Способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезин)
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к технологии получения органических и биологически активных соединений, и может быть использовано в медицине как обезболивающее средство, обладающее местноанестезирующим эффектом. Задачей предлагаемого изобретения является повышение производительности процесса с возможностью осуществления непрерывного контроля чистоты и качества продукции. Технический результат: высокая селективность процесса, регулируемая поддержанием тока, потенциала, введением промоторов. Предложенный способ синтеза анестезина обладает рядом технико-экономических преимуществ: высокая производительность процесса производства за счет сокращения количества стадий синтеза; исключение использования сильных окислителей; получение продуктов высокой чистоты, сокращение процедур очистки путем замены химических методов синтеза электрохимическим; более высокая селективность процесса, регулируемая поддержанием тока, потенциала, введением промоторов; возможность осуществления процесса непрерывно с контролем чистоты и качества продукции. 2 табл.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к технологии получения органических и биологически активных соединений, и может быть использовано в медицине, как обезболивающее средство, обладающее местноанестезирующим эффектом.
Известен способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты путем восстановления водородом этилового эфира п-нитробензойной кислоты в растворителе в присутствии палладиевотрифенилфосфинового катализатора на углеродной основе (Патент РФ №2203885, опубл. 05.10.2003 г. Способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты // Образцова И.И., Ефимов О.А., Еременко Н.К. и др.).
Основными недостатками данного способа являются использование дорогого палладийсодержащего катализатора, приготовление которого требует дефицитных реактивов, газов; значительного числа операций и времени.
Известен также способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты из паратолуидина в три стадии (Беркенгейм А.М. Практикум по синтетическим, лекарственным и душистым веществам и фотореактивам. М-Л., Госхимиздат, 1942, с.54-60):
I стадия: ацетилирование паратолуидина
II стадия: окисление параацетотолуидина в параацетоаминобензойную кислоту
III стадия: получение из параацетоаминобензойной кислоты этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезина).
Недостатками этого способа являются сложность и трудоемкость процесса, необходимость затраты большого числа дорогих и дефицитных реактивов, сильных окислителей и восстановителей, невысокая чистота конечных продуктов. К недостаткам относится также проблема, связанная с отходами - железным шламом, загрязненными аминами.
Наиболее близким по сущности предложенному методу является метод получения анестезина из паранитротолуола в три стадии (Беркенгейм А.М. Практикум по синтетическим, лекарственным и душистым веществам и фотореактивам. М-Л., Госхимиздат, 1942, с.54-60)
Сущность его заключается в том, что по первой стадии п-нитротолуол окисляют хромовой смесью (смесь двухромокислого натрия и концентрированной серной кислоты) до п-нитробензойной кислоты
I стадия
По второй стадии получают этиловый эфир п-нитробензойной кислоты
II стадия
По третьей стадии этиловый эфир п-нитробензойной кислоты восстанавливают до этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезина)
III стадия
Недостатками этого метода синтеза анестезина являются многостадийность, использование окислителей, концентрированной серной кислоты, перманганата калия, сложного оборудования и других материалов. Синтез осуществляется с затратой много времени и средств.
Задачей предлагаемого изобретения является повышение производительности процесса с возможностью осуществления непрерывного контроля чистоты и качества продукции.
Технический результат - высокая селективность процесса, регулируемая поддержанием тока, потенциала, введением промоторов.
Сущность данного способа получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезина) из п-нитротолуола заключается в том, что процессы окисления п-нитротолуола и восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты совмещают и проводят электрохимическим путем в диафрагменном электролизере при плотности анодного и катодного тока 0,1 А/см2 и концентрации 0,4 моль/л.
Сущность предложенного метода состоит в том, что процессы окисления п-нитротолуола (I стадия) и восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты (II стадия) проводят одновременно в электролизере с разделенными анодным и катодным пространствами. П-нитротолуол на аноде в анодном отделении окисляется до п-нитробензойной кислоты по уравнению реакции
а этиловый эфир п-нитробензойной кислоты восстанавливается на катоде до анестезина в соответствии с уравнением реакции
Следует отметить, что количество электричества для полного окисления п-нитротолуола и для полного восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты, т.е. в обоих суммарных уравнениях реакций, одинаково и равно шести Фарадеям (6F), что, конечно, способствует беспрепятственному электрохимическому совмещению этих двух процессов. Оба исходных вещества растворяются в ацетонитриле, обладающем электрохимической устойчивостью в широкой области анодных (+2,4 В) и катодных (-3,5 В) потенциалов. Ацетонитрил хорошо смешивается с водными растворами серной кислоты, придающими системе достаточную электропроводность.
Электролиз анодного процесса окисления п-нитротолуола и катодного процесса восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты проводят в одном и том же электролизере с использованием одного и того же растворителя - ацетонитрила и одного и того же фонового электролита - водного раствора серной кислоты для обоих исходных веществ. В качестве электродов применяют гладкий Pt-й анод и катод из олова, а в качестве диафрагмы - перфторированную катионитовую мембрану.
На аноде наряду с реакцией (4) протекает сопряженная реакция выделения кислорода
которая обычно оказывает влияние на выход основного вещества - п-нитробензойной кислоты. Поэтому в анолит вводится добавка роданида аммония (NH4CNS) из расчета 1 г/л, которая ингибирует выделение кислорода.
Пример 1
В анодное отделение диафрагменного электролизера с перфторированной катионитовой мембраной заливают 100 мл (50 мл ацетонитрил и 50 мл 1,0 М водный раствор H2SO4) раствора, содержащего 0,05 М п-нитротолуола и 50 мг роданида аммония. Анодом служит гладкая платиновая пластина с поверхностью 4 см2. В катодное отделение заливают 100 мл (50 мл ацетонитрила и 50 мл 1,0 М водный раствор H2SO4) раствора, содержащего 0,05 М этилового эфира п-нитробензойной кислоты. Катодом служит электрод из олова поверхностью 4 см2.
Электролиз осуществляют при плотности тока 0,1 А/см2. Количество пропущенного электричества Q равно 8,5 А·ч. Температура анолита и католита в процессе электролиза поддерживается в пределах 25-30°C. В процессе электролиза проводится слабое непрерывное перемешивание растворов.
После завершения электролиза продукт анодного окисления - п-нитробензойная кислота и катодного восстановления - анестезин отделяют от растворителя путем отгонки.
Анолит промывают четыреххлористым углеродом для экстрагирования непрореагировавшего п-нитротолуола, затем п-нитробензойную кислоту отфильтровывают, промывают водой и сушат при 35-45°С. Выход составляет 92%.
Синтезированную п-нитробензойную кислоту используют для получения этилового эфира п-нитробензойной кислоты в соответствии с уравнением реакции (2) по известной методике, описанной в кн.: Аграномов А.Ш., Шабаров Ю.С. Лабораторные работы в органическом практикуме. М., "Химия", 1974 г., с.77-78.
Католит после отгонки ацетонитрила промывают водой и сушат при 35-45°С. Для тщательной очистки анестезин перекристаллизовывают из этилового спирта с использованием активированного угля. После такой очистки анестезин получается в виде белого кристаллического порошка. Чистоту анестезина определяют по температуре плавления (91,5°С). Качественный анализ анестезина проводят специфическими реакциями на аминогруппу и на эфирную группу (Государственная фармакопея - Х 1968).
Количественное определение проводилось гравиметрическим методом и методом нитритометрии (Справочник провизора-аналитика. Киев, "Здоровье", 1989.) Выход анестезина составил 97%.
Пример 2
Проводится аналогично примеру 1. Окислению и восстановлению подвергают растворы разных молярных концентраций п-нитротолуола и этилового эфира п-нитробензойной кислоты. Данные по электросинтезу п-нитробензойной кислоты и анестезина при различных молярных концентрациях исходных веществ представлены в таблице 2. Ниже 0,1 моль/л выход обоих продуктов уменьшается, что связано с выделением кислорода на аноде и водорода на катоде. Уменьшение выхода по току при С>0,4 моль/л обусловлено уменьшением растворимости исходных веществ и продуктов электросинтеза в данных условиях.
В таблице 1 представлены результаты по электросинтезу - п-нитробензойной кислоты и анестезина при различных значениях плотности токов, одинаковых как для анода, так и для катода. Максимальный выход по току п-нитробензойной кислоты наблюдается при плотности тока 0,1 А/см. При более высоких плотностях тока выход падает. Это связано с протеканием побочных реакций образования кислорода на аноде (6). Уменьшение выхода по току анестезина при плотности тока 1>0,1А/см2 связано с реакцией восстановления водорода на катоде
Кроме того, уменьшение выхода по току п-нитробензойной кислоты и анестезина при более высоких плотностях тока, чем 0,1 А/см2, может быть вызвано затратой доли электричества на окисление и восстановление и самого растворителя - ацетонитрила.
Предложенный способ синтеза анестезина обладает рядом технико-экономических преимуществ по сравнению с известными способами:
1. Высокая производительность процесса производства за счет сокращения количества стадий синтеза.
2. Исключение использования сильных окислителей (конц. H2SO4, KMnO4 и др.).
3. Получение продуктов высокой чистоты, сокращение процедур очистки путем замены химических методов синтеза электрохимическим.
4. Более высокая селективность процесса, регулируемая поддержанием тока, потенциала, введением промоторов.
5. Возможность осуществления процесса непрерывно с контролем чистоты и качества продукции.
Таким образом, для заявленного способа в том виде, в каком он охарактеризован в описании, подтверждена возможность его осуществления и он предназначен для использования в медицине, в синтезе органических и биологически активных препаратов и в тонкой химической технологии.
| Таблица 1 | |||
| Плотность анодного и катодного тока, А/см2 | Концентрация исходных веществ, моль/л | Выход по току, % | |
| п-нитробензойной кислоты | анестезина | ||
| 0,01 | 0,05 | 80,0 | 88,5 |
| 0,02 | 0,05 | 82,5 | 94,0 |
| 0,04 | 0,05 | 84,0 | 94,5 |
| 0,06 | 0,05 | 87,7 | 96,0 |
| 0,08 | 0,05 | 90,5 | 97,0 |
| 0,1 | 0,05 | 92,0 | 97,0 |
| 0,2 | 0,05 | 89,0 | 95,0 |
| 0,3 | 0,05 | 79,0 | 90,5 |
| Таблица 2 | |||
| Концентрация исходных веществ, моль/л | Плотность анодного и катодного тока, А/см2 | Выход по току, % | |
| п-нитробензойной кислоты | анестезина | ||
| 0,01 | 0,1 | 78,0 | 88,5 |
| 0,02 | 0,1 | 79,5 | 88,0 |
| 0,05 | 0,1 | 92,0 | 97,0 |
| 0,1 | 0,1 | 92,0 | 97,0 |
| 0,2 | 0,1 | 93,5 | 96,0 |
| 0,4 | 0,1 | 93,0 | 96,0 |
| 0,5 | 0,1 | 85,0 | 89,0 |
Способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезина) из п-нитротолуола, отличающийся тем, что процессы окисления п-нитротолуола и восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты совмещают и проводят электрохимическим путем в диафрагменном электролизере при плотности анодного и катодного токов 0,1 А/см2 и концентрации 0,4 моль/л.
