Новые депо-препараты для инъекций
Изобретение относится к инъецируемым депо-препаратам, содержащим зипразидон или его фармацевтически приемлемые соли, солюбилизированный с циклодекстрином, и содержащим также модификатор вязкости, включающий производное целлюлозы, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстран, желатин, полиэтиленгликоли, простые полиоксиэтиленовые эфиры, простые полиоксипропиленовые эфиры, полиактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полиангидриды, полиамины, полиуретаны, полиэфирамиды, сложные полиортоэфиры, полидиоксаноны, полиацетали, поликарбонаты, полиортокарбонаты, полифосфазены, сукцинаты, поликарбонаты поли (малеиновую кислоту), поли(аминокислоты), полигидроксицеллюлозу, хитин, сополимеры или терполимеры указанных выше веществ, ацетатбутират сахарозы, PLGA, стеариновую кислоту/NMP или их комбинации. Также заявленное изобретение относится к депо-препаратам, содержащим мезилат зипразидона, солюбилизированный SBECD. Также заявленное изобретение касается способа лечения психотического заболевания, например шизофрении, включающего применение заявленных препаратов. Заявленные препараты обеспечивают пролонгированное введение зипразидона и его содержание от 70 до примерно 280 мгА/мл, что обеспечивает возможность однократного введения с обеспечением терапевтического эффекта на длительный срок. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к инъецируемым депо-препаратам, содержащим такие арилгетероциклические соединения, как арилпиперазинил-С2 и -С4 алкиленгетероциклические соединения, включающие зипразидон; а также к способам их получения. Инъецируемые депо-препараты настоящего изобретения обеспечивают длительное регулируемое выделение активных арилгетероциклических веществ после введения пациенту, например, в виде внутримышечной (BM) инъекции.
Уровень техники
Известно, что некоторые арилгетероциклические соединения обладают психотропным действием. В частности, зипразидон представляет собой арилгетероциклическое вещество, относящееся к классу хлороксииндолов, являