Способ синтеза камптотецинсвязанных соединений

Авторы патента:

ОГАВА Таканори (JP)

НИШИЯМА Хироюки (JP)

САВАДА Сейго (JP)

УЧИДА Миюки (JP)

C07D491/147 - содержащие одно кольцо с кислородом в качестве гетероатома и два кольца с азотом в качестве гетероатома

C07C225/22 - аминогруппы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета

C07C221 - Получение соединений, содержащих аминогруппы и атомы кислорода с двойными связями, присоединенные к одному и тому же углеродному скелету

C07C205/45 - углеродный скелет замещен по меньшей мере одним атомом кислорода с двойной связью, не являющимся частью группы - CHO

C07C205/37 - причем атом кислорода по меньшей мере одной из простых эфирных групп связан с ациклическим атомом углерода

Владельцы патента RU 2308447:

КАБУШИКИ КАИША ЯКУЛТ ХОНША (JP)

Изобретение относится к области синтеза аналогов камптотецина из 2^'-амино-5'-гидроксипропиофенона, соответствующего АВ-кольцевой части структуры СРТ и трициклического кетона, превращающегося в CDE-кольцевую часть в структуре СРТ. Описан способ получения 2'-амино-5'-гидроксипропиофенона, в котором способ содержит следующие этапы: (1) этап получения соединения (b) путем смешивания соединения (а), бензилирующего агента и основания и перемешивания указанной смеси в растворителе при нагревании с обратным холодильником; (2) этап получения соединения (с) путем добавления по каплям реактива Гриньяра к соединению (b) в атмосфере инертного газа; (3) этап получения соединения (d) путем смешивания соединения (с) с окисляющим агентом и перемешивания смеси; и (4) этап получения соединения (е) путем каталитического восстановления соединения (d) (схема 1). Описаны промежуточные соединения (с') и (d'). Описан также способ получения трициклического кетона для обеспечения эффективного полного синтеза СРТ, являющегося исходным соединением для иринотекана гидрохлорида и различных типов производных камптотецина, а также для стабильного получения СРТ и его производных. 5 н. и 19 з.п. ф-лы, 17 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде

1. Способ получения 2'-амино-5'-гидроксипропиофенона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (а):

получают соединение (b):

из соединения (b) получают соединение (с):

из соединения (с) получают соединение (d):

а из соединения (d) получают соединение (е):

при этом данный способ содержит следующие этапы:

(1) этап получения соединения (b) путем смешивания соединения (а), бензилирующего агента и основания и перемешивания указанной смеси в растворителе при нагревании с обратным холодильником;

(2) этап получения соединения (с) путем добавления по каплям реактива Гриньяра к соединению (b) в атмосфере инертного газа;

(3) этап получения соединения (d) путем смешивания соединения (с) с окисляющим агентом и перемешивания смеси;

(4) этап получения соединения (е) путем каталитического восстановления соединения (d);

где R означает одну из защитных групп бензилэфирного типа и защитных групп бензилкарбонатного типа, которую удаляют каталитическим восстановлением.

2. Способ по п.1, в котором защитной группой, удаляемой каталитическим восстановлением, является бензильная группа.

3. Способ по п.1, в котором на этапе (1) растворителем является диметилформамид.

4. Способ по п.1, в котором на этапе (2) реактивом Гриньяра является винилмагнийбромид.

5. Способ по п.1, в котором на этапе (3) окисляющим агентом является реагент Джонса, диоксид марганца или ТЕМПО-натрия гипохлорит.

6. Соединение, представляемое формулой (с'):

где Bn означает бензильную группу.

7. Соединение, представляемое формулой (d'):

где Bn означает бензильную группу.

8. Способ получения 2'-амино-5'-гидроксипропиофенона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (а):

получают соединение (с''):

из соединения (с'') получают соединение (d''):

а из соединения (d'') получают соединение (е):

при этом данный способ содержит следующие этапы:

(1) этап получения соединения (с'') путем добавления по каплям реактива Гриньяра к соединению (а) в атмосфере инертного газа;

(2) этап получения соединения (d'') путем смешивания соединения (с'') и окисляющего агента и перемешивания смеси; и

(3) этап получения соединения (е) путем каталитического восстановления соединения (d'').

9. Способ по п.8, в котором на этапе (1) реактивом Гриньяра является винилмагнийбромид.

10. Способ по п.8, где на этапе (2) окисляющим агентом является реагент Джонса, диоксид марганца или ТЕМРО-натрия гипохлорит.

11. Способ получения трициклического кетона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (k):

где TMS означает триметилсилильную, a Me - метальную группу, или соединения (v):

где TMS означает триметилсилильную, a Me - метальную группу, получают соединение (1):

где TMS означает триметилсилильную, a Me - метальную группу, из соединения (1) получают соединение (m):

где TMS означает триметилсилильную, a Me - метальную группу, из соединения (m) получают соединение (n):

где TMS означает триметилсилильную, Me - метальную, a Et - этильную группу, а из соединения (n) получают соединение (о):

где TMS означает триметилсилильную, Me - метальную, а Et - этильную группу, из соединения (о) получают соединение (р):

где TMS означает триметилсилильную, Me - метальную, а Et - этильную группу, из соединения (р) получают соединение (q):

где Me означает метальную, a Et - этильную группу, из соединения (q) получают соединение (r):

где Me означает метальную, Et - этильную, a Pr - пропильную группу, из соединения (г) получают соединение (s):

где Et означает этильную, а Pr - пропильную группу, из соединения (s) получают соединение (t):

где Et означает этильную, a tBu - третбутильную группу, а из соединения (t) получают соединение (h):

где Et означает этильную группу,

причем данный способ содержит следующие этапы:

(1) этап получения соединения (1) путем смешивания соединения (k), н-бутиллития, формилирующего агента и йодирующего агента, где температура реакции является постоянной и находится в пределах от -30 до -40°С;

(2) этап получения соединения (т) путем смешивания соединения (1), кротилового спирта, триэтилсилана и кислоты и проведения реакции без использования растворителя;

(3) этап получения соединения (1) путем смешивания соединения (v), побочного продукта этапа (2), с окисляющим агентом и основанием;

(4) этап получения соединения (n) путем смешивания соединения (m), палладиевого катализатора, основания и катализатора фазового переноса и нагревания указанной смеси в растворителе с обратным холодильником;

(5) этап получения соединения (о) путем смешивания соединения (n), осмиевого катализатора, соокисляющего агента, основания и асимметричного реагента;

(6) этап получения соединения (р) путем смешивания соединения (о), основания и йода и нагревания указанной смеси с обратным холодильником в жидкой смеси спирта и воды;

(7) этап получения соединения (q) путем смешивания соединения (р) и десилилирующего-йодирующего реагента;

(8) этап получения соединения (r) путем смешивания соединения (q), палладиевого катализатора и основания и проведения реакции в 1-пропаноле в атмосфере газообразного монооксида углерода;

(9) этап получения соединения (s) путем смешивания соединения (r) и деметилирующего реагента и проведения реакции при комнатной температуре;

(10) этап получения Соединения (t) путем введения в реакцию Соединения (s) в присутствии т-бутилакрилата и основания.

12. Способ по п.11, в котором на этапе (3) окисляющим агентом является ТЕМРО-натрия гипохлорит.

13. Способ по п.11, в котором на этапе (4) основанием является карбонат калия или диизопропилэтиламин.

14. Способ по п.11 или 13, в котором на этапе (4) растворителем является тетрагидрофуран или жидкая смесь диизопропиловый эфир - ацетонитрил - вода.

15. Способ по п.11, в котором на этапе (5) осмиевым катализатором является калия осмат (VI).

16. Способ по п.11, в котором на этапе (6) количество йода по отношению к соединению (о) составляет 4 эквивалента.

17. Способ по п.11, в котором на этапе (7) десилилирующим-йодирующим реагентом является йод-трифторацетат серебра или N-хлорсукцинимид-йодид натрия.

18. Способ по п.11 или 17, в котором соединение (q) очищают химически посредством этапов очистки, включающих этап добавления продукта реакции получения соединения (q) из соединения (р) к водному раствору щелочи и перемешивания; этап добавления органического растворителя и перемешивания с последующим удалением органического слоя; этап подкисления водного слоя и экстрагирования органическим растворителем.

19. Способ по п.18, в котором водным раствором щелочи является водный раствор гидроксида натрия.

20. Способ по п.18, в котором органическим растворителем является хлороформ.

21. Способ по п.11 или 17, в котором соединение (q) оптически очищают посредством этапов очистки, включающих этап растворения продукта реакции получения соединения (q) из соединения (р) в высокополярном растворителе с последующим наслаиванием низкополярного растворителя и этап отфильтровывания осадка с последующим концентрирование фильтрата досуха при пониженном давлении.

22. Способ по п.21, в котором высокополярным растворителем является хлороформ.

23. Способ по п.21, в котором низкополярным растворителем является н-гексан.

24. Способ по п.11, где на этапе (10) основанием является карбонат калия.

Приоритет по пунктам:

05.10.2001 - пп.1-4, 6 и 7

21.02.2001 - пп.5, 8-24

Изобретение относится к три-гетероциклическому соединению формулы (I) где Х представляет собой углерод, Y представляет собой углерод или азот, W представляет собой углерод или азот, U представляет собой CR2 и Z представляет собой CR 2 или азот, кольцо А представляет собой C5-6 циклоалкильное кольцо или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, кислорода или серы; R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, NR4R 5, OR6 и др.; R3 представляет собой фенильное кольцо, замещенное 1-3 заместителями, или пиридильное или 1,3-диоксоинданильное кольцо, замещенное 1-2 заместителями; и его фармацевтически приемлемым солям, соль и фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента.

Замещенные пиридо[4',3':5,6]пирано[2,3-d]пиримидины и комбинаторная библиотека // 2269538

Вещество с противовирусной и антибактериальной активностью на основе производных 2,8-дитиоксо-1h-пирано[2,3-d, 6,5-d`] дипиримидина и их 10-аза-аналогов // 2246496

Изобретение относится к новому веществу, обладающему антивирусной и антибактериальной активностью на основе производных 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, отличающееся тем, что включает производное указанной группы общей формулы А1 * М: где Х выбран из группы: О, NH, N-Alkyl;R1 выбран из группы: Н, ОН, Cl, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, NH-Ar, N(Alkyl)2, SH, S-Alkyl;R2 выбран из группы: фенилнезамещенный или замещенный, нафтил,тиенил;R3 выбран из группы: Н, Cl, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, S- дигидроксипиримидинил;М либо отсутствует, либо выбран из группы: катион Na, К, Li,аммония, или любой другой фармакологически приемлемый катион; либо комплекс фармакологически приемлемого катиона (см.

Способ получения конденсированных полициклических алкалоидов, соединения, способ индуцирования апоптоза // 2215737

Изобретение относится к способу получения конденсированных полициклических алкалоидов общей формулы I, в том числе и новых, включающему стадию циклизации азометинилида общей формулы II, где А - необязательно замещенный арил, Z - кислород, n = 1, Y -необязательно замещенный арил, W и Х вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, возможно замещенную и возможно конденсированную с арильной, карбоциклической или гетероциклической группой.

Конденсированные пирроло(2,3-с)карбазол-6-оны, которые усиливают активность гамма-интерферона // 2193037

Изобретение относится к новым конденсированным пирроло (2,3-с)карбазол-6-онам, представленным общими формулами (I) и (II). .

Производные 5h-пирано[2,3-d:6,5-d']дипиримидина, обладающие антимикробным, противовирусным и иммуномодулирующим действием // 2188201

Изобретение относится к новым производным 5Н-пирано[2,3-d:6,5-d']дипиримидина общей формулы I, обладающим антимикробным, противовирусным и иммуномодулирующим действием.

Новые промежуточные продукты и способ получения производных камптотецина (срт-11) и родственных соединений // 2164917

Бис-индолмалеимидные макроциклические производные, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция // 2147304

Способы получения 9-аминокамптотецина, промежуточные продукты и способ их получения // 2145325

Изобретение относится к новому способу получения 9-амино-20/S/-камптотецина формулы /I/ который является хорошо известным противораковым агентом: Wani и др. .

Полициклические макролактамы и фармацевтическая композиция на их основе // 2126009

Изобретение относится к области макролидов. .

Новые аминобензофеноны // 2243964

Изобретение относится к области органической химии и медицины. .

Аминобензофеноны в качестве ингибиторов интерлейкина il-1бета и фактора некроза опухолей tnf-альфа // 2240995

Способ получения 2-аминобензофенона // 2223945

Изобретение относится к способу получения 2-аминобензофенонов, которые являются промежуточными соединениями при получении восстанавливающих холестерин агентов, являющихся агентами для лечения психических расстройств, и противовоспалительными агентами.

Аминобензофеноны, способ их получения, фармацевтический препарат, способ лечения и профилактики воспалительных заболеваний кожи // 2200153

Новые нитрометилкетоны, способ их получения и содержащие их композиции // 2194046

Изобретение относится к новым нитрометилкетонам формулы (I) в которой A обозначает C6-C10арил, тиенил, бензотиенил; X обозначает галоген, цианогруппу, C1-C7алкил, трифторметил, C2-C7алкокси, или трифторметоксигруппу; p выбирают из 0, 1, 2, 3, 4 или 5; Z обозначает связь, -CO-NH-, SO2-NH-, атом серы, сульфинильную группу или C2-C7алкениленовый радикал; R1, R2, R3 и E указаны в п.1.

1-фенилалканоны - новые лиганды 5-нт4-рецептора // 2170228

Изобретение относится к 1-фенилалканонам - новым лигандам 5-НТ4-рецепторам формулы I, где R1 - галоген; R2 - Н, C1-C4алкокси; R3 - C1-C4алкокси, фенил C1-C4алкокси, где фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-C4алкила, C1-C4алкилокси, 3,4-метилендиокси; R2 и R3 вместе обозначают метилендиокси, этилендиокси; R4 обозначает группу формулы (а) или (b), где n = 3, 4, 5; р = 0; q = 1 или 2; R5 и R6 каждый C1-C4алкил или вместе - (CH2)4 - , - (CH2)6 -, - (CH2)2O(CH2)2 -, -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-, где R8 и R11 каждый - Н или вместе - (CH2)t-, где t =1; R9 - Н, -ОН, C1-C8алкил, C1-C4алкилокси; R10 - Н, C1-C8алкил, фенил, - (СН2)x R12, где х = 0, 1, 2, 3; R12 - ОН, C1-C4алкилокси, - C(O)NR13R14, - NR13C(O)OR14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15, -NR13C(O)NR14R15; R13, R14, R15 - независимо - Н, C1-C4алкил, CF3; R7 - Н, C1-C8алкил, C3-C8алкенил, фенил C1-C4алкил, где фенил необязательно замещен C1-C4алкилокси, метилендиокси, этилендиокси; или R7 - (СН2)z - R12, где z = 2, 3.

Способ получения циклоалкил- или галогеналкил-о- аминофенилкетонов (варианты) // 2133734

Способ получения 7-бром-1,3-дигидро-5-/2-хлорфенил/-2н-1,4- бензидиазепин-2-она, промежуточное соединение 5-бром-2-/2- хлорацетамидо/-2'-хлорбензофенон // 2120441

Способ получения 2-амино-5-нитробензофенона // 2061678

Способ получения n, n-диметиланилино- @ -трифторметилкетона // 1576526

Способ получения 2-аминобензофенона // 2223945