Стабилизированные препараты бривудина для местного применения

Фармацевтическая композиция предназначена для местного лечения инфекций, вызванных вирусом опоясывающего герпеса и вирусом простого герпеса 1 типа, содержащая вирусстатический агент (Е)-5-(2-бромовинил)-2'-дезоксиуридин (бривудин) и фотостабилизатор, выбранный из группы, состоящей из каротиноидов и производных бензофенона и фенил-азобензола. Заявленная фармацевтическая композиция обладает высокой стабильностью от фотодеградации. 5 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

Настоящее изобретение относится к препаратам, содержащим вирусстатический агент бривудин и стабилизаторы, применимые для предотвращения его фотодеградации.

Предшествующий уровень техники

Бривудин ((E)-5-(2-бромовинил)-2'-дезоксиуридин) является антивирусным агентом, который очень эффективен против вируса опоясывающего герпеса (VZV) и против вируса простого герпеса типа 1 (HSV-1). Против VZV и HSV-1 бривудин является существенно более активным, чем другие известные вирусстатические лекарства, такие как ацикловир (ACV) и пенцикловир (PCV). Однако нестабильность бривудина на свету жестко ограничивает его использование в лечении. В особенности ультрафиолетовый свет вызывает как изомеризацию бривудина до Z-BVDU, так и образование других продуктов распада с последующим снижением клинической эффективности. Фотостабилизация бривудина в первую очередь рекомендована для дозированных форм, которые с наибольшей вероятностью подвергаются пролонгированному световому воздействию таких, как дермальные препараты.

Предлагались различные подходы к стабилизации лекарственных средств от фотодеградации.

В патенте США № 6136332 описан нерастворимый в воде дерматологический/фармацевтический состав для лечения поражения губ, устойчивый к передаче или переносу на другие участки кожи человека при местном нанесении. Устойчивость - результат комбинации по меньшей мере одного летучего масла и по меньшей мере одного фенилированного силиконового масла. Изобретение также включает терапевтические агенты, обладающие определенной антивирусной активностью. Кроме того, указанное изобретение включает органические и неорганические солнцезащитные агенты, но не указано, как отобрать наиболее подходящие. Однако изобретение не решает проблему эффективной фотостабилизации вирусстатического агента бривудина.

В европейском патенте № 0147811 описана фотостабилизация молсидомина путем добавления флавоноидных производных, таких как троксерутин, который оказывает антиоксидантный эффект.

В патенте США № 5290774 описана стабилизация светочувствительных лекарственных средств путем использования полигидрильных спиртов и борной кислоты в форме водорастворимых комплексов.

В патенте Германии 3136282 предложено защитить используемые нестабильные на свету субстанции с простым профилем поглощения. Предполагается, что защитный эффект должен зависеть от идентичности спектров поглощения стабилизатора и лекарственного средства, то есть, чем шире перекрывание двух спектров поглощения, тем лучше фотостабилизация. В соответствии с патентом Германии 3136282, ICH (International Conference on Harmonization) - Международной Конференцией по Гармонизации руководство CPMP/ICH/279/95 было использовано для определения деградации бривудина. Некоторые вещества, в том числе фармацевтические наполнители, красители или фотостабильные лекарственные средства были тестированы в качестве примесей к бривудину. Однако большинство из протестированных пищевых красителей, включая хинолин желтый (Quinoline yellow) или Ванилин, не дают удовлетворительной стабилизации бривудина.

Описание изобретения

Теперь обнаружено, что определенные вещества со спектром поглощения, отличным от спектра бривудина, обеспечивают в дальнейшем удовлетворительную фотостабилизацию последнего.

Наилучшие результаты были получены с красителями азо-типа, такими как Кохинеаль Красный А (Cochineal Red A) (E124; Ponceau 4R; 7-гидрокси-8-(4-сульфонат-1-нафтилазо)-нафталин-1,3-дисульфоновая кислота, тринатриевая соль; CAS: 2611-82-7), Тропаэолин 0 (Tropaeolin 0) (2,4-дигидроксиазобензол-4'-сульфоновая кислота натриевая соль; CAS: 547-57-9), или Пищевой красный 9 (Food red 9) (E 123; 3-гидрокси-4-(4-сульфонат-1-нафтилазо)-нафталин-2,7-дисульфоновая кислота, тринатриевая соль; CAS: 915-67-3). Указанная группа соединений структурно характеризуется наличием азогруппы в комбинации с двумя ароматическими системами, такими как бензол, нафталин, пиридин, пиррол, тиофен, где две ароматические системы могут иметь до четырех заместителей, выбранных из гидрокси-, амино-, сульфгидрил-, метокси-, этокси-, С1-С4-алкильных, карбокси-, формильных групп, сульфоновых или фосфоновых кислот и соответствующих солей.

Спектр этих азо-красителей заметно отличается от указанного для бривудина. Кохинеаль Красный А (Cochineal Red A), например, показывает максимум поглощения при 330 и 505 нм, в то время как максимум поглощения бривудина наблюдается при 250 нм и 290 нм. Кохинеаль Красный А приводил к более чем трехкратному повышению фотостабилизации бривудина. Было установлено, что Пищевой красный 9 (Food red 9) должен защищать бривудин от разрушения более чем на 30% по сравнению с контролем. Наилучшие показатели выхода были получены с Тропаэолином 0 (Tropaeolin 0). При использовании 5% концентрации в 1% препарате не было обнаружено почти никакой деградации бривудина. Тропаэолин 0 показал максимум поглощения приблизительно при 395 нм.

В дополнение, некоторые УФ-поглотители были протестированы в качестве фотостабилизаторов бривудина.

Не было получено эффектов с падиматом О, фенилбензимидазол-сульфоновой кислотой, Uvinul® T150, Uvinul®P25 или гомосалатом.

Неожиданно было установлено, что УФ-поглотители, имеющие о-гидроксибензофеноновые структуры, такие как диоксибензон, оксибензон, 2,2',4,4'-тетрагидроксибензофенон, 2,4-дигидроксибензофенон, 2,2'-дигидрокси-4,4'-диметоксибензофенон-5,5'-динатрий сульфонат и сулисобензон, эффективно стабилизировали составы бривудина против УФ-облучения. Хотя у указанных поглотителей структура профиля поглощения отличается от профиля поглощения бривудина, например, максимум поглощения 2,2',4,4'-тетрагидроксибензофенона около 350 нм, указанный поглотитель приводит к трехкратному увеличению регенерации бривудина после облучения, то есть около 75% от изначальной концентрации, в отношении только бривудина. Производные бензофенона в соответствии с изобретением включают эти соединения, в которых ароматические циклы, образующие фрагмент бензофенона, несут до восьми заместителей, выбранных из гидрокси-, амино-, сульфгидрил-, метокси-, этокси-, С1-С4-алкил-, карбокси-, формильной групп, сульфоновой и фосфоновой кислот и соответствующих солей. Также сюда входят те же соединения, несущие хотя бы одну гидроксигруппу в орто-положении к кетогруппе бензофенона.

Помимо производных о-гидроксибензофенона и азо-красителей, фотостабилизация бривудина была также достигнута с каротиноидами, особенно с бета-каротином. Последний, который показал почти полное отсутствие поглощения в диапазоне излучений от 250 до 350 нм, допускает заметную фотостабилизацию бривудина. Каротиноиды в соответствии с изобретением относятся к соединениям, имеющим татратерпеновую структуру с количеством до 12 коньюгированных двойных связей, выбранных из альфа-, бета-, гамма- и дельта-каротина, ликопена, лютеина, кантаксантина, криптоксантина, родоксантина, зеаксантина, кроцетина, астаксантина, фукоксантина и виолаксантина.

Вещества из группы антиоксидантов/агентов против свободных радикалов были протестированы на стабилизирующие свойства. Такие вещества как цистеин или альфа-липоевая кислота не показали эффекта фотостабилизации бривудина.

В отличие от них, УФ-поглотители авобензон, октокрилен, метил-бензилиден-камфора, октил-метокси-циннамат, производные дифенил-пропан-1,3-диона и производные циано-дифенилакриловой кислоты стабилизировали бривудин, хотя в меньшей степени, чем производные бензофенона или азо-красители. Поэтому они не были выбраны в качестве предпочтительного решения настоящего изобретения.

В соответствии с изобретением, группа производных дифенил-пропан-1,3-диона включает соединения, в которых оба ароматических цикла, присутствующих в дифенил-пропан-1,3-дионовом фрагменте, несут до шести заместителей, независимо выбранных из гидрокси-, сульфгидрил-, метокси-, этокси-, С1-С4-алкил-, карбокси-, формильной групп, сульфоновой или фосфоновой кислот или соответствующих солей, в то время как производные цианодифенилакриловой кислоты включают такие вещества, в которых группа цианодифенилакриловой кислоты несет до шести заместителей, выбранных из гидрокси-, сульфгидрил-, метокси-, этокси-, С1-С4-алкил, карбокси-, формильной групп, сульфоновой или фосфоновой кислот и соответствующих солей.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является состав для местного применения, содержащий бривудин в качестве активного компонента и по меньшей мере один из упомянутых выше фотостабилизаторов, совместно с фармацевтически приемлемыми наполнителями, в соответствии с п.1 формулы изобретения.

Предпочтительной является группа соединений, имеющая фенил-азо-бензольную или о-гидроксибензофеноновую структуру, а также каротиноиды. УФ-поглотители, особенно типа о-гдроксибензофенона, дают возможность приготовления бесцветных дермальных составов, которые гарантируют эффективную фотостабилизацию лекарственного средства при нанесении на кожу. Эффективность фотостабилизации может быть дополнительно улучшена добавлением различных производных о-гидроксибензофенона, УФ-поглотителей, каротиноидов и/или фенилазобензольных производных. Установлено, что гидрофильный/липофильный баланс многокомпонентного препарата оказывает влияние на эффективность фотостабилизации. Например, комбинация гидрофильного и липофильного фотостабилизаторов сулисобензона и соответственно оксибензона в эмульсии типа масло-в-воде обеспечивает лучшую фотостабилизацию бривудина, чем та же самая концентрация каждого стабилизатора в отдельности.

В соответствии с изобретением, фотостабилизаторы могут быть использованы в концентрации от 0,1% до 10%, предпочтительнее от 0,5 до 5% мас/мас.

Предпочтительные составы для местного применения находятся в виде гелей, эмульсий, микроэмульсий, кремов, мазей и помад. Приемлемые методы для приготовления фармацевтической композиции по изобретению известны специалисту в этой области и описаны, например, в Remington Pharmaceutical Science. 17-th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Для некоторых препаратов были использованы ингредиенты, увеличивающие вязкость. Это такие известные загустители, как производные целлюлозы, крахмал и жирные кислоты, а также стеарат алюминия, цетеариловый спирт, оксид кремния(4), воски, цера альба, Карбомер, поливиниловый спирт. В любом случае в данном препарате не используется фенилсодержащее силиконовое масло.

Там, где препарат не обладает per se адекватной антимикробной активностью, или не защищен за счет специального процесса производства или контейнера, могут быть добавлены антимикробные консерванты, в частности для препаратов в мультидозовом контейнере. Антимикробные консерванты могут быть выбраны из группы четвертичных аммониевых составов, например, хлорида цетримония или хлорида бензалкония, производных п-гдроксибензойной кислоты, таких как 4-метилгидроксибензоата или 4-пропилгидроксибензоата, производных бензойной кислоты и сорбиновой кислоты. Другими антимикробными консервантами являются хлоргексидин, хлороксиметилбензол, имидазолидин мочевины, 2-бром-2-нитро-1,3-пропандиол, бензиловый спирт, феноксиэтиловый спирт, ацетат фенилртути.

Стабилизированные составы по изобретению используются в местном лечении VZV и HSV-1 инфекций.

Тесты на стабильность

Таблица 1
Стабилизация бривудина различными субстанциями в десятикомпонентномгеле (бривудин-/краситель-/УФ-абсорбер- концентрации: 1% мас/мас); Облучение ксеноновой лампой в соответствии с ISO 10977, SUNTEST CPS+, Atlas Co.
Краситель/УФ-поглотитель	Регенерация в % (коэффициент достоверности n=2 до 13)
Без добавок	26,1
Хинолин Желтый* (Quinoline Yellow)	3,0
Тартразин* (Tartrazine)*	10,6
Бета-каротин	35,0
Пищевой Красный 9** (Food red 9)**	56,2
Кохинеаль Красный А** (Cochineal Red A)**	77,6
Тропаэолин 0**	84,9
Сулисобензон***	37,7
2,2',4,4'-тетрагидроксибензофенон***	59,2
Диоксибензон***	69,3
* отрицательные случаи (нет фотостабилизирующего эффекта несмотря на сходное с бривудином поглощение) ** азо-краситель *** производное бензофенона

Таблица 2
Стабилизация растворов бривудина различными красителями или УФ-поглотителями в микроэмульсии (бривудин-/краситель/УФ- поглотитель- концентрация: 1% мас/мас); Облучение ксеноновой лампой, 7200 кДж/м2 в соответствии с нормой ISO 10977 SUNTEST CPS+, Atlas Co.; благодаря особой форме образца (запечатанный кварцевый контейнер), степень регенерации в микроэмульсии в целом выше, чем в случае десятикомпонентного геля или крема типа «масло-в-воде»
Краситель/УФ-поглотитель	Регенерация, в % (коэффицент достоверности n=3)
Без добавок	73,0
Пищевой красный 9** (Food red 9)**	99,1
Кохинеаль Красный А** (Cochineal Red A)**	100,1
Сулисобензон***	88,1
Оксибензон***	89,6
2,2',4,4'-тетрагидроксибензофенон***	93,6
Диоксибензон***	94,4
** азо-краситель *** производное бензофенона

Таблица 3
Фотостабилизация бривудина с различными УФ-поглотителями в креме «масло-в-воде» (концентрация бривудина: 1% мас/мас; концентрация поглотителя 5% мас/мас); Облучение ксеноновой лампой, 7200 кДж/м2 в соответствии с ISO 10977, SUNTEST CPS+, Atlas Co.
УФ-поглотитель	Регенерация в % (коэффицент достоверности n=3)
Без добавок	14,3
Uvinul® P25*	0,3
Падимат О (Padimate O)	17,2
Сулисобензон***	37,2
Оксибензон***	61,7
2,2',4,4'-тетрагидроксибензофенон***	67,8
Диоксибензон***	85,7
*отрицательные случаи (нет эффекта фотостабилизации) ***производные бензофенона

Таблица 4
Фотостабилизация бривудина различными УФ-поглотителями в креме «масло-в-воде» (концентрация бривудина: 2% мас/мас; концентрация поглотителя 5% мас/мас); Облучение ксеноновой лампой, 7200 кДж/м2 в соответствии с ISO 10977, SUNTEST CPS+, Atlas Co.
УФ-поглотитель	Регенерация, в % (коэффицент достоверности n=3)
Без добавок	9,9
2,5% Сулисобензон***/2,5% Uvinul® D50***	48,1
2,5% Сулисобензон***/2,5% Оксибензон***	78,3
2,5% Сулисобензон***/2,5% Диоксибензон***	83
***производные бензофенона

Следующие примеры иллюстрируют изобретение более детализированно.

ПРИМЕРЫ - Фармацевтические композиции

Нижеперечисленные микроэмульсии были приготовлены путем смешивания ингредиентов при температуре 30°C в течение двух часов:

Пример 1

бривудин	1%
оксибензон	4%
изопропилмиристат	29,5%
полоксамер 101	11,8%
полисорбат 85	17,7%
диоксид кремния	10,7%
вода	сколько требуется до 100%

В случае необходимости могут быть добавлены антимикробные консерванты.

Пример 2

бривудин	от 1 до 2,5%
диоксибензон	от 0,5 до 2,5%
изопропилмиристат	от 25 до 37%
полоксамер 101	от 8 до 20%
полисорбат 85	от 15 до 25%
оксид кремния (IV)	от 5 до 12%
4-метилгидроксибензоат	0,18%
4-пропилгидроксибензоат	0,2%
вода	сколько требуется до 100%

Пример 3

бривудин	от 1 до 2,5%
2,2',4,4'-тетрагидроксибензофенон	от 0,5 до 5%
изопропилпальмитат	от 25 до 37%
полоксамер 101	от 8 до 20%
PEG-(50)-сорбитол-гексаолеат	от 15 до 25%
бензалкония хлорид	от 0,05 до 0,1%
эдетовая кислота	0,1%
вода	сколько требуется до 100%

Пример 4

бривудин	от 1 до 2,5%
оксибензон	от 0,5 до 6%
изопропилмиристат	от 25 до 37%
полоксамер 101	от 8 до 20%
полисорбат 85	от 15 до 25%
вода	сколько требуется до 100%

Пример 5

бривудин	от 1 до 2,5%
сулисобензон	от 0,5 до 2,5%
изопропилмиристат	от 25 до 37%
полоксамер 122	от 8 до 20%
PEG-(40)-сорбитол-гексаолеат	от 15 до 25%
сорбиновая кислота	от 0,1 до 0,2%
лимонная кислота	сколько требуется
вода	сколько требуется до 100%

Пример 6

бривудин	от 1 до 2,5%
кохинеаль Красный А (cochineal Red A)	от 0,5 до 2,5%
изопропилмиристат	от 25 до 37%
полоксамер 101	от 8 до 20%
PEG-(25)-Глицерин-Триолеат	от 15 до 25%

Следующий препарат в виде геля был приготовлен путем смешивания полоксамеров и воды в интервале температур от 10°С до 20°С в интервале времени от 6 до 8 часов с последующим добавлением оставшихся ингредиентов при интенсивном перемешивании:

Пример 7

бривудин	от 1 до 2%
диоксибензон	от 0,5 до 2,5%
полоксамер 407	от 1 до 10%
полоксамер 188	от 10 до 40%
вода	сколько требуется до 100%

Пример 8

бривудин	от 1 до 2%
2,2',4,4'-тетрагидроксибензофенон	от 0,5 до 5%
полоксамер 407	от 1 до 10%
полоксамер 188	от 10 до 40%
4-метилгидроксибензоат	0,18%
4-пропилгидроксибензоат	0,02%
вода	сколько требуется до 100%

Пример 9

бривудин	от 1 до 2%
сулисобензон	от 0,5 до 2,5%
гидроксид натрия	сколько требуется
полоксамер 407	от 1 до 10%
полоксамер 188	от 10 до 40%
хлоргексидин	0,05%
вода	сколько требуется до 100%

Пример 10

бривудин	от 1 до 2%
кохинеаль Красный А (cochineal Red A)	от 0,5 до 5%
полоксамер 407	от 1 до 10%
полоксамер 188	от 10 до 40%
хлорид цетримония	от 0,05 до 0,1%
вода	сколько требуется до 100%

Пример 11

бривудин	от 1 до 2%
бета-каротин	от 0,1 до 2,5%
полоксамер 407	от 1 до 10%
полоксамер 188	от 10 до 4%
4-метилгидроксибензоат	0,18%
4-пропилгидроксибензоат	0,2%
вода	сколько требуется до 100%

Следующие Карбомер-гели приготовлены путем смешивания всех ингредиентов за исключением 1,2-пропандиола и воды. Впоследствии смесь добавлялась в 1,2-пропандиол. В самом конце добавлена вода. Эта система смешана до получения чистого геля.

Пример 12

бривудин	от 1 до 2,5%
сулисобензон	от 0,5 до 2,5%
карбомер 940	от 1 до 2%
трис(гидроксиметил)аминометан	от 1 до 3%
1,2-пропандиол	от 5 до 40%
лимонная кислота	сколько требуется
4-метилгидроксибензоат	0,18%
4-пропилгидроксибензоат	0,2%
вода	сколько требуется до 100%

Пример 13

бривудин	от 1 до 2,5%
кохинеаль Красный А (cochineal Red A)	от 0,5 до 2,5%
карбомер 940	от 1 до 2%
трис(гидроксиметил)аминометан	от 1 до 3%
1,2-пропандиол	от 5 до 40%
хлорид бензалкония	0,1%
эдетовая кислота	0,1%
вода	сколько требуется до 100%

Пример 14

Следующие кремы «масло-в-воде» приготовлены путем эмульгирования и гомогенизации при 80°С, затем - охлаждения до диапазона температур от 20°С до 30°С и добавления активного ингредиента при интенсивном перемешивании.

бривудин	от 1 до 2,5%
сулисобензон	от 0,5 до 2,5%
оксибензон	от 0,1 до 6%
1,2-пропандиол	от 10 до 20%
калия гидрохлорид	сколько требуется
парафиновое масло, полужидкое	от 15 до 30%
вазилин белый	от 15 до 27%
полиоксиэтилен-моностеарат	от 2 до 5%
цетостеариловый спирт	от 2 до 5%
полидиметилсилоксан	от 0,01 до 0,5%
имидазолидин мочевины	0,6%
4-пропилгидроксибензоат	от 0,1 до 0,2%
вода	сколько требуется до 100%

Пример 15

Следующая мазь приготовлена путем растапливания и смешивания масляных ингредиентов. Затем добавлен активный ингредиент и УФ-поглотитель. Мазь затем охлаждена до комнатной температуры при постоянном перемешивании и гомогенизации, если необходимо.

бривудин	от 1 до 2,5%
оксибензон	от 0,5 до 6%
парафиновое масло, разжиженное	от 2 до 10%
вазелин белый	сколько требуется до 100%

Следующие губные помады были приготовлены растапливанием и смешиванием ингредиентов губной помады в интервале температур от 70°С до 80°С. Затем добавлены активные ингредиенты и УФ-поглотитель. Впоследствии смесь упаковывают в контейнер для помады.

Пример 16

бривудин	от 1 до 2,5%
диоксибензон	от 0,5 до 2,5%
кохинеаль Красный А (cochineal Red A)	от 0,1 до 1%
глицерина моностеарат	от 6 до 10%
гидрированные кокосовые глицериды	от 28 до 29%
каприловые(октановые)/каприновые (декановые) триглицериды	от 38 до 39%
трикапрат глицерина	от 4 до 8%
цера белая	от 4 до 6%
гидрированное пальмовое масло	от 1 до 3%
вазелин белый	сколько требуется до 100%

Пример 17

бривудин	от 1 до 2,5%
оксибензон	от 0,5 до 6%
кохинеаль Красный А (cochineal Red A)	от 0,1 до 1%
глицерина моностеарат	от 12 до 20%
гидрированные кокосовые глицериды	от 28 до 29%
каприловые(октановые)/каприновые
(декановые) триглицериды	от 28 до 39%
смешанный сложный эфир диглицерола
с каприловой(октановой)/каприновой
(декановой)/изостеариновой- /гидроксистеариновой
и адипиновой кислотами	от 13 до 34%
цера белая	сколько требуется до 100%

Описание использованных незарегистрированных наименований:

Вещество	Описание
1,2-пропандиол	Пропиленгликоль (USP 24)
Карбомер 940	Карбомер 940 (USPNF 19)
Карбомер 934 Р	Карбомер 934 Р (USPNF19)
Цера белая	Белый воск (USPNF 19)
Цетостеариловый спирт	Цетостеариловый спирт (USPNF 19)
Кохинеаль Красный А (Cochineal Red A)	E 124; Ponceau 4R; 7-гидрокси-8-(4-сульфонат-1-нафтилазо)-нафталин-1,3-дисульфоновая кислота, тринатриевая соль; CAS: 2611-82-7
Диоксибензон	Диоксибензон (USP 24)
Фенилбензимидазолсульфоновая кислота	Фенилбензимидазол-сульфоновая кислота (USP 24)
Падимат О	Падимат О (USP 24)
Гомосалат	Гомосалат (USP 24)
Пищевой красный 9 (Food Red 9)	Е 123; 3-гидрокси-4-(4-сульфонат-1-нафтилазо)-нафталин-2,7-дисульфоновая кислота, Тринатриевая соль; CAS: 915-67-3
Изопропилмиристат	Изопропилмиристат (USPNF 19)
Полоксамер 188	Полоксамер 188 (USPNF 19)
Полоксамер 407	Полоксамер 407 (USPNF 19)
Парафиновое масло, разжиженное	Парафин жидкий (Ph. Eur.)
Парафиновое масло, полужидкое	Минеральное масло (USP 24)
Полидиметилсилоксан	Диметикон (USPNF 19)
Калия гидрохлорид	Калия гидрохлорид (USP 24; Reagents)
Хинолин желтый (Quinoline Yellow)	Тип I: 2-(1,3-диоксо-2-инданил)-хинолин-дисульфоновая кислота, динатриевая соль Тип II: 2-1,3-диоксо-2-инданил)- метилхинолин-дисульфоновая кислота, динатриевая соль; CAS: 8004-92-0; E 104
Натрия гидроксид	Натрия гидроксид (USPNF19)
Тартразин	5-гидрокси-1-(4- сульфонатфенил)-4-(4-сульфонатфенилазо)-пиразол-3-карбоновая кислота, тринатриевая соль; CAS: 1934-21-0; E 102
Трис(гидроксиметил)аминометан	Трометамин (USP 24; Reagents)
Тропаэолин 0	2,4-дигидроксиазобензол-4'-сульфоновая кислота натриевая соль; CAS: 547-57-9
Полисорбат 85	Полиоксиэтилен 20 сорбитан триолеат CAS: 9005-70-3
Оксибензон	Оксибензон (USP 24)
Октил Метоксициннамат	Октил Метоксициннамат (USP 24)
Сулисобензон	Сулисобензон (USP 24)
2,2',4,4'-тетрагидробензофенон	CAS: 131-55-5
4-Бис(полиэтокси)параамино-бензоевая кислота- полиэтоксиэтиловый эфир	CAS:113010-52-9
2,4,6-трианилин-р-(карбо-2'-этилгексил-1'- окси)-1,3,5-триазин	CAS: 88122-99-0
Ванилин	Ванилин (USPNF 19)
Вазелин белый	Петролат (USP 24)

1. Фармацевтическая композиция для местного лечения инфекций, вызванных вирусом опоясывающего герпеса и вирусом простого герпеса 1 типа, содержащая (Е)-5-(2-бромовинил)-2'-дезоксиуридин (бривудин) и фотостабилизатор, отличающаяся тем, что фотостабилизатор выбран из группы, состоящей из каротиноидов, диоксибензона, оксибензона, 2,2', 4,4' - тетрагидроксибензофенона, сулисобензона, 2,4-дигидроксибензофенона, 2,2'-дигидрокси-4,4'-диметоксибензофенон-5,5'-динатрийсульфоната, 7-гидрокси-8-(4-сульфонат-1-нафтилазо)-нафталин-1,3-дисульфоновой кислоты тринатриевой соли, (2,4-дигидроксиазобензол)-4'-сульфоновой кислоты натриевой соли и 3-гидрокси-4-(4-сульфонат-1-нафтилазо)-нафталин-2,7-дисульфоновой кислоты тринатриевой соли, где бривудин содержится в количестве от 1% до 2,5%, а фотостабилизаторы присутствуют в концентрации от 0,1% до 10% мас/мас.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где фотостабилизатором является каротиноид.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, где указанным каротиноидом является бета-каротин.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой концентрация фотостабилизатора варьирует от 0,5 до 5% мас./мас.

5. Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, в форме десятикомпонентного геля, микроэмульсии, гидрогеля, крема «масло-в-воде», крема «вода-в-масле», помады, липогеля, мази.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, представленная микроэмульсией, содержащей бривудин 1%; оксибензон 4%; изопропил миристат 29,5%; полоксамер 101, 11,8%; полисорбат 85, 17,7%; диоксид кремния 10,7%; возможно, антимикробные консерванты; воду, сколько необходимо до 100%.