Применение антагонистов рецептора nk-1 для лечения черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается применения антагониста рецептора NK-1, необязательно в комбинации с солью магния, для лечения и/или профилактики черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани, где антагонист рецептора NK-1 представляет собой соединение общей формулы (I), где R, R1, R2, R2', R3, R4 имеют значения, указанные в описании заявки, его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отдельно или в комбинации с солью магния. Примером является применение 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамида. Заявленное изобретение обеспечивает высокую эффективность при лечении черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани. 8 з.п. ф-лы, 3 ил.
Настоящее изобретение относится к антагонистам рецептора NK-1 и их применению для лечения и/или профилактики черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани.
Черепно-мозговая и спинномозговая травма или повреждения нервной ткани происходят в связи с несчастными случаями и часто приводят к развитию нарушения двигательной активности или умственных способностей, что способствует повышенной заболеваемости пациентов, выживших после аварии. Благодаря принятому образу жизни наиболее часто в аварийные ситуации попадают более молодые члены сообщества. Финансовые убытки, вызванные травмами в результате таких аварийных ситуаций, достаточно велики. Следовательно, любые средства, направленные на повышение выживаемости и стимуляции регенерации повреждений нервных тканей, вызванных аварийными ситуациями, приносят большую пользу обществу.
Нейрокинин-1 (NK-1) или вещество Р представляет собой природный ундекапептид, относящийся к семейству пептидов тахикинина, названных так благодаря их способности стимулировать сокращение гладких мышц внесосудистой ткани. Рецептор нейрокинина-1 или вещества Р является членом суперсемейства рецепторов, ассоциированных с G-белком, и называется рецептор NK-1. Этот рецептор широко распространен в нервной системе млекопитающих (прежде всего в головном мозге и спинальных ганглиях) и, кроме того, присутствует в кровеносной системе и в периферических тканях (прежде всего в двенадцатиперстной кишке, тощей кишке и мочеполовом тракте). Принято считать, что рецептор принимает участие в регуляции ряда различных биологических процессов, охарактеризованных ниже.
Центральное и периферическое действие тахикининового вещества Р млекопитающих связано с многими воспалительными процессами, которые включают мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительное заболевание кишечника, а также с опосредованием рвотного рефлекса и модуляцией нарушений центральной нервной системы (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона (Neurosci. Res., 7, 187-214 (1996)), тревога (Can. J. Phys., 75, 612-621 (1997)) и депрессия (Science, 281, 1640-1645 (1998)).
Обоснование возможности применения антагонистов рецептора тахикинина в случае боли, головной боли, прежде всего мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отмены морфина, сердечно-сосудистых изменений, отека, такого как отек, вызванный термическим ожогом, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма/повышенная реактивность бронхов и другие респираторные заболевания, включая аллергический ринит, воспалительные заболевания кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, травмы глаз и воспалительное заболевание глаз, рассматриваются в статье "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93 (1993).
Кроме того, исследуется возможность применения антагонистов рецептора нейрокинина-1 при лечении ряда физиологических состояний, ассоциированных с избытком или дисбалансом тахикинина, прежде всего вещества Р. Примеры состояний, при которых показано применение вещества Р, включают такие состояния центральной нервной системы, как тревога, депрессия и психоз (международные патентные заявки WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798).
Кроме того, предполагается, что антагонисты рецептора нейрокинина-1 могут найти применение при лечении укачивания и приступов рвоты.
Ослабление приступов рвоты, индуцированной цисплатином, при введении селективного антагониста рецептора нейрокинина-1 описано в The New England Journal of Medicine, 340, №3, 190-195 (1999).
Кроме того, в US 5972938 описан способ лечения психоиммунологического или психосоматического нарушения введением антагониста рецептора тахикинина, такого как антагонист рецептора NK-1.
Возможность применения антагонистов рецептора нейрокинина-1 при лечении некоторых форм недержания мочи описана также в Neuropeptides, 32(1), 1-49 (1998), и в Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303 (1999).
В Европейской заявке ЕР-А-721778 описано применение специфичной группы соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения состояний, выбранных из ряда инсульт, эпилепсия, травма головы, травмы спинного мозга, ишемическое повреждение нейронов вследствие инсульта или закупорки сосудов, повреждение возбужденных нейронов и амиотрофический склероз у млекопитающих.
Сообщается также, что антагонисты рецептора NK-1 обладают лечебным действием при терапии черепно-мозговых травм (международная патентная заявка PCT/AU 01/00046, публикация WO 01/52844). О лечебном действии антагониста рецептора NK-1, N-ацетил-L-триптофана, в отношении положительной динамики нейрологических последствий вследствие черепно-мозговых травм, сообщалось также в докладе проф. Ниммо на Международной конференции по тахикинину (La Grande Motte, France, 17-20 октября 2000 г.) (авторы: Nimmo A.J., Bennett C.J., Hu X., Cernak I., Vink R.).
