Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и касается и коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией индапамида и L-аргинина при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота. Для этого у крыс линии Wistar моделируют эндотелиальную дисфункцию путем ежедневного внутрибрюшинного введения в течение 7 суток L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. При этом степень развития дисфункции оценивают по соотношению эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилатации. Коррекцию дисфункции осуществляют сочетанным введением индапамида и L-аргинина 1 раз в сутки. Индапамид вводят внутрижелудочно в дозе 2 мг/кг. L-аргинин вводят внутрибрюшинно в дозе 200 мг/кг. Способ позволяет оценить динамику коррекции эндотелиальной дисфункции на данной модели при сочетанием введении индапамида и L-аргинина. 2 табл.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью индапамида, относящегося к тиазидоподобным диуретикам с умеренно выраженным продолжительным действием, производным бензамидов, описанный В.С.Зодионченко, Т.В.Адашевой, А.П.Сандомирской в статье «Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия: терапевтические возможности», Русский медицинский журнал, том 10, 2002, с.11-16, который заключается в пероральном приеме препаратов этой группы у больных для коррекции эндотелиальной дисфункции.

Основным недостатком способа является опосредованный механизм действия индапамида при эндотелиальной дисфункции, связанный с его антиоксидантными свойствами и, как следствие, повышением биодоступности оксида азота (NO) вследствие уменьшения его разрушения, а также повышением синтеза простагландина Е₂ и простациклина I₂ в то время как одним из главных факторов развития данного патофизиологического состояния, особенно при эссенциальной артериальной гипертензии, является повреждение в системе L-аргининNO, приводящее к нарушению базального освобождения оксида азота (NO), которое не корригируется при применении только одного индапамида. Поэтому результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при повреждении в системе L-аргининNO, которое связано в основном с недостаточностью эндотелиальной NO-синтазы, с помощью индапамида неудовлетворительны.

Техническим результатом изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий использование индапамида, относящегося к тиазидоподобным диуретикам с умеренно выраженным продолжительным действием, производным бензамидов и донатора NO-L-аргинина.

Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции в эксперименте внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 суток блокатора синтеза NO L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится ее коррекция внутрижелудочным введением индапамида в дозе 2 мг/кг однократно в сутки и внутрибрюшинным введением донатора NO L-аргинина в дозе 200 мг/кг также однократно в сутки, которая приводит к активизации коррекции эндотелиальной дисфункции, так как L-аргинин является основным субстратом для синтеза NO и одновременно активатором его ферментативного пути образования в сосудистом эндотелии.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На 7 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал-натрия 50 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Bioshell. Функциональные пробы: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.

При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.

Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 с приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных, для систолического давления (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) - 38,7±2,8 и для среднего артериального давления (СрАД) 53,9±2,7 мм рт.ст., при этом в течение первых 2-3 с развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. Восстановление АД происходило в среднем за 42,2±0,8 с после нормализации сердечного ритма. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 и СрАД до 55,7±3,5 мм рт.ст. с последующим полным восстановлением в среднем в течение 45,1±1,0 с. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7 суток внутрибрюшинного введения L-NAME (N-нитро-L-аргинин метиловый эфир в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД - 190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9, СрАД - 160,1±4,6 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6, СрАД до 92,1±6,1 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 и СрАД до 63,4±4,1 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.

Одновременное введение L-NAME и индапамида (2 мг/кг внутрижелудочно) не приводило к снижению показателей исходных значений АД (САД - 191,4±10,0, ДАД - 140,4±2,4 мм рт.ст.) в экспериментах, где еще дополнительно вводился L-аргинин (200 мг/кг внутрибрюшинно) отмечалось потенциирование гипотензивного действия: САД - 183,9±6,8, ДАД - 137,7±6,6 мм рт.ст. (таблица 1.).

