Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе

Изобретение относится к соединению формулы (I)

где атом углерода, обозначенный *, находится в R или S конфигурации; R¹ представляет C₁-С₆ алкил; R² представляет Н, C₁-С₆ алкил или C₁-С₆ галогеналкил; R³ представляет Н или галоген; R⁴ представляет фенил, нафтил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил или пиразинил, где R⁴ группа необязательно замещена 1-4 R¹⁴ заместителями; R⁵, R⁶ и R⁷, каждый независимо, выбирают из группы: Н, галоген, -OR¹¹, -CN, C₁-С₄ галогеналкил или C₁-С₆ алкил,; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, могут представлять собой -O-C(R¹²)₂-O-; R⁸ представляет H; R¹¹ представляет Н или C₁-С₄ алкил; R¹² представляет C₁-С₄ алкил; R¹⁴ независимо выбирают в каждом случае из заместителя, выбранного из группы: галоген, -OR¹¹, -NR¹¹R¹², морфолинил, C₁-С₆ алкил и C₁-С₄ галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. Также описываются фармацевтическая композиция для блокирования повторного поглощения норепинефрина, допамина и серотонина на основе соединений формулы (I) и способ лечения заболевания, которое вызвано или зависит от снижения доступности серотонина, норепинефрина или допамина на основе соединений формулы (I). Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 9 н. и 30 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

где атом углерода, обозначенный *, находится в R или S конфигурации;

R¹ представляет C₁-С₆ алкил;

R² представляет Н, C₁-С₆ алкил или C₁-С₆ галогеналкил;

R³ представляет Н или галоген;

R⁴ представляет фенил, нафтил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил или пиразинил, где R⁴ группа необязательно замещена 1-4 R¹⁴ заместителями;

R⁵, R⁶ и R⁷, каждый независимо, выбирают из группы: Н, галоген, -OR¹¹, -CN, C₁-С₄ галогеналкил или C₁-С₆ алкил,

или R⁵ и R⁶, взятые вместе, могут представлять собой -O-C(R¹²)₂-O-;

R⁸ представляет Н;

R¹¹ представляет Н или C₁-С₄ алкил;

R¹² представляет C₁-С₄ алкил;

R¹⁴ независимо выбирают в каждом случае из заместителя, выбранного из группы: галоген, -OR¹¹, -NR¹¹R¹², морфолинил, C₁-С₆ алкил и C₁-С₄ галогеналкил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет C₁-С₆ алкил.

3. Соединение по п.2, где R¹ представляет метил.

4. Соединение по п.1, где R² представляет Н, C₁-С₆ алкил или C₁-С₆ галогеналкил.

5. Соединение по п.4, где R² представляет Н или C₁-С₆ алкил.

6. Соединение по п.5, где R² представляет Н.

7. Соединение по п.1, где R³ представляет Н или галоген.

8. Соединение по п.7, где R³ представляет Н.

9. Соединение по п.1, где R⁴ представляет фенил, необязательно и независимо замещенный 1-4 раза заместителем R¹⁴.

10. Соединение по п.9, где R⁴ представляет фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил или 4-диметиламинофенил.

11. Соединение по п.1, где R⁴ представляет пиридил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, изоксазолил или пиразолил, которые необязательно замещены 1-4 раза заместителем R¹⁴.

12. Соединение по п.11, где R⁴ представляет 4-метил-2-фуранил, 5-метил-2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3,5-диметил-4-изоксазолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-метокси-3-пиридил, 6-метокси-3-пиридил, 3,5-пиримидинил или 2,6-пиримидинил.

13. Соединение по п.1, где R⁵, R⁶ и R⁷, каждый независимо, выбирают из группы: Н, галоген, -OR¹¹, C₁-С₆ алкил.

14. Соединение по п.13, где R⁷ представляет Н.

15. Соединение по п.14, где R⁵ и R⁶ каждый представляет Н, F, Cl, ОН, ОСН₃ или СН₃.

16. Соединение по п.1, где R⁸ представляет Н.

17. Соединение по п.1, где R¹ представляет C₁-С₆ алкил;

R² представляет Н, C₁-С₆ алкил или C₁-С₆ галогеналкил;

R³ представляет Н, галоген;

R⁴ представляет фенил, нафтил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил или пиразинил, где R⁴ группа необязательно замещена 1-4 R¹⁴ заместителями; и

R⁵, R⁶ и R⁷, каждый независимо, выбирают из группы: Н, галоген, -OR¹¹, C₁-С₆ алкил.

