Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией лозартана и резвератрола при l-name-индуцированном дефиците оксида азота

Авторы патента:


Владельцы патента RU 2306924:

Покровская Татьяна Григорьевна (RU)
Артюшкова Елена Борисовна (RU)
Покровский Михаил Владимирович (RU)
Кочкаров Владимир Исхакович (RU)

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. Для этого в эксперименте моделируют дисфункцию эндотелия ежедневным в течение 7 суток внутрибрюшинным введением крысам L-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. Затем на 7-й день от начала эксперимента вводят внутрижелудочно лозартан в дозе 6 мг/кг и внутрибрюшинно резвератрол в дозе 2 мг/кг однократно в сутки. Способ обеспечивает эффективную коррекцию эндотелиальной дисфункции в специфических условиях эксперимента. 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью лозартана, относящегося к антагонистам рецепторов ангиотензина II (AT 1-подтип), описанный В.С.Зодионченко, Т.В.Адашевой, А.П.Сандомирской в статье "Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия: терапевтические возможности", Русский медицинский журнал, том 10, 2002, с.11-16, который заключается в пероральном приеме препаратов этой группы у больных для коррекции эндотелиальной дисфункции.

Основным недостатком способа является косвенный механизм действия лозартана при эндотелиальной дисфункции, связанный со стимуляцией AT 2 подтипа рецепторов ангиотензина II и реализующийся вследствие брадикинин зависимого пути эндотелиопротекции, в то время как одним из главных факторов развития данного патофизиологического состояния, особенно при эссенциальной артериальной гипертензии, является повреждение в системе L-аргинин-NO, приводящее к нарушению продукции оксида азота (NO), активность которой при применении только лозартана остается недостаточно компенсированной. Поэтому результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при повреждении в системе L-аргинин-NO, которое связанно в основном с недостаточностью эндотелиальной NO-синтазы, с помощью лозартана неудовлетворительны.

Техническим результатом изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий использование лозартана, относящегося к антагонистам рецепторов ангиотензина II (AT 1-подтип), и активатора NO-синтазы резвератрола.

Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции в эксперименте внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 суток блокатора синтеза NO L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится ее коррекция внутрижелудочным введением лозартана в дозе 6 мг/кг однократно в сутки и внутрибрюшинным введением и активатора NO-синтазы резвератрола в дозе 2 мг/кг также однократно в сутки, которая приводит к активизации коррекции эндотелиальной дисфункции, так как резвератрол является активатором фермента NO-синтазы, посредством которой образуется NO в сосудистом эндотелии.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ.

Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На 7 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал натрия 50 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Bioshell". Функциональные пробы: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.

При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.

Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 с приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных для систолического давления (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) - 38,7±2,8 и для среднего артериального давления (СрАД) 53,9±2,7 мм рт.ст., при этом в течение первых 2-3 с развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. Восстановление АД происходило в среднем за 42,2±0,8 с после нормализации сердечного ритма. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 и СрАД до 55,7±3,5 мм рт.ст. с последующим полным восстановлением в среднем в течение 45,1=1,0 с. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7-суток внутрибрюшинного введения L-NAME (N-нитро-L-аргинин метиловый эфир в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД - 190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9, СрАД - 160,1±4,6 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6, СрАД до 92,1±6,1 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 и СрАД до 63,4±4,1 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.

Одновременное введение L-NAME и лозартана (6 мг/кг внутрижелудочно) не приводило к оптимальному снижению показателей исходных значений АД (САД - 192,2±10,5, ДАД - 138,2±2,4 мм рт.ст.), а в экспериментах, где еще дополнительно вводился резвератрол (2 мг/кг внутрибрюшинно), отмечалось потенциирование гипотензивного действия, так как исходные цифры АД были ниже: САД - 144,1±4,9, ДАД - 117,2±3,4 мм рт.ст. (таблица 1).

Таблица 1.