Таблица 1 Динамика показателей АД и ЧСС при моделировании дефицита оксида азота и коррекции эндотелиальной дисфункции индапамидом с использованием L-аргинина
Группы животных	Функциональные пробы	САД, мм рт.ст.	ДАД, мм рт.ст.	ЧСС, уд. в мин.
Интактные	Исходные	137,7±3,7	101,9±4,3	420,0±9,0
Интактные	ЭЗВ с АХ	84,3±4,5	38,7±2,8	416,0±14,0
ЭНЗВ с НП	83,0±3,7	42,1±4,4	415,0±10,0
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)	Исходные	190,3±6,7*	145,0±3,9*	428,0±11
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)	ЭЗВ с АХ	110,6±5,2*	82,8±6,6*	426,0±14,0
ЭНЗВ с НП	88,7±4,7	50,8±4,2	426,0±13,0
L-NAME(25 мг/кг) + Индапамид (2 мг/кг)	Исходные	191,4±10,0	140,4±2,4	405,0±10,0
L-NAME(25 мг/кг) + Индапамид (2 мг/кг)	ЭЗВ с АХ	94,9±5,4*	60,6±4,5*	380,0±7,7
ЭНЗВ с НП	85,2±3,3	43,8±4,9	420,0±11,0
L-NAME(25 мг/кг) + Индапамид(2 мг/кг) + L-аргинин (200 мг/кг)	Исходные	183,9±6,8**	137,7±6,6**	390,5±9,7
	ЭЗВ с АХ	87,0±4,5**	57,1±1,4**	379,7±5,7
ЭНЗВ с НП	80,4±5,2	40,8±5,2	393,0±6,7
* - р<0,05 в сравнении с группой интактных ** - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME + лозартан

Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привело нас к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ.

Мы рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз, соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ нами использовано это отношение как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. Так, в группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился только индапамид, это отношение соответствовало значению 3,3±0,4, а в группе с дополнительным введением к индапамиду донатора NO L-аргинина - 2,3±0,2 (таблица 2).

Таблица 2 Показатели, отражающие коррекцию эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME индапамидом и индапамидом в сочетании с L-аргинином
Группы животных	Функциональные пробы	Прирост падения сосудистой реакции по СрАД (мм рт.ст.)	Время сосудистой реакции (сек.)	Площадь сосудистой реакции (усл. ед)	Отношение площадей сосудистой реакции АХ к НП
L-NAME + индапамид	АХ	77,7±7,1	34,2±4,5	1442,7±94,1	3,3±0,4
НП	100,2±7,0	75,7±3,4	4360,0±316,5
L-NAME + индапамид + L-аргинин	АХ	91,6±6,9	35,1±1,9	1702,7±147,6	2,3±0,2*
НП	99,0±7,0	75,3±2,7	3796,4±379,0
* - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME + индапамид

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать активизацию коррекции эндотелиальной дисфункции индапамида при сочетанием его применении с L-аргинином.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий введение индапамида, отличающийся тем, что в эксперименте моделируют дисфункцию ежедневным, в течение 7 суток внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира крысам линии Wistar в дозе 25 мг/кг, оценивая степень развития дисфункции по соотношению эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилатации, и на фоне этого вводят индапамид внутрижелудочно в дозе 2 мг/кг и L-аргинин внутрибрюшинно в дозе 200 мг/кг однократно в сутки.

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лечения артериальной гипертонии. .

N-(2-метилфеноксиэтил)-n-циклогексиламина гидрохлорид, обладающий гипотензивной активностью // 2303026

Изобретение относится к новой соли, обладающей гипотензивной активностью - N-(2-метилфеноксиэтил)-N-циклогексиламина гидрохлориду общей формулы 1 ил., 1 табл. .

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией эналаприла и резвератрола при l-name-индуцированном дефиците оксида азота // 2301670

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. .

Способ профилактики заболеваний // 2299071

Изобретение относится к профилактической медицине и может быть использовано для профилактики различных заболеваний, в частности заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Комбинированные агенты для лечения глаукомы // 2299067

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается комбинации для профилактики или лечения глаукомы, которая включает антагонист ангиотензина II формулы Ia и простагландин, представляющий собой изопропил унопростон или латанопрост в качестве активных ингредиентов для одновременного, отдельного или последовательного использования указанных активных ингредиентов.

Дипептиды, содержащие на n-концевом аминокислотном остатке 2-тиоацильную группу, в качестве ингибиторов вазопептидазы // 2298559

Замещенные остатком сахара 2-азетидиноны, пригодные для использования в качестве гипохолестеринемических препаратов // 2297422

Изобретение относится к новому замещенному остатком сахара соединению 2-азетидинона формулы III: а также к способу снижения уровня холестерина путем введения указанного соединения к фармацевтической композиции, обладающей гипохолестеринемическим воздействием на основе этого соединения формулы III, содержащей комбинацию соединения формулы III и дополнительно ингибитора биосинтеза холестерина.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией амлодипина и l-аргинина при l-name-индуцированном дефиците оксида азота // 2296566

Оптически активные производные дигидропиридина, их применение и терапевтическое средство на их основе // 2294328

Изобретение относится к 3-(1-дифенилметилазетидин-3-ил) сложному 5-изопропиловому диэфиру (R)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты формулы (I) или его фармакологически приемлемым солям.

