Способ получения фитона

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I),

включающему взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III)

в присутствии катализатора, выбранного из катионных комплексов двухвалентного рутения, и полярного органического растворителя. Изобретение также относится к новому соединению формулы (I), которое используют при получении фитона и витамина Е, а также к способу получения фитона. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения промежуточных соединений, используемых при получении фитона и/или витамина Е.

В течение длительного периода времени витамин Е синтезируют с использованием многих различных химических способов. Обычно этот витамин получают из промежуточного соединения, известного как фитон, который имеет следующую химическую структуру:

ФИТОН

В Европейском патенте 0544588 раскрыт способ получения витамина Е посредством конденсации производного полиненасыщенного аллилового спирта. В патенте США №3867408 описано получение новых кеталевых соединений, которые могут быть использованы при получении фитона, который, в свою очередь, является промежуточным соединением при получении витамина Е.

Заявители в настоящее время синтезировали новое соединение, которое может быть использовано в качестве промежуточного соединения в синтезе фитона и при желании в синтезе витамина Е.

Соответственно, в настоящем изобретении разработан способ получения соединения формулы (I)

который включает взаимодействие соединения формулы (II)

с соединением формулы (III)

в присутствии катализатора и полярного растворителя.

Соединение (I) является новым соединением и представляет собой другой аспект настоящего изобретения.

Способ получения соединения (I) осуществляют в присутствии полярного растворителя. Подходящие растворители включают апротонные полярные растворители, такие как диметилацетамид, диметилформамид, N-метилпирролидон и диметилсульфоксид. Предпочтительным растворителем является диметилацетамид. Растворитель может присутствовать в концентрации от 0,01 до 5 моль/л, предпочтительно от 0,1 до 1 моль/л.

В растворитель может быть добавлена вода, хотя это не является существенным. При добавлении в растворитель воды ее подходящая концентрация составляет от 10 до 50% в объемных долях.

Способ осуществляют в присутствии катализатора. Подходящие катализаторы включают катионные комплексы двухвалентного рутения. Предпочтительным катализатором является гексафторофосфат трис-ацетонитрилциклопентадиенилрутения.

Предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения заключается в добавлении реагентов в раствор катализатора. Такой способ является предпочтительным с целью предотвращения разложения реагентов.

Кроме того, этот способ может быть осуществлен в присутствии второго растворителя, который не смешивается с полярным растворителем. Растворители, соответствующие этому условию, включают неполярные растворители. Подходящие неполярные растворители включают ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и ксилол; и алифатические углеводороды, такие как пентан, гептан, гексан и октан; и однофазные смеси углеводородного растворителя и простого эфира. Второй растворитель может присутствовать в объемном соотношении от 0,01 до 10, предпочтительно, от 0,5 до 2, в расчете на полярную фазу катализатора.

Способ может быть осуществлен при температуре от 20 до 100°С, предпочтительно, от 20 до 60°С и при атмосферном или повышенном давлении. Предпочтительно, процесс осуществляют при атмосферном давлении.

Предпочтительно, соединение (III) медленно добавляют в реакционную смесь, для того чтобы избежать образования побочных продуктов реакции.

Соединения формулы (I), полученные по способу согласно настоящему изобретению, особенно подходят для использования в качестве исходного материала при синтезе фитона. Таким образом, согласно другому аспекту настоящего изобретения разработан способ получения фитона, который включает в себя (а) первую стадию гидролиза следующего соединения (I)

с целью получения продукта гидролиза; и (b) вторую стадию гидрирования указанного продукта гидролиза.

Первую стадию этого способа, а именно стадию гидролиза, целесообразно проводить с использованием кислотного катализатора, такого как сульфоновая кислота, серная кислота или хлористый водород. Катализатор может присутствовать в количестве от 0,001 до 0,5 молярного эквивалента, предпочтительно, между 0,05 и 0,1 молярного эквивалента, в расчете на соединение формулы (I).

Кроме того, гидролиз целесообразно осуществлять в присутствии органического растворителя, такого как толуол или простой эфир, например диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Температура реакции может находиться между -50 и +150°С, предпочтительно между 20 и 100°С.

Затем продукт стадии гидролиза гидрируют. Гидрирование целесообразно осуществлять в присутствии газообразного водорода и в присутствии металла или соли металла. Подходящие металлы и соли металлов включают никель Ренея (сплав никеля и алюминия), необязательно в присутствии железа, марганца, кобальта, меди, цинка или хрома; цинк в присутствии уксусной кислоты; хлорид олова (II); и соли молибдена (III). Кроме того, эта реакция может быть осуществлена в присутствии палладия или платины, которые могут быть нанесены на подходящий инертный носитель, такой как древесный уголь. Гидрирование предпочтительно осуществлять в присутствии палладия на инертном носителе, таком как древесный уголь. Обычно количество используемого металла или соли металла составляет от 0,01 до 3 молярных эквивалентов, предпочтительно, от 0,05 до 2 молярных эквивалентов.

Обычно стадию гидрирования проводят в растворителе, который может быть выбран из спиртов, таких как метанол или этанол; линейные или циклические простые эфиры, например, тетрагидрофуран; и ароматические углеводороды. Предпочтительным растворителем является простой эфир, особенно тетрагидрофуран.

Обычно температура на стадии гидрирования составляет от 20°С до 150°С, предпочтительно от 20°С до 90°С, а давление газа составляет от 1 до 50 бар (0,1-5 МПа), обычно предпочтительно используют давление от 5 до 10 бар (0,5-1,0 МПа).

Процессы гидролиза и гидрирования могут быть осуществлены как две отдельные стадии или объединены в виде одной стадии в реакционной системе.

Целесообразно, способ получения фитона осуществлять в течение периода времени от 30 минут до 24 часов, предпочтительно, от 30 минут до 6 часов при указанных выше условиях реакции, для того чтобы обеспечить полное превращение реагирующих соединений.

Витамин Е может быть синтезирован из фитона, который получают по способу настоящего изобретения.

Далее настоящее изобретение иллюстрируется со ссылкой на следующие ниже примеры.

Пример 1. Получение соединения (I)

В атмосфере аргона растворяют катализатор (22 мг) в смеси 750 микролитров диметилацетамида и 250 микролитров воды (так называемый раствор дополнительной полярной фазы). Образовавшийся раствор нагревают при температуре 60°С. Затем медленно добавляют раствор 1 мл гептана (содержит 63 мг соединения (II) и 77 мг соединения (III) в течение 90 минут. Раствор перемешивают еще в течение 3 часов при 60°С и охлаждают до 20°С. Гептановую фазу отделяют от полярной фазы и добавляют 1 мл чистого гептана к полярной фазе. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 15 минут при 20°С и гептановую фазу отделяют. Эту операцию повторяют 4 раза, затем объединяют четыре гептановые фазы; гептан отгоняют и оставшийся маслянистый осадок очищают с использованием хроматографии на силикагеле (элюент: смесь пентан/диэтиловый эфир = 2/1, по объему). Получают чистое соединение (I) в виде желтого масла, с выходом 84 мг (60%).

Пример 2. Получение фитона

Из соединения, полученного в примере 1, синтезируют фитон в две стадии с использованием следующих количеств реагентов:

Соединение	Количество	Молярная масса	Миллимоли
Соединение I	0,689 г	280	2,46
Толуол	30 мл	92	-
ПТСК·H2О1)	0,01 г	190,22	0,053 (0,02 экв.)
Этанол	15 мл	46	-
5% Pd на угле (вес/на вес)	0,117г	106,42	0,055 (0,02 экв.)
1)ПТСК·H2O это пара-толуолсульфокислота, моногидрат

Соединение (I), толуол и моногидрат ПТСК помещают в круглодонную колбу емкостью 25 мл и выдерживают в течение 3 часов при слабом кипении толуола (с обратным холодильником) для осуществления реакции. Затем добавляют 10 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и образовавшийся продукт экстрагируют 3 раза простым эфиром. После отгонки простого эфира получают остаток, который сразу помещают в стеклянную ампулу, содержащую палладиевую чернь и этанол в атмосфере аргона. Ампулу помещают в автоклав из нержавеющей стали. Автоклав герметично закрывают и продувают водородом. Давление водорода поддерживают равным 5±0,2 бар (0,5±0,02 МПа) при перемешивании содержимого автоклава. Процесс гидрирования продолжается в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Затем автоклав дегазируют и выливают его содержимое в небольшую колонку, содержащую фильтрующий агент - целит. Колонку промывают этанолом и фильтрат концентрируют. Получают 0,587 г фитона; выход продукта, имеющего чистоту 95%, составляет 89%.

Пример 3. Получение фитона

Фитон ситезируют в одну стадию из соединения, полученного в примере 1, с использованием следующих количеств реагентов:

Соединение	Количество	Молярная масса	Миллимоли
Соединение I	138 мг	280	0,493
Тетрагидрофуран	2 мл	72	-
Серная кислота (96% в воде)	7 мг	98	0,07 (0,14 экв.)
5% Pd на угле (вес/на вес)	105 мг	106,42	0,049 (0,1 экв. Pd)

Процесс проводят в стеклянной колбе емкостью 5 мл, которая помещена в автоклав из нержавеющей стали, при давлении водорода 5 бар (0,5 Мпа), в течение 1,5 часов при температуре 65°С (внешний обогрев автоклава). Автоклав дегазируют, продувают аргоном и затем открывают. После фильтрации и обработки простым эфиром и водой проводят анализ сырого образца. Выход фитона превышает 95%.

1. Способ получения соединения формулы (I)

который включает в себя взаимодействие соединения формулы (II)

с соединением формулы (III)

в присутствии катализатора, выбранного из катионных комплексов двухвалентного рутения, и полярного органического растворителя.

2. Способ по п.1, в котором полярный растворитель выбирают из диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида или N-метилпирролидона.

3. Способ по п.1, в котором катализатор выбирают из катионных комплексов двухвалентного рутения, таких как гексафторофосфат трис-ацетонитрил-циклопентадиенилрутения или гексафторофосфат трис-ацетонитрилпентаметил-циклопентадиенилрутения.

4. Способ по п.2, в котором катализатор выбирают из катионных комплексов двухвалентного рутения, таких как гексафторофосфат трис-ацетонитрил-циклопентадиенилрутения или гексафторофосфат трис-ацетонитрилпентаметил-циклопентадиенилрутения.

5. Способ по п.1, который проводят в присутствии второго растворителя, причем указанный второй растворитель не смешивается с первым растворителем.

6. Способ по п.2, который проводят в присутствии второго растворителя, причем указанный второй растворитель не смешивается с первым растворителем.

7. Способ по п.3, который проводят в присутствии второго растворителя, причем указанный второй растворитель не смешивается с первым растворителем.

8. Способ по п.4, который проводят в присутствии второго растворителя, причем указанный второй растворитель не смешивается с первым растворителем.

9. Способ по п.5, в котором второй растворитель представляет собой неполярный растворитель, выбранный из алифатических или ароматических углеводородов.

10. Способ по п.6, в котором второй растворитель представляет собой неполярный растворитель, выбранный из алифатических или ароматических углеводородов.

11. Способ по п.7, в котором второй растворитель представляет собой неполярный растворитель, выбранный из алифатических или ароматических углеводородов.

12. Способ по п.8, в котором второй растворитель представляет собой неполярный растворитель, выбранный из алифатических или ароматических углеводородов.

13. Способ по любому из пп.1-12, который проводят при температуре от 20 до 100°С и при атмосферном давлении.

14. Соединение, характеризующееся следующей структурой

15. Способ получения фитона, который включает (а) первую стадию гидролиза соединения по п.14 в присутствии кислотного катализатора и органического растворителя для получения продукта гидролиза; и (b) вторую стадию гидрирования продукта гидролиза стадии (а).

16. Способ по п.15, в котором первую стадию проводят в присутствии кислотного катализатора, выбранного из сульфоновой кислоты, серной кислоты и хлористого водорода.

17. Способ по п.15, в котором первую стадию проводят в присутствии органического растворителя, выбранного из органического углеводорода и простого эфира.

18. Способ по п.16, в котором первую стадию проводят в присутствии органического растворителя, выбранного из органического углеводорода и простого эфира.

19. Способ по любому из пп.15-18, в котором вторую стадию проводят в присутствии водорода и металла или соли металла, выбранного из палладия или платины, никеля Ренея, необязательно в присутствии железа, марганца, кобальта, меди, цинка или хрома; цинка в присутствии уксусной кислоты; хлорида олова (II); и соли молибдена (III).

20. Способ по п.19, в котором катализатор представляет собой палладий, нанесенный на древесный уголь.