18. Соединение по п.1, где R¹ представляет метил;

R² представляет Н;

R³ представляет H;

R⁵ и R⁶ каждый, независимо, выбирают из группы: Н, F, Cl, ОН, ОСН₃ и СН₃;

R⁷ представляет Н или F;

R⁸ представляет Н; и

R⁴ представляет фенил, пиридил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, изоксазолил или пиразолил, каждый из указанных R⁴ необязательно и независимо замещен 1-4 R¹⁴ заместителями.

19. Соединение по п.1, где R¹ представляет метил;

R² представляет Н;

R³ представляет Н;

R⁵ и R⁶, каждый, представляет Н, F или СН₃;

R⁷ представляет Н;

R⁸ представляет Н; и

R⁴ представляет фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-диметиламинофенил, 4-метил-2-фуранил, 5-метил-2-фуранил и 3-фуранил, 2-тиенил и 3-тиенил, 3,5-диметил-4-изоксазолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-метокси-3-пиридил и 6-метокси-3-пиридил, 3,5-пиримидинил или 2,6-пиримидинил.

20. Соединение по п.1, где атом углерода, обозначенный *, находится в R конфигурации.

21. Соединение по п.1, где атом углерода, обозначенный *, находится в S конфигурации.

22. Соединение, представляющее собой смесь стереоизомеров соединения по п.1, где атом углерода, обозначенный *, находится в R или S конфигурации.

23. Соединение по п.1, выбранное из группы:

4,7-дифенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(2-хлор)фенил-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(3-хлор)фенил-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(4-хлор)фенил-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(2-метокси)фенил-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(3-метокси)фенил-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(4-метокси)фенил-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(4-N,N-диметиламино)фенил-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-[(4-метил)-2-тиенил]-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-[(5-метил)-2-фуранил]-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(3-фуранил)-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-фенил-7-(2-тиенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-фенил-7-(3-тиенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-[(3,5-диметил)-4-изоксазол]-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-фенил-7-(2-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-фенил-7-(3-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-фенил-7-(4-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(3,4-дифтор)фенил-2-метил-7-(3-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-[(2-метокси)-3-пиридил]-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-[(6-метокси)-3-пиридил]-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-фенил-7-(3,5-пиримидил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(3,4-дифтор)фенил-2-метил-7-(3,5-пиримидил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метил)фенил-2-метил-7-(3,5-пиримидил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-фенил-7-(2,6-пиримидил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

7-(2,5-диметил-4-изоксазол)-4-(4-метокси)фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; и

4-(4-метокси)фенил-2-метил-7-(2-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,

или

его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

24. Соединение по п.23, представляющее собой (+)-стереоизомер.

25. Соединение по п.23, представляющее собой (-)-стереоизомер.

26. Фармацевтическая композиция для блокирования повторного поглощения норепинефрина, допамина и серотонина, включающая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.1.

27. Способ лечения заболевания, которое вызвано или зависит от снижения доступности серотонина, норепинефрина или допамина, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

28. Способ по п.27, дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора серотонина 1А или его фармацевтически приемлемой соли.

29. Способ по п.27, где антагонист рецептора серотонина 1А выбирают из группы, включающей WAY 100135 и спиперон.

30. Способ по п.27, дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества селективного антагониста рецептора нейрокинина-1 или его фармацевтически приемлемой соли.

31. Способ по п.27, дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества предшественника норепинефрина или его фармацевтически приемлемой соли.

32. Способ по п.31, где предшественник норепинефрина выбирают из группы, включающей L-тирозин и L-фенилаланин.

33. Способ по п.27, где заболевание выбирают из группы: недостаток внимания, гиперактивность, беспокойство, депрессия, пост-травматический стресс, супраядерный паралич, нарушения питания, обцессивно-компульсивное расстройство, отсутствие болевой чувствительности, никотиновая зависимость, приступы паники, паркинсонизм и фобия, ожирение, синдром поздней лютеальной фазы или нарколепсия, кокаиновая зависимость, амфетаминовая зависимость и психиатрические симптомы раздражения, такие как подавление восприимчивости, и недостаток умственной или физической энергии.

34. Способ ингибирования поглощения синаптического норепинефрина у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения по п.1.

35. Способ ингибирования поглощения синаптического серотонина у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения по п.1.

36. Способ ингибирования поглощения синаптического допамина у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения по п.1.

37. Способ по п.27, где используют (+)-стереоизомер соединения.

38. Способ по п.27, где используют (-)-стереоизомер соединения.

39. Способ по п.27 для лечения заболевания недостатка внимания/гиперактивности.