Динамика показателей АД и ЧС при моделировании дефицита оксида азота и коррекции эндотелиальной дисфункции лозартаном с использованием резвератрола.
Группы животныхФункциональные пробыСАД, мм рт.ст.ДАД, мм рт.ст.ЧСС, уд. в мин
ИнтактныеИсходные137,7±3,7101,9±4,3420,0±9,0
ЭЗВ с АХ84,3±4,538,7±2,8416,0±14,0
ЭНЗВ с НП83,0±3,742,1±4,4415,0±10,0
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)Исходные190,3±6,7*145,0±3,9*428,0±11
ЭЗВ с АХ110,6±5,2*82,8±6,6*426,0±14,0
ЭНЗВ с НП88,7±4,750,8±4,2426,0±13,0
L-NAME(25 мг/кг)+лозартан (6 мг/кг)Исходные192,2±10,5*138,2±2,4*381,0±9,0
ЭЗВ с АХ90,0±7,8*51,7±5,0*365,0±8,0
ЭНЗВ с НП95,5±8,955,5±5,5378,0±12,0
L-NAME+лозартан (6 мг/кг) +резвератрол (2 мг/кг)Исходные144,1±4,9**117,2±3,4**371,0±14,0
ЭЗВ с АХ76,4±3,8**40,2±4,1**355,0±11,0
ЭНЗВ с НП76,0±5,439,1±2,8375,0±12,0
* - р<0,05 в сравнении с группой интактных

** - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME+лозартан

Также отмечалось потенциирование снижения показателей артериального давления в ответ на введение АХ. Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привело нас к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ.

Мы рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ нами использовано это отношение как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. Так, в группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился только лозартан, это отношение соответствовало значению 2,5±0,3, а в группе с дополнительным введением к лозартану активатора NO-синтазы резвератрола - 1,8±0,2 (таблица 2).

Таблица 2.

Показатели,отражающие коррекцию эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME с лозартаном в дозартаном в сочетании с резвератором.
Группы животныхФункцио-

нальные пробы
Прирост падения сосудистой реакции по СрАД (мм рт.ст.)Время сосудистой реакции (с)Площадь сосудистой реакции (усл.ед.)Отношение площадей сосудистой реакции АХ к НП
L-NAME +лозартанАХ91,7±4,729,7±1,91348,9±79,82,5±0,3
НП106,0±11,274,8±8,63523,4±135,9
L-NAME +лозартан+

резвератрол
АХ73,9±4,838,3±3,11436,5±161,41,8±0,2*
НП79,0±6,071,5±7,62682,3±154,3
- р<0,05 в сравнении с группой L-NAME+лозартан

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать активизацию коррекции эндотелиальной дисфункции лозартана при сочетанном его применении с резвератролом.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий введение лозартана, отличающийся тем, что в эксперименте моделируют дисфункцию эндотелия ежедневным в течение 7 суток внутрибрюшинным введением L-нитро-L-аргинин-метилового эфира крысам линии Wistar в дозе 25 мг/кг и на 7 день от начала эксперимента вводят внутрижелудочно лозартан в дозе 6 мг/кг и внутрибрюшинно резвератрол в дозе 2 мг/кг однократно в сутки.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии и может быть использовано для восстановления сердечной деятельности при операциях в условиях искусственного кровообращения.

Изобретение относится к медицине, конкретно к применению производных пиразолина общей формулы (I), для предупреждения или лечения болезней, предраковых или неопластических процессов, опухолевого ангиогенеза, кахексии и процессов, связанных с фактором некроза опухолей (TNF), и вообще процессов, при которых благоприятное действие может оказать ингибирование эксперессии гена, ответственного за синтез циклооксигеназы-2 (СОХ-2), у млекопитающих, включая человека.

Изобретение относится к новым синтетическим 2-( -гидроксипентил)бензоатам общей формулы (I) где М обозначает ион одновалентного металла, ион двухвалентного металла или основную органическую группу, выбранную из анилиногруппы, бензиламиногруппы, морфолинильной группы или диэтиламиногруппы, и n=1 или 2; к способам их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим данные соли в качестве активных ингредиентов.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения хронической сердечной недостаточности. .

Изобретение относится к новым соединеним формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и/или фармацевтически приемлемым сложным эфирам. .

Изобретение относится к композициям для поддержания сердечно-сосудистой системы и/или сосудов в здоровом состоянии, содержащим эффективное количество мономера и/или олигомера процианидина какао и эффективное количество холестеринснижающего реагента на основе стерина и/или станола, и к способам поддержания сосудистой системы в здоровом состоянии, включая лечение и профилактику атеросклероза и сердечно-сосудистого заболевания.

Изобретение относится к новым производным конденсированного фурана формулы (I): где кольцо Х представляет собой бензол, пиридин или им подобные; Y представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный пиперидил, пирролидил, замещенный оксо, морфолино, замещенный оксо; А представляет собой простую связь или алкилен; R 3 представляет собой водород или им подобные; и R 4 представляет собой водород или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются полезными в виде лекарства, особенно, в виде ингибитора фактора Х активированной коагуляции крови, а также к промежуточным соединениям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: в которой:R1, R 2 в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н, ОН, OR5 или Hal;R 3, R3' в каждом случае независимо один от другого представляют собой Н, Hal; R4 представляет собой CN или R5 представляет собой А или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 С-атомов, которые могут быть замещены от 1 до 5 атомами F и/или Cl, или -(СН2)n-Ar; А представляет собой алкил, имеющий от 1 до 10 С-атомов, который может быть замещен от 1 до 5 атомами F и/или Cl; Ar представляет собой фенил; n равно 0, 1 или 2; Hal представляет собой F, Cl, Br или I и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной медицине, и может быть использовано для коррекции ишемии конечности. .
Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и касается защиты нижней половины туловища от ишемии. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и может быть использовано при диагностике воспалительных заболеваний глаз, в частности демодекоза.

Изобретение относится к новым замещенным индолам или их фармацевтически приемлемым солям формулы: где R1 означает Н, галоген, CN, нитро, SO2R4, ОН, OR4, SO2 NR5R6, CONR5R6, СООН, COOCH3, NR5R6, фенил, нафтил или C1-6алкил, причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, OR8 и NR5R6, S(O) xR7, где x равно 2;R2 означает С1-7алкил; R3 означает фенил, нафтил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из Н, галогена, CN, ОН, SO2R4, OR4, SO2 NR5R6, CONR5R6, NR 5R6, фенила, нафтила, C1-6алкила, причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атомов галогена, OR8 и NR5R6, S(O)x R7, где x равно 2; R4 означает C1-6 алкил; R5 и R6 независимо означают Н, C 1-6алкил, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом, выбранный из NR16; R7 означает C1-С 6алкил; R8 означает Н, C1-С6 алкил; R16 означает Н, COYC1-C4 алкил, где Y означает О; и где алкильная группа либо алкильная группировка в группе заместителя может быть нормальной, разветвленной или циклической, и где гетероарил означает 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О, S, или означает 6,6-конденсированную бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую один атом азота.

Изобретение относится к новым производным имидазолидина. .

Изобретение относится к производным 2-фениламиноимидазолинфенилкетона, которые могут быть пригодны в качестве антагонистов IP. .

Изобретение относится к применению фенилэтенил- или фенилэтинилпроизводных в качестве антагонистов глутаматного рецептора. .

Адаптоген // 2279877

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, в рацемической форме, в форме энантиомера или в любых комбинациях этих форм, обладающим сродством к рецепторам соматостатина, которые могут быть использованы для лечения патологических состояний или болезней, акромегалия, гипофизарные аденомы, болезнь Кушинга и др.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано в качестве анестезиологического пособия при хирургическом лечении сколиоза.
Наверх