированном дефиците оксида азота // 2296566

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. .

Оптически активные производные дигидропиридина, их применение и терапевтическое средство на их основе // 2294328

Изобретение относится к 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложному 5-изопропиловому диэфиру (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты формулы (I) или его фармакологически приемлемым солям.

Терапевтическая композиция амлодипина и беназеприла/беназеприлата // 2292206

Композиции для профилактики или облегчения синдромов множественных факторов риска // 2291707

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к получению средства для профилактики или облегчения синдрома множественных факторов риска. .

Каротиноиды в качестве антигипертензивных агентов // 2290174

Изобретение относится к медицине, терапии и относится к композициям каротиноидов, а также к способам их использования для снижения артериального давления у млекопитающих, в частности у человека.

Лекарственные средства, содержащие ингибиторы человеческой h-sgk киназы, контролирующей клеточный объем // 2288718

Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv и их применение в качестве противораковых агентов // 2299066