Терапевтическая композиция амлодипина и беназеприла/беназеприлата // 2292206

Гидроксаматные производные, применимые в качестве ингибиторов дезацетилазы // 2302408

Изобретение относится к гидроксаматным производным формулы I где R1 означает Н или линейный (С1-С6)алкил; R2 выбирают из водорода; (С 1-С10)алкила, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из ОН, амино, оксиалкила; (С 4-С9)циклоалкила; арила; (С 4-С9)гетероцилоалкила, (С 4-С9)гетероциклоалкилалкила, содержащие 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; (С 4-С9)циклоалкилалкила; арилалкила; гетероарилалкила, содержащего 1-4 атомов азота в качестве гетероатома; -(СН2)nС(O)R 6, -(СН2)nОС(O)R 6, -N(R12)C(O)-W; HONH-С(O)-СН=С(R 1)арилалкила- и (СН2) nR7; R3 и R 4 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают водород, (С1-С6)алкил, необязательно замещенные ОН; или C(O)-O-W или -N(R 12)C(O)-W; или R3 и R 4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют С=O, или R2 вместе с атомом азота, с которым он связан, и R3 вместе с углеродом, с которым он связан, могут образовать (C 4-С9)гетероциклоалкил, содержащий 2 атома азота в качестве гетероатома; или смешанное арильное и неарильное полигетероциклическое кольцо; R5 выбирают из водорода; (С1-С 6) алкила; (С4-С9 )циклоалкила; C(O)-W; арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из галогена, оксиалкила; гетероарила, содержащего азот в качестве гетероатома; арилалкила, ароматического полицикла; полигетероарила, содержащего 1-2 атома азота в качестве гетероатома, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из оксиалкила, галогена, алкила, арила; смешанного арильного и неарильного полигетероцилкла, содержащего атом азота или кислорода в качестве гетероатома, необязательно замещенного -N-OH, =N-OH; n, n1 , n2, n3 одинаковы или разные и независимо друг от друга выбирают из 0-6; Х и Y одинаковые или разные независимо друг от друга выбирают из водорода, галоида, NO2; или его фармацевтически приемлемая соль.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией индапамида и резвератрола при l-name-индуцированном дефиците оксида азота // 2302241

Способ лечения нарушений менструального цикла у женщин // 2301655

Изобретение относится к медицине, а именно - к гинекологии, и может быть использовано при лечении нарушений менструального цикла у женщин, страдающих аменореей и олигоаменореей центрального и воспалительного генеза.

Способ лечения больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертонией // 2294741

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лечения больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертонией. .

Производные сульфонамида, их получение и применение в качестве лекарственных средств // 2293082

Изобретение относится к новым производным сульфонамида общей формулы (I) где А означает заместитель, выбранный из: 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, необязательно замещенных 1 или 2 атомами галогена, C1-C4 алкильным или фенильным радикалом или 5- или 6-членным гетероарильным радикалом, содержащим 1 или 2 атома О, N, S; бициклического гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N, S, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена или C 1-C4 алкилом; R1 означает Н, C 1-C4 алкил, бензил; n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; R2 означает NR4R5 или группу формулы: , , , , , , , , , где пунктирная линия обозначает необязательную химическую связь; R3, R4 и R5 независимо означает Н или C1-C4 алкил; или одна из его физиологически приемлемых солей.

Состав пролонгированного действия, обладающий антигипертензивной и диуретической активностью, и способ его получения // 2288713

Изобретение относится к области медицины, конкретно к составу пролонгированного действия, включающему в качестве действующего вещества индапамид, и может применяться для лечения артериальной гипертонии и отечного синдрома при хронической сердечной недостаточности.

Способ лечения посттравматических кровоизлияний в полость глаза // 2287326

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения посттравматических кровоизлияний в полость глаза. .

Лекарственная форма, обладающая диуретическим и антигипертензивным действием, и способ ее изготовления // 2286779

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов, усиливающих выделительную функцию почек и применяться при лечении артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности, сопровождаемой задержкой в организме натрия и воды.

Производные n-замещенного индол-3-глиоксиламида - противоопухолевое лекарственное средство и средство, подавляющее ангиогенез (варианты), и противоопухолевое лекарственное средство (варианты) // 2282444

Лекарственное средство, обладающее гипотензивным действием, и способ его изготовления // 2280450

Изобретение относится к области фармацевтики и касается производства твердых комбинированных лекарственных форм препаратов, оказывающих гипотензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД, увеличивающих сердечный выброс и повышающих толерантность к физической нагрузке.

Способ фармакологической коррекции ишемии конечности // 2302239

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной медицине, и может быть использовано для коррекции ишемии конечности. .