N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов mek

Авторы патента:

ХЕРЛИ Брайан Т. (US)

МАРЛОУ Элисон Л. (US)

УОЛЛЕС Эли М. (US)

ЛИССИКЭЙТОС Джозеф П. (US)

C07D417/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

C07D413/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

C07D413/04 - связанные непосредственно

C07D405/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

C07D403/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

C07D401/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

C07D235/06 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно присоединенными в положении 2

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61K31/4184 - конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

Владельцы патента RU 2307831:

ЭРРЭЙ БИОФАРМА, ИНК. (US)

Данное изобретение относится к ряду алкилированных (1Н-бензимидазол-5-ил)-(4-замещенных-фенил)-аминных производных Описываются бензимидазольное соединение формулы:

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где: R¹, R² и R⁹ независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,

-OR³, -C(О)R³, -C(О)OR³, -OC(О)R³, -SO₂NR³R⁴,

-NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, или C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, -S(O)_j(С₁-С₆алкил), -O(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила или -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³,

-NR⁴C(O)R³, -С(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³; R³ выбран из водорода, трифторметила или C₁-С₁₀алкила, C₂-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,

-NR'SO₂R"", -SO₂NR'R", -C(O)R',

-C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"",

-NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SR"",

-S(O)R"", -SO₂R', -NR'R", -NR'C(O)NR"R'",

-OR'; R', R" и R'" независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила; R"" выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила; любые два из R', R", R'" могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного карбоциклического кольца, возможно замещенного группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо; R³ и R⁴могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO₂R"",

-SO₂NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R',

-NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R",

-SO₂R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R'", -OR';

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆алкил; R⁶ выбран из трифторметила или C₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо; R⁷ выбран из C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,

-C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -C(O)NR³R⁴,

-SO₂R⁶, -NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила; А выбран из -OR³ или -NR⁴OR³; R⁸ выбран из водорода, -Cl, -Br, -F, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(О)R³,

-NR⁴SO₂R⁶, -NH₂, или C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,

-C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -C(O)NH₂,

-NH₂, -OR³, арила; m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; j равен 1 или 2; где арил представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единственное ароматическое кольцо; гетероарил представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; и гетероциклил представляет собой систему 5-, 6- или 7-членных колец, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при условии, что кольцо данной группы не содержит два соседних атома О или S. Также описывается композиция для ингибирования МЕК и применение бензимидазольных соединений. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 8 н. и 24 з.п. ф-лы.

Текст описания представлен в факсимильном виде

1. Бензимидазольное соединение формулы

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,

где R¹, R² и R⁹ независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴ или

C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, -S(O)_j(С₁-С₆алкил), -O(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила или -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, --OC(O)R³, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³;

R³ выбран из водорода, трифторметила или

C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, NR'SO₂R'''', -SO₂NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR'''', -S(O)R'''', -SO₂R', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R'', -OR';

R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

R'''' выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

любые два из R', R'', R''' могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного карбоциклического кольца, возможно замещенного группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;

R³ и R⁴ могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆алкил;

R⁶ выбран из трифторметила или С₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;

R⁷ выбран из С₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -SO₂R⁶, -NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

А выбран из -OR³ или -NR⁴OR³;

R⁸ выбран из водорода, -CL, -Br, -F, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NR⁴SO₂R⁶, -NH₂ или

C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -C(O)NH₂, -NH₂, -OR³, арила;

m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

j равен 1 или 2;

где арил представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единственное ароматическое кольцо;

гетероарил представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; и

гетероциклил представляет собой систему 5-, 6- или 7-членных колец, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при условии, что кольцо данной группы не содержит два соседних атома О или S.

2. Соединение по п.1, представляющее собой

где R¹, R⁷, R⁸, R⁹ и А такие, как они определены в п.1.

3. Соединение по п.2, где R⁷ представляет собой C₁-С₁₀алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкилалкил, С₃-С₇гетероциклоалкил или С₃-С₇гетероциклоалкилалкил, каждый из которых может быть возможно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂R⁶, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R⁹ представляет собой водород или галоген;

R¹ представляет собой низший алкил или галоген и

R⁸ представляет собой -OCF₃, F, C1 или Br.

4. Соединение по п.3, где R⁹ представляет собой фтор.

5. Соединение по п.4, где R¹ представляет собой метил или хлор.

6. Соединение по п.5, где R⁸ представляет собой хлоро или бром.

7. Соединение по п.3, где А представляет собой -NR⁴OR³.

8. Соединение по п.2, где R⁷ представляет собой C₁-С₁₀алкил, С₃-С₇циклоалкил или С₃-С₇циклоалкилалкил, каждый из которых возможно может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂R⁶, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R¹ представляет собой низший алкил или галоген;

R⁸ представляет собой -OCF₃, Cl или Br и

R⁹ представляет собой фтор или хлор.

9. Соединение по п.8, где А представляет собой NR⁴OR³ и R⁴ представляет собой Н.

10. Соединение по п.2, выбранное из

(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.

11. Соединение по п.2, выбранное из

(2,3-дигидрокси-пропокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.

12. Соединение по п.2, выбранное из

(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-(тетрагидро-пиран-2-илметил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.

13. Соединение по п.2, выбранное из

(2-гидрокси-1,1-диметил-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.

14. Соединение по п.2, выбранное из

(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-(тетрагидрофуран-2-илметил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.

15. Соединение по п.2, выбранное из

(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-фтор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.

16. Соединение по п.2, выбранное из

(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(2,4-дихлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.

17. Бензимидазольное соединение формулы

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,

где ---- представляет собой возможную связь при условии, что один и только один атом азота данного кольца соединен посредством двойной связи;

R¹, R², R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, или

C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, -S(O)_j(С₁-С₆алкил), -O(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила или -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NR⁴C(O)R³, C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³;

R³ выбран из водорода, трифторметила и

C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO₂R'''', -SO₂NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO₂R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -OR';

R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила,арила и арилалкила;

R'''' выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

или

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆алкил;

R⁶ выбран из трифторметила и C₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;

R⁷ представляет собой водород;

W представляет собой гетероарил, который возможно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из -NR³R⁴, -OR³, -R² и C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила и С₂-С₁₀алкинила, каждый из которых возможно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из -NR³R⁴ и -OR³;

R⁸ выбран из водорода, -Cl, -Br, -F, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NH₂ или C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -C(O)NH₂, -NH₂, -OR³, арила;

m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

j равен 1 или 2;

18. Соединение по п.17, где

R⁸ представляет собой -OCF₃, -Br или -Cl;

R² представляет собой водород;

R¹ представляет собой низший алкил или галоген;

R⁹ представляет собой водород или галоген и

R¹⁰ представляет собой водород.

19. Бензимидазольное соединение формулы

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,

R¹, R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴ или C₁-С₁₀алкила, C₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, -S(O)_j(С₁-С₆алкил), -O(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила или -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³;

R³ выбран из водорода, трифторметила или С₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO₂R'''', -SO₂NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO₂R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -OR';

R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

R'''' выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆алкил;

R⁶ выбран из трифторметила или

C₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;

R⁷ представляет собой водород;

W представляет собой гетероарил, который возможно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из -NR³R⁴, -OR³, -R² или

C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила и С₂-С₁₀алкинила, каждый из которых возможно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из -NR³R⁴ и -OR³;

R⁸ выбран из водорода, -Cl, -Br, -F, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NH₂, или

m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

j равен 1 или 2;

20. Соединение по п.19, где

R⁸ представляет собой -OCF₃, -Br или -Cl;

R¹ представляет собой низший алкил или галоген;

R⁹ представляет собой водород или галоген и R¹⁰ представляет собой водород.

21. Соединение по п.17, выбранное из

[6-(5-амино-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)-4-фтор-1Н-бензимидазол-5-ил]-(4-бром-2-метил-фенил)-амина;

[6-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-4-фтор-1Н-бензимидазол-5-ил]-(4-хлор-2-метил-фенил)-амина;

[6-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-4-фтор-1Н-бензимидазол-5-ил]-(4-бром-2-хлор-фенил)-амина;

6-(4-хлор-2-метил-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты гидразида;

5-[6-(4-хлор-2-метил-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ола;

(4-хлор-2-метил-фенил)-(4-фтор-6-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-1Н-бензимидазол-5-ил)-амина;

5-[6-(4-хлор-2-метил-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-тиола;

(4-бром-2-хлор-фенил)-(4-фтор-6-оксазол-5-ил-1Н-бензимидазол-5-ил)-амина;

(4-бром-2-хлор-фенил)-[4-фтор-6-(3Н-имидазол-4-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-амина,

и их фармацевтически приемлемых солей.

22. Бензимидазольное соединение формулы

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,

C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, -S(O)_j(С₁-С₆алкил), -O(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила или -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³;

R³ выбран из водорода, трифторметила, или

С₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO₂R'''', -SO₂NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO₂R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -OR';

R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

R'''' выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆алкил;

R⁶ выбран из трифторметила или C₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;

R⁷ представляет собой водород;

W представляет собой С(O)(С₁-С₁₀алкил);

m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

j равен 1 или 2;

23. Соединение по п.22, выбранное из

1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-гидрокси-этанона;

1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-гидрокси-этанона;

1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-этокси-этанона;

1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-метокси-этанона;

2-бензилокси-1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-этанона;

1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-метансульфонил-этанона;

1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-этан-1,2-диола;

[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил]-пиридин-2-ил-метанола,

и их фармацевтически приемлемых солей.

24. Бензимидазольное соединение формулы

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,

где ---- представляет собой возможную связь, при условии, что один и только один атом азота данного кольца соединен посредством двойной связи;

R¹ представляет собой низший алкил или галоген;

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, или C₁-С₁₀алкила, C₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, -S(O)_j(С₁-С₆алкил), -O(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила или -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -OR³;

R³ выбран из водорода, трифторметила и

C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO₂R'''', -SO₂NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO₂R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -OR';

R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

R'''' выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

или

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или С₁-С₆алкил;

R⁶ выбран из трифторметила и

С₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;

R⁷ выбран из водорода и

С₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -SO₂R⁶, -NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

W выбран из гетероарила, гетероциклила, -C(O)OR³, -С(O)NR³R⁴, -C(O)NR⁴OR³, -C(O)R⁴OR³, -С(O)(С₃-С₁₀циклоалкил), -С(O)(С₁-С₁₀алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) и -С(O)(гетероциклил), каждый из которых возможно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из

-NR³R⁴, -OR³, -R², и

С₁-С₁₀алкила, возможно замещенного 1 или 2 группами, независимо выбранными из -NR³R⁴ и -OR³;

R⁸ выбран из OCF₃, Br и Cl;

m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и

j равен 1 или 2;

25. Соединение по п.24, где

R⁹ представляет собой водород или галоген и

R¹⁰ представляет собой водород.

26. Соединение по п.24, где

W представляет собой -C(O)OR³ или -C(O)NR⁴OR³.

27. Бензимидазольное соединение по п.24, выбранное из

и его фармацевтически приемлемых солей.

28. Бензимидазольное соединение по п.24, выбранное из

и его фармацевтически приемлемых солей.

29. Бензимидазольное соединение по п.24, выбранное из

и его фармацевтически приемлемых солей.

30. Композиция для ингибирования активности МЕК, содержащая соединение по любому из пп.1-29 и фармацевтически приемлемый носитель.

31. Применение соединения по любому из пп.1-29 в изготовлении лекарства для ингибирования активности МЕК у млекопитающего.

32. Применение соединения по любому из пп.1-29 в изготовлении лекарства для лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего.

Новые бензодиоксолы // 2304580

N-замещенные 1н-индол-5-пропионовые кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, и их применение (варианты) // 2296759

Изобретение относится к новым соединениям, представленным общей формулой (I), и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, обладающим агонистической активностью в отношении пероксисомных пролифераторов РАПП и/или РАПП , к фармацевтической композиции на их основе и к их применению для приготовления лекарственных средств.

Новые производные бензимидазола и их применение в качестве лекарственных препаратов // 2294326

Изобретение относится к новым производным бензимидазола общей формулы где А представляет собой -СН2 - или -С(O)-; Y представляет собой -S- или -NH-; R 1 и R2 представляют собой, независимо, атом водорода, (С1-С8 )алкил, (С5-С9)бициклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными (С1-С6 )алкильными радикалами, или радикал формулы -(СН 2)n-Х, где Х представляет собой амино, (С3-С7)циклоалкил, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения; R3 представляет собой -(CH 2)p-W3-(CH 2)p'-Z3 ; W3 представляет собой ковалентную связь, -СН(O)- или -С(O)-; Z3 представляет собой (С1-С6)алкил, арильный радикал, гетероарил, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения; V3 представляет собой -О-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- или ковалентную связь; Y3 представляет собой (С1-С6)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, амино, ди((С 1-С6)алкил)амино, фенилкарбонилметила, гетероциклоалкила или арильного радикалов; р и р' представляют собой, независимо, целое число от 0 до 4; R4 представляет собой радикал формулы -(CH2 )s-R"4, R" 4 представляет собой гетероциклоалкил, содержащий, по крайней мере, один атом азота и необязательно замещенный (С 1-С6)алкилом или аралкилом, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения.

Гетероциклические мускариновые агонисты и композиции, их применение и способы лечения // 2292346

Изобретение относится к наборам, содержащим одно или несколько соединений по изобретению и инструкции для применения на практике способа по изобретению. .

Производные бензимидазолидинона в качестве агентов мускариновых рецепторов // 2288919

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где Х выбирают из группы, состоящей из С, О, N и S, Z представляет собой N, Y выбирают из группы, состоящей из =O, =S или их таутомеров; SPU является спейсерным элементом, создающим дистанцию d между Z и N, где -SPU- представляет собой бирадикал -(CR6 R7)n-, где n находится в области от 1 до 5, например, 1, 2, 3, 4 или 5; N вместе с R1 и R 2 образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо выбирают из группы, состоящей из пиперидина и 8-азабицикло[3.2.1]октана и где гетероциклическое кольцо замещено одним или более заместителями R4, выбранными из группы, состоящей из водорода, C 1-8-алкила, С3-8-циклоалкила, C1-8 -алкокси, C1-8-алкилидена, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С1-6-алкилоксиимино, каждый из которых необязательно замещен заместителем R5 и где, по меньшей мере, одним из указанных заместителей R4 является R4', выбранный из группы, состоящей из C1-8-алкила, С3-8-циклоалкила, C 1-8-алкокси, C1-8-алкилидена, каждый из которых, необязательно замещен заместителем R5; R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, C1-8-алкила, C1-8-алкокси, С3-8 -циклоалкила, С2-8-алкенила и С2-8-алкинила; RX может отсутствовать или может быть выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-8 -алкила; R3 может присутствовать 0-4 раза и может быть выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C1-8-алкила и C1-8-алкокси; каждый R 6 и R7 необязательно и независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси и необязательно замещенного C1-8-алкила.

Производные 2-арилимино-2,3-дигидротиазолов, способы их получения и их терапевтическое применение // 2283838

Изобретение относится к новым производным 2-арилимино-2,3-дигидротиазолов, структурные формулы которых представлены в формуле изобретения, обладающих аффинностью (сродством) и селективностью в отношении рецепторов соматостатина и к их применению в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, в которые вовлечен один или несколько рецептор(ов) соматостатина, например, такие как акромегалия, гипофизарная аденома, эндокринные гастроэнтеропанкреатические опухоли, включая карциноидный синдром, желудочно-кишечные кровотечения и т.д.

Способ получения производных тиазола, обладающих пестицидной активностью // 2283314

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) где Q обозначает N; Y обозначает NO2 ; Z обозначает NR3; R1 и R2 совместно обозначают алкиленовый мостик, который содержит два или три атома углерода и необязательно содержит гетероатом, выбранный из группы, включающей NR5 и О; R3 обозначает незамещенный С1-С12алкил; и R5 обозначает Н или С1-С12алкил; заключающийся в том, что а) соединение формулы (II) в которой Х обозначает уходящую группу, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом с получением соединения формулы (III) в которой W обозначает атом галогена, где обработка соединения формулы (III) включает экстракцию соединения формулы (III) соляной кислотой с концентрацией в интервале между 10 и 50 мас.%, и б) полученное соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV) в которой R1, R2, Y, Z и Q имеют указанные выше значения, при этом в процессе получения соединения формулы (III) стадия а) включает очистку, при которой образовавшийся сырой продукт обрабатывают водой в кислом диапазоне значений рН.

Ингибиторы дипептидилпептидазы iv // 2283303

Производные пиперидина и способ их получения // 2278856

Изобретение относится к производным пиперидина общей формулы (I) в свободной форме или в форме соли, где Ar1 обозначает фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена,Ar2 обозначает фенил или нафтил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, нитро, С1-С8алкил, С1 -С8галоалкил, С1-С8алкокси или С1-С8алкоксикарбонил,R1 обозначает водород или С1-С8алкил, необязательно замещенный гидрокси-, С1-С8алкокси-, ацилоксигруппой, -N(R2)R3, галогеном, карбоксигруппой, С 1-С8алкоксикарбонилом, -CON(R4)R 5 или одновалентной циклической органической группой, R2 и R3 каждый независимо друг от друга обозначает водород или С1-С8алкил, или R2 обозначает водород и R3 обозначает ацил или -SO2R6, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклическую группу,R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает водород или С1-С8алкил, или R4 и R 5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклическую группу,R6 обозначает С1-С8алкил, С1-С 8галоалкил или фенил, необязательно замещенный С1 -С8алкилом, иn обозначает 1, 2, 3 или 4, при условии, что когда Ar1 обозначает пара-хлорфенил и R1 обозначает водород, то Ar2 не обозначает фенил или пара-нитрофенил.

Цис-2,4,5-трифенилимидазолины и фармацевтическая композиция на их основе // 2305095

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, где R означает -C(O)R1, где R1 выбирают из ряда C1 -С6алкил, -C=CHCOOH,-NHCH 2CH2R2, -N(CH 2CH2OH)CH2CH 2OH, -N(CH3)CH2 CH2NHCH3, -N(СН 3)СН2СН2N(СН 3)СН3, насыщенные 4-, 5- и 6-членные циклы и насыщенные и ненасыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, и необязательно замещенные группой, выбранной из ряда C 1-С6алкил, -C=O-R 5, -ОН, C1-С6 алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, C 1-С6алкил, необязательно замещенный группой ряда -NH2, -N-(C 1-С6)алкил, -SO2 СН3, =O, и 5- и 6-членные насыщенные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда N и О, где R5 выбирают из ряда Н, C 1-С6алкил, C1 -С6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, и C1-С6алкил, необязательно замещенный группой -NH2, R 2 выбирают из ряда -N(СН3)СН 3, -NH2, морфолинил и пиперазинил, X1, Х2 и Х 3 независимо выбирают из ряда -ОН, С1 -С2алкил, C1-С 6алкокси, -Cl, -Br, -F, -СН2OCH 3 и -СН2OCH2 СН3, или один из X1 , Х2 или Х3 означает водород, а два других независимо выбирают из ряда гидрокси, С 1-С6алкил, C1 -С6алкокси, и морфолилметил, -N(СН3)СН 3, -СН2OH, -СООН или один из X 1, X2 или Х3 означает водород, а два других вместе с двумя атомами углерода, включая связи между ними в составе бензольного цикла, к которому они необязательно присоединены, образуют 5- или 6-членный насыщенный цикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда S, N и О, где R3 выбирают из ряда -F, -ОСН3, -N(СН3 )СН3, ненасыщенные 5-членный цикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом N, R4 означает 3-5-членный насыщенный цикл, a Y1 и Y 2 каждый независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO 2, -C N и С СН, а также соединения формулы II.

Новые бензодиоксолы // 2304580

N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек // 2300528

Изобретение относится к N3-алкилированным бензимидазольным производным для изготовления лекарства для ингибирования активности МЕК. .

Производные 4-пиперидинилалкиламина и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении мускариновых рецепторов // 2300524

Гетероциклические мускариновые агонисты и композиции, их применение и способы лечения // 2292346

Способ получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновых кислот // 2292339

Изобретение относится к области получения органических веществ и может быть использовано в производстве биологически активных соединений и красителей. .

Производные бензимидазолидинона в качестве агентов мускариновых рецепторов // 2288919

Производные имидазолидина в качестве ингибиторов пептиддеформилазы // 2287525

Изобретение относится к новым производным имидазолидина. .

Производные пиперидина и способ их получения // 2278856

Соединение, композиция для борьбы с насекомыми, способы борьбы с насекомыми // 2298007