Применение антагонистов рецептора NK-1 для лечения или профилактики хронического небактериального простатита и простатодинии описано в международной заявке WO 99/59583.
В международной заявке WO 01/01922 описано применение антагонистов вещества Р при лечении аденокарциномы, прежде всего новообразований в мочеполовом тракте, таких как карцинома предстательной железы.
Установлено, что для лечения и/или профилактики черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани прежде всего пригодным является селективный, проникающий в мозг антагонист рецептора NK-1 общей формулы
где R означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген или трифторметил,
R1 означает водород или галоген,
R и R1 вместе могут означать -СН=СН-СН=СН-,
R2 и R2' независимо друг от друга означают водород, галоген, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или циано, или
R2 и R2' вместе могут означать -СН=СН-СН=СН-, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ряда (низш.)алкил, галоген или (низш.)алкокси,
R3, если встречается дважды, оба остатка независимо друг от друга означают водород, (низш.)алкил, или, если встречается дважды, оба остатка вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, означают циклоалкильную группу,
R4 означает водород, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-(низш.)алкил, -N(R5)S(O)2-фенил, -N-CH=N(R5)2, -N(R5)C(O)R5, циклическую группу, содержащую третичный амин
или группу
или R4 означает -(C≡C)mR7 или -(CR'=CR'')mR7, где R7 означает
а) галоген,
б) циано, или следующие группы
в) -(CR'R'')m-R8,
г) -C(O)NR'R'',
д) -C(O)O(CH2)nR8,
e) -C(O)R8,
ж) -N(OH)-(CH2)nR8,
з) -NR'C(O)-(CH2)nR8,
и) -N[C(O)-R']2,
к) -OR9,
л) -(CH2)n -SR9, -(CH2)n -S(O)R9 или -(CH2)n -S(O)2R9,
м) арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -(CH2)mOR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' или -C(O)R',
н) пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из ряда N, О или S, и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -(CH2)mOR', -C(O)OR', -C(O)NR'R'' или -C(O)R',
о) пяти- или шестичленную насыщенную циклическую группу, включающую третичный амин
которая может включать один дополнительный гетероатом, выбранный из ряда N, О или S,
R'/R'' независимо друг от друга означают водород, гидрокси, (низш.)алкил, циклоалкил или арил, где (низш.)алкильная, циклоалкильная или арильная группа необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'''R''', нитро, -(СН2) mOR''', -C(O)NR'''R'''', -C(O)OR''' или -C(O)R''',
R'''/R'''' независимо друг от друга означают водород, (низш.)алкил, циклоалкил или арил,
R8 означает водород, циано, гидрокси, галоген, трифторметил, -C(O)OR', -OC(O)R' или арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -(СН2)mOR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' или -C(O)R', или пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из ряда N, О или S, и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -(СН2)mOR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' или -C(O)R',
R9 означает водород, (низш.)алкил, трифторметил или арил, где (низш.)алкильная или арильная группа необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -C(O)NR'R'', -(CH2)mOR', -С(O)OR' или -C(O)R', или пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из ряда N, О или S, и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -(CH2)mOR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' или -C(O)R',
R10 означает -С(O)-(СН2)mOH или оксогруппу,
или R4 означает N-оксид общей формулы
где R11 и R11' независимо друг от друга означают -(CH2)pOR12 или (низш.)алкил, где R12 означает водород, (низш.)алкил или фенил, или R11 и R11' вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, включающую третичный амин
где R13 означает водород, гидрокси, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, -(CH2)pОН, -COOR3, -CON(R3)2, -N(R3)СО-(низш.)алкил или -C(O)R3,
R5 оба независимо друг от друга значают водород, С3-С6циклоалкил, бензил, фенил или (низш.)алкил,
R6 означает водород, гидрокси, (низш.)алкил, -(СН2)nСОО-(низш.)алкил, -N(R5)СО-(низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил, циано, -(СН2)nО(СН2)nОН, -СНО или пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, необязательно присоединенную через алкиленовую группу,
Х означает -C(O)N(R5)-, -(CR2)mO-, -O(СН2)m-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)-, или -N(R5)(CH2)m-,
n равно 0, 1, 2, 3 или 4,
m равно 1 или 2, а
р равно 1, 2 или 3,
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и пролекарства.
Настоящее изобретение относится к применению антагониста рецептора NK-1 общей формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани у млекопитающих, включая человека, введением эффективного количества антагониста рецептора NK-1 общей формулы (I) и фармацевтически приемлемого эксципиента.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей один или более антагонистов рецептора NK-1 и фармацевтически приемлемый эксципиент, для лечения и/или профилактики черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани. Указанный антагонист рецептора NK-1 может присутствовать в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или в форме пролекарства, предпочтительно в форме N-оксида.
Практическая применимость настоящего изобретения подтверждается данными экспериментов, приведенных ниже, результаты которых представлены на следующих чертежах.
На фиг.1 демонстрируется существенно более высокая двигательная функция по шкале Ротарода после травмы мозга у животных, получавших антагонист рецептора NK-1, по сравнению с животными, получавшими солевой раствор или МК801.
На фиг.2 демонстрируется существенно более высокая защита против утраты познавательной способности (по шкале Барнса) после травмы мозга у животных, получавших антагонист рецептора NK-1, по сравнению с животными, получавшими солевой раствор или МК801.
На фиг.3 демонстрируется пониженная проницаемость красителя Evans Blue у животных, получавших антагонист рецептора NK-1, по сравнению с животными, получавшими солевой раствор или МК801.
Ранее было установлено (международная заявка PCT/AUO 1/00046), что нейропротективное действие антагониста рецептора NK-1 общей формулы (I) можно усилить благодаря добавлению в раствор для внутривенного введения фармакологических доз магния. Следовательно, антагонист рецептора NK-1 по настоящему изобретению, такой как N-(3,5-бис-трифторфенилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, предпочтительно вводят совместно с фармакологическими дозами солей магния (10-100 мг/кг) для усиления нейропротективных свойств.
Термины, используемые в описании заявки, имеют следующие значения, независимо от того, применяются ли эти термины отдельно или в различных сочетаниях.
Термин "лечение" в блоке "лечение и/или профилактика черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани" относится к любому применению антагониста рецептора NK-1 через несколько минут или часов после воздействия, повлекшего за собой черепно-мозговую и спинномозговую травму или повреждение нервной ткани, для лечения субъекта (например, млекопитающего или человека). Термин "профилактика" означает любое профилактическое лечение субъекта, проведенное в связи с возможным или ожидаемым воздействием, которое может привести к черепно-мозговой и спинномозговой травме или к повреждению нервной ткани у указанного субъекта. Указанное профилактическое лечение можно проводить непосредственно перед воздействием за несколько минут, за 1-24 часа или за несколько суток до ожидаемого воздействия. Указанное введение можно проводить до ожидаемого воздействия однократно или повторно (предпочтительно с одинаковыми интервалами).
Термин "селективный" в блоке "селективный, проникающий в мозг антагонист рецептора NK-1" означает более высокое сродство указанного антагониста к указанному рецептору NK-1 (100-10000-кратное) по сравнению с его сродством к любому рецептору NK-2 и/или рецептору NK-3. Термин "проникающий в мозг" в данном контексте отражает тот факт, что антагонисты рецептора NK-1 по настоящему изобретению характеризуются высокой проникающей способностью в мозг, т.е. легко преодолевают гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В отличие от них N-ацетилтриптофан характеризуется низкой проникающей способностью в мозг. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению проявляют высокую седативную и антидепрессантную активность, а также способны преодолевать ГЭБ. У животных, обработанных предпочтительными соединениями в связи с терапией и/или профилактикой черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждением нервной ткани, также наблюдается заметно более низкая посттравматическая депрессия.
Термин "(низш.)алкил", используемый в описании заявки, означает насыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительной (низш.)алкильной группой являются группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода.
Термин "(низш.)алкокси" означает группу, в которой алкильный остаток имеет значения, указанные выше, и присоединен через атом кислорода.
Термин "галоген" означает хлор, иод, фтор и бром.
Термин "циклоалкил" означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода.
Термин "цикл, содержащий третичный амин" означает, например, пирролидин-1-ил, имидазол-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, 2,3-дигидро[1,4]оксазин-4-ил или [1,2,4]триазол-1-ил.
Термин "пяти- или шестичленная гетероарильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, выбранных из ряда N, О или S" означает, например, следующие группы: пиррол-1-ил, имидазол-1- или 2-ил, пиразол-1-ил, пиридин-2, 3- или 4-ил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изотиазолил, изоксазолил, тиенил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-оксадиазолил, тетрагидропиридинил, изоксазолил или фурил.
Термин "пяти- или шестичленный насыщенный циклический третичный амин" означает, например, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолин-1,1-диоксо или тиоморфолин-1-оксо.
Термин "пяти- или шестичленная гетероциклическая группа" означает, например, пиридинил, пиримидинил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиенил, фурил, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, пиперазинил или пиперидил.
Термин "арил" означает моноциклический ароматический углеводородный радикал или бициклическую или трициклическую систему, в которой по меньшей мере один цикл является ароматическим, причем предпочтительны фенил, бензил или нафтил.
Термин "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" означает соли неорганических и органических кислот, таких как хлористоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, пара-толуолсульфокислота и т.п.
Термин "фармакологическая доза магния" означает дозу магния, введенную любым пригодным способом, таким как добавление нетоксичной соли магния, такой как хлорид магния, сульфат магния, оксалат магния, глюконат магния и т.д., причем указанный магний вводят пациенту отдельно или в комбинации с антагонистом рецептора NK-1. Доза магния составляет от 0,1 до 30 мг/кг массы тела.
Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где Х означает -C(O)N(R5)-, a R5 означает метил, этил или циклопропил, например, следующие соединения:
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-(2-хлорфенил)никотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-(2-трифторметилфенил)никотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-(2-фторфенил)никотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-(2-метоксифенил)никотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-фенилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-этил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-циклопропил-4-орто-толилникотинамид,
N-[1-(3,5-бис-трифторметилфенил)этил]-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-дифторбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-дихлорбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифтоорметилбензил)-N-меитл-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 2'-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-2-карбоновой кислоты,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-нафталин-1-илникотинамид,
этиловый эфир (4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-орто-толилпиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)уксусной кислоты,
этиловый эфир 5'-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-пропилпиперазин-l-ил)-4-орто-толилникотинамид,
(RS)-6-[3-(ацетилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-[метил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-тиоморфолин-4-ил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(1-оксо-1λ4-тиоморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-пиперазин-1-ил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-цианометилпиперазин-1-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил}-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-[1,2,4]оксадиазол-3-илметилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-[4-(5-оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)пиперазин-1-ил]-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-формилпиперазин-1-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид и
N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-4-орто-толилникотинамид.
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где Х означает -N(R5)-CO-, a R5 означает водород или метил, например, следующие соединения:
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(4-орто-толилпиридин-3-ил)ацетамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(4-орто-толилпиридин-3-ил)пропионамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-{6-[метил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]-4-орто-толилпиридин-3-ил}изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-диметиламинопиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-пиперазин-1-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(4-гидрокси-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-{6-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-4-орто-толилпиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид,
(R)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)ацетамид и
[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропил]-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]метиламин.
Способы получения вышеуказанных соединений подробно описаны в ЕР-А-1035115. Кроме того, в указанной заявке приводятся величины сродства выбранных соединений к рецептору NK-1 в виде рКi, причем у предпочтительных соединений величина рКi составляет от 8,00 до 9,80. Кроме того, в ЕР-А-1035115 предлагаются пригодные составы антагонистов рецептора NK-1, которые также являются пригодными для применения, заявленного в настоящей заявке.
Способы получения дополнительных соединений, входящих в объем общей формулы (I) и также пригодных для заявленного применения, описаны в международной заявке РСТ/ЕР01/08432 от 7 июля 2001 г., основанной на Европейской заявке №00115846.8 от 24 июля 2000 г. Примерами таких соединений являются:
А) соединения общей формулы (I), в которых Х означает -C(O)N(R5)-, a R5 означает метил, этил или циклопропил, такие как
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толил-6-[1,2,4]триазол-1-илникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтиламино)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-гидрокси-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-гидроксиэтокси)-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты,
(R)-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид и
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4'-(2-хлорфенил)-4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты;
Б) соединения общей формулы (I), в которых Х означает -N(R5)-C(O)-, a R5 означает водород или метил, такие как
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(2-гидроксиэтиламино)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(2,3-дигидро-[1,4]оксазин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
N-(6-ацетиламино-4-орто-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид,
N-[6-(ацетилметиламино)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид,
(5-{[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-орто-толилпиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты,
(5-{[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-орто-толилпиридин-2-ил)метиламид циклопропанкарбоновой кислоты,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-имидазол-1-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид или
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтиламино)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид.
Наиболее предпочтительным соединением для применения по настоящему изобретению является N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, заявленный в ЕР-А-1035115.
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где R4 означает -(C≡C)mR7 или -(CR'=CR'')mR7. Типичные примеры этой группы соединений имеют следующие характеристики.
Первую группу составляют соединения общей формулы (I), в которых Х означает -С(O)N(СН3)-, а -(R2)n означает 3,5-ди-CF3. Примерами предпочтительных соединений этой группы являются такие соединения, в которых R3/R3 оба означают водород, а R означает метил, например, следующие соединения:
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-гидроксиацетилпиперазин-1-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-хлор-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-цианометил-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-иод-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-орто-толил[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-орто-толилпиридин-2-карбоновой кислоты,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-гидроксиметил-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
6-(5-ацетилтиофен-2-ил)-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-орто-толил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-гидроксиметилфенил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 2'-метил-4-орто-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-орто-толилникотинамид,
6-(3-аминопроп-1-инил)-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
(RS)-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтансульфинилметил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(l-метил-1H-имидазол-2-илсульфанилметил)-4-орто-толилникотинамид,
(RS)-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-сульфинил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-сульфонил)-4-орто-толилникотинамид и
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(3-гидроксипропокси)-N-метил-4-орто-толилникотинамид.
Кроме того, предпочтительными являются соединениями формулы (I), где R4 означает -(С≡С)mR7 или -(CR'=CR")mR7, в которых Х означает -N(СН3)С(O)-, а -(R2)n означает 3,5-ди-CF3. Примерами предпочтительных соединений этой группы являются такие соединения, в которых R3/R3 оба означают метил, и R означает метил, например, следующие соединения:
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-{6-[гидрокси-(2-гидроксиэтил)амино]-4-орто-толилпиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(3-оксоморфолин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,
(5-{[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-орто-толилпиридин-2-илкарбамоил)метиловый эфир уксусной кислоты,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(2-гидроксиацетиламино-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(гидроксиацетилметиламино)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
(5-{[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-орто-толилпиридин-2-ил)циклопропанкарбониламид циклопропанкарбоновой кислоты,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-хлор-4-орто-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-2'-метил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-этинил-4-орто-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3-гидроксиметилизоксазол-5-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3-гидроксипроп-1-инил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид или
(RS)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3-метоксибензолсульфинил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид.
Кроме того, предпочтительными соединения формулы (I), где R4 означает -(C≡C)mR7 или -(CR'=CR'')mR7, являются соединения, где R3/R3 оба означают метил, и R означает хлор, например, следующие соединения:
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-{4-(2-хлорфенил)-6-[гидрокси-(2-гидроксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид или
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(3-оксоморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид.
Способы получения соединений формулы (I), где R4 означает -(C≡C)mR7 или -(CR'=CR'')mR7, подробно описаны в международной заявке РСТ/ЕР01/08686 от 27 июля 2001 г., основанной на Европейской заявке №00117003.4 от 8 августа 2000 г.
Как показано выше, антагонист рецептора NK-1 для использования по настоящему изобретению может присутствовать в форме пролекарства.
Предпочтительными пролекарствами соединений общей формулы (I) являются N-оксиды, такие как следующие соединения:
трет-бутиловый эфир 4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-орто-толилпиридин-2-ил}-4-оксипиперазин-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир 5'-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4'-орто-толил-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты,
(RS)-6-[3-(ацетилметиламино)-1-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(1,1-диоксо-1λ6-4-окситиоморфолин-4-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-формил-1-оксипиперазин-1-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-нафталин-1-илметил-4-орто-толилникотинамид,
N-(2-метоксинафталин-1-илметил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(2-метоксибензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(5-хлор-2-метоксибензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(2-хлор-5-метоксибензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-орто-толилникотинамид,
N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-пентафторфенилметил-4-орто-толилникотинамид,
N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-нафталин-2-илметил-4-орто-толилникотинамид,
N-[2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)бензил]-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(1,4-диметоксинафталин-2-илметил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
5'-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4'-орто-толил-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновая кислота,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(4-оксиморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4'-(2-хлорфенил)-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-оксидиметиламино-4-орто-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-оксидиметиламинопиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-1-(4-гидрокси-1-окси-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-[(2-гидроксиэтил)-1-оксиметиламино]-4-орто-толилпиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид,
(R)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3-гидрокси-1-оксипирролидин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]ацетамид,
2-(3,5-диметоксифенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]ацетамид или
2-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]ацетамид.
Способы получения вышеуказанных N-оксидных пролекарств описаны в международной заявке РСТ/ЕР01/07850 от 9 июля 2001 г., основанной на Европейской заявке №00115287.5 от 14 июля 2000 г. Наиболее предпочтительным N-оксидным пролекарством общей формулы (I) для заявленного применения является 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]изобутирамид.
Антагонист рецептора NK-1 для применения по способу, заявленному в изобретении, можно вводить отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Предпочтительно его перерабатывают в фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Фармацевтические препараты для применения по настоящему изобретению могут также содержать консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты или антиоксиданты.
Антагонисты рецептора NK-1 можно приготовить в форме самоэмульгирующейся системы доставки (SEDDS), которая включает смесь масел и ПАВ, является абсолютно однородной и иногда включает сорастворители. Такие смеси эмульгируются при легком перемешивании, подобном тому, как это происходит в желудочно-кишечном тракте. Когда такой состав высвобождается в просвете кишечника, он диспергируется в форме тонкой эмульсии, и лекарственное средство, содержащееся в эмульсии, остается в растворе, а не выпадает в осадок, что часто ограничивает скорость абсорбции гидрофобных лекарственных средств из кристаллического состояния. Такая система доставки (SEDDS) обеспечивает высокую биодоступность и/или создает равномерный временной профиль абсорбции из кишечника. SEDDS описаны Pouton C.W., Advanced Drug Delivery Reviews, 25, 47-58 (1997).
Антагонист рецептора NK-1 или включающую его композицию предпочтительно вводят внутривенным способом.
Раствор для инъекции может иметь следующий состав:
| Соединение формулы (I) | 1 мг |
| 1 н. HCl | 20 мкл |
| Уксусная кислота | 0,5 мг |
| NaCl | 8 мг |
| Фенол | 10 мг |
| Соединение формулы (I) | 1 мг |
| 1н. NaOH | q.s. до рН 5 |
| H2O | q.s. до 1 мл |
Антагонист рецептора NK-1 или включающую его фармацевтическую композицию можно также вводить пероральным способом, например, в форме таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако его можно также вводить ректальным способом, например в форме суппозиториев, или парентеральным способом, например в форме инъекционных растворов. Антагонист рецептора NK-1 или включающую его фармацевтическую композицию можно также вводить любым другим способом, известным специалисту в данной области.
Дозы могут изменяться в широких пределах и должны соответствовать индивидуальным требованиями в каждом конкретном случае. Диапазон доз для достижения лечебного действия у млекопитающих зависит от активности используемого антагониста рецептора NK-1, но обычно дозы составляют от 5 до 1000 мг/кг/сут, предпочтительно от 25 до 100 мг/кг/сут.
Фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут также содержать фармацевтически инертные, неорганические или органические эксципиенты, пригодные для получения таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул. В качестве таких эксципиентов при получении таблеток, драже и твердых желатиновых капсул используют лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п.
Пригодными эксципиентами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.
Пригодными эксципиентами при получении растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п.
Пригодными эксципиентами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п.
Пригодными эксципиентами для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты или антиоксиданты. Такие препараты могут также содержать другие терапевтически ценные вещества.
Как указано в следующих примерах, заявитель установил, что антагонисты рецептора NK-1, прежде всего N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, обладают свойством снижать развитие недостаточности двигательной активности и познавательных способностей после травматического повреждения нервной ткани, и, следовательно, их можно использовать для лечения и/или профилактики черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани. Примеры приводятся с целью иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем.
Пример
Антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, проникает через гематоэнцефалический барьер, причем предполагается, что его действие опосредуется как периферическими, так и центральными рецепторами NK-1.
Для оценки действия соединений на посттравматические двигательную активность и познавательные способности самцов крыс Sprague Dawley (400±25 г) предварительно обучали в лабиринте Ротарода и Барнса соответственно. Через неделю после обучения крысам наносили серьезную травму с использованием модели ударных ускорений для нанесения травм головного мозга (2 измерительных прибора) и через 30 мин после нанесения травмы вводили или антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид (10 мг/кг внутривенно, в расчете на активное свободное основание), или антагонист NMDA (N-метил-D-аспартат), или МК801 (малеат (+)-10,11-дигидро-5-метил-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5,10-диилдиаммония + малеат дизоцильпина, 0,3 мг/кг внутривенно, в расчете на активное свободное основание), или 0,9% солевой раствор (n=10 животных в группе).
Непосредственно после нанесения травмы у животных, которым вводили солевой раствор, наблюдалась значительная недостаточность в двигательной активности, то есть по шкале Ротарода через 24 ч после нанесения травмы наблюдалось снижение от дотравматической величины 119±1 с до 40±11 с (фиг.1). Через 9 сут наблюдалось постепенное улучшение двигательной активности, однако еще сохранялась значительная недостаточность по сравнению с дотравматической величиной. У крыс, которым вводили антагонист NMDA, наблюдаются аналогичные тенденции (фиг.1), при этом двигательная активность значительно ухудшалась в течение всего посттравматического периода наблюдения и практически не отличалась от животных, которым вводили носитель. Напротив, у животных, которым вводили антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, наблюдалось значительное улучшение двигательной активности после травмы головного мозга по сравнению с животными, которым вводили солевой раствор или МК801 (фиг.1).
Аналогичные результаты получены при оценке познавательной способности после нанесения травмы. До нанесения травмы животных обучали находить выходной коридор (от вызывающего раздражение звука или света) в течение 20 с. Указанный временной фактор зависит от способности животного находить и запоминать расположение выходного коридора. После нанесения травмы указанный период поиска выхода от раздражающего стимула увеличивается до 36 с у животных, которым вводили солевой раствор, и этот период практически не увеличивается в течение 10 сут посттравматического наблюдения (фиг.2). У крыс, которым вводили МК801 (через 24 ч после нанесения травмы), также наблюдался более продолжительный период поиска выхода от раздражающего стимула. Однако через следующие 9 сут у животных, которым вводили МК801, наблюдается постепенное улучшение до предтравматических величин (фиг.2). Напротив, у животных, которым вводили антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, в течение всего посттравматического периода после нанесения травмы не наблюдалось увеличения периода поиска ухода от раздражающего стимула. Действительно, после нанесения травмы время поиска выхода даже улучшается с каждым экспериментом (фиг.2), что свидетельствует о существенной защитной активности указанного антагониста рецептора NK-1 в отношении снижения познавательной способности после травмы головного мозга.
Кроме улучшения неврологической деятельности после травмы головного мозга антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид снижает также смертность животных. Смертность у крыс в данной модели нанесения серьезной травмы головного мозга обычно составляла от 20 до 30%. Действительно, смертность у животных, которым вводили солевой раствор, составляла 30%. Введение МК801 после нанесения травмы приводит к увеличению смертности до 50%, причем средняя величина для двух указанных групп травмированных животных составляет до 40%. Такая высокая смертность согласуется с тяжестью травмы, что подтверждается при патологоанатомическом вскрытии и полном гистологическом анализе всех тканей мозга. В отличие от высокой смертности, наблюдаемой во всех других группах животных, смертность животных, которым вводили антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, равна нулю.
Смертность после травмы может быть связана с образованием отека, прежде всего у детей, так как показано, что 50% всех случаев смертности у детей связаны с сильным отеком. Предполагают, что отек, образующийся в ближайший посттравматический период, является вазогенным, когда из-за увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера происходит просачивание белков и накопление воды в интерстициальной ткани мозга. В качестве маркера проницаемости гематоэнцефалического барьера после нанесения травмы головного мозга авторы использовали краситель Evans Blue, а лечение проводили антагонистом рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамидом.
Через 4,5 ч после нанесения травмы животным вводили Evans Blue внутривенно, который затем циркулировал в кровотоке в течение 30 мин. Затем животных забивали, мозг извлекали для анализа на проникающую способность красителя Evans Blue. Количество накопленного Evans Blue в мозгу животных, которым вводили солевой раствор, принимали за 100%. У животных, которым вводили МК801, наблюдалось 82% красителя (по сравнению с животными, которым вводили солевой раствор), что свидетельствует о все еще значительной проникающей способности (фиг.3). Существенное отличие наблюдалось у животных, которым вводили антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, где наблюдалось существенное снижение проникающей способности краситетеля Evans Blue (18%). Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение значительно снижает проницаемость гематоэнцефалического барьера и образование связанного с указанной проницаемостью отека (фиг.3). Как и ожидалось, у не травмированных животных (фиктивная травма) не наблюдается значительного накопления Evans Blue в ткани мозга.
И наконец, следует отметить, что антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, характеризуется рядом общих действий на животных, которые положительно сказываются на их состоянии. После введения упомянутого антагониста рецептора NK-1 у животных наблюдался более стабильный характер дыхания по сравнению с животными, которым вводили солевой раствор и МК801. Действительно, после нанесения травмы животных, которым вводили указанный антагонист рецептора NK-1, можно значительно раньше отключать от дыхательного аппарата по сравнению с животными двух других групп. Такую стабильность дыхания у животных с травмой головного мозга можно объяснить за счет как центрального действия на процесс дыхания, так и за счет снижения образования отека легких в присутствии упомянутого антагониста рецептора NK-1. Полученные результаты ясно свидетельствуют о том, что антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифтор-метилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, стабилизирует дыхание и может снизить образование отека легких.
У всех животных после травмы головного мозга наблюдались пониженное исследовательское поведение и снижение рефлекса ухода за поверхностью тела, что свидетельствовало о посттравматической депрессии. Исследовательское поведение и рефлекс чистки у животных, которым вводили антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, практически не отличались от нетравмированных животных. Хотя механизм действия неизвестен, можно предположить, что эффект опосредован воздействием на центральную нервную систему, поскольку такое улучшение не наблюдается у антагонистов рецептора NK-1 с ограниченной проницаемостью в ЦНС. Таким образом, антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, можно использовать для снижения посттравматической депрессии после травмы головного мозга.
Суммируя описанные выше результаты, следует отметить, что антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, может снижать смертность, а также недостаточность двигательной активности и познавательной способности после травмы головного мозга. Тем не менее, как установлено ранее (Международная заявка PCT/AUO 1/00046), нейропротективное действие антагониста рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифтор-метилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамида, можно усилить при добавлении фармакологических доз магния в раствор для внутривенного введения. Следовательно, для усиления нейропротективного действия антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, предпочтительно вводят совместно с фармакологическими дозами солей магния (100-100 мг/кг).
1. Применение антагониста рецептора NK-1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани, где антагонист рецептора NK-1 представляет собой соединение общей формулы (I)
где R означает водород, (С1-С7)алкил, (С1-С7)алкокси, галоген или трифторметил, R1 означает водород или галоген, или
R и R1 вместе могут означать -СН=СН-СН=СН-,
R2 и R2' каждый независимо друг от друга означает водород, галоген, трифторметил, (С1-С7)алкил, (С1-С7)алкокси или циано, или
R2 и R2' вместе могут означать -СН=СН-СН=СН-, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ряда (С1-С7)алкил, галоген или (С1-С7)алкокси,
R3 если встречается дважды, оба остатка независимо друг от друга означают водород, (С1-С7)алкил, или, если встречается дважды, оба остатка вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную группу,
R4 означает (А) водород, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-(С1-С7)алкил, -N(R5)S(O)2-фенил, -N-CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5, циклическую группу, содержащую третичный амин
или группу
;
R5 оба независимо друг от друга означают водород, С3-С6циклоалкил, бензил, фенил или (С1-С7)алкил,
R6 означает водород, гидрокси, (С1-С7)алкил, -(СН2)nСОО-(С1-С7)алкил, -N(R5)-CO-(С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С7)алкил, циано, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO или пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, необязательно связанную через алкиленовую группу,
Х означает -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -O(CH2)n-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- или -N(R5)(CH2)m-,
n равно 0, 1, 2, 3 или 4,
m равно 1 или 2,
и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Применение по п.1, где антагонист рецептора NK-1 представляет собой соединение общей формулы (I), в котором Х означает -C(O)N(R5)-, a R5 означает метил, этил или циклопропил.
3. Применение по п.2, где соединение выбирают из группы, включающей
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-(2-хлорфенил)никотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-(2-трифторметилфенил)никотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-(2-фторфенил)никотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-(2-метоксифенил)никотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-фенилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-этил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-циклопропил-4-орто-толилникотинамид,
N-[1-(3,5-бис-трифторметилфенил)этил]-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-дифторбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-дихлорбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 2'-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-2-карбоновой кислоты,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-нафталин-1-илникотинамид,
этиловый эфир (4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-орто-толилпиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)уксусной кислоты,
этиловый эфир 5'-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2'] бипиридинил-4-карбоновой кислоты,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-пропилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид,
(RS)-6-[3-(ацетилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-[метил-(2-мбрфолин-4-илэтил)амино]-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-тиоморфолин-4-ил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(1-оксо-1λ4-тиоморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил-6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-пиперазин-1-ил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-цианометилпиперазин-l-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил}-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-[1,2,4] оксадиазол-3-илметилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-[4-(5-оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)пиперазин-1-ил]-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-формалпиперазин-1-ил)-К-метил-4-орто-толилникотинамид и
N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-4-орто-толилникотинамид,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
4. Применение по п.2, где антагонист рецептора NK-1 представляет собой соединение общей формулы (I), в котором Х означает -N(R5)-C(O)-, a R5 означает водород или метил.
5. Применение по п.4, где соединение выбирают из группы, включающей
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(4-орто-толилпиридин-3-ил)ацетамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(4-орто-толилпиридин-3-ил)пропионамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3 -ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-{6-[метил(2-морфолин-4-илэтил)амино] -4-орто-толилпиридин-3-ил}изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-диметиламинопиридин-3-ил] изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-пиперазин-1-ил-4-орто-толилпиридин-3 -ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(4-гидрокси-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-{6-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-4-орто-толилпиридин-3-ил}N-метилизобутирамид,
(R)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)ацетамид и
[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропил]-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил] метиламин, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
6. Применение по п.2, где соединение выбирают из группы, включающей
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толил-6-[1,2,4]триазол-1-илникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтиламино)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-гидрокси-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-гидроксиэтокси)-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты,
(R)-N(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид и
(3,5 -бис-трифторметилбензил)метиламид 4'-(2-хлорфенил)-4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
7. Применение по п.4, где соединение выбирают из группы, включающей
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(2-гидроксиэтиламино)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(2,3-дигидро[1,4]оксазин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил] -N-метилизобутирамид,
N-(6-ацетиламино-4-орто-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид,
N-[6-(ацетилметиламино)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид,
(5-{[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-орто-толилпиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты,
(5-{[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-орто-толилпиридин-2-ил)метиламид циклопропанкарбоновой кислоты,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-имидазол-1-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид и
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтиламино)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
8. Применение по п.1, где антагонист рецептора NK-1 представляет собой 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
9. Применение по п.1, где, кроме того, обеспечивается фармакологическая доза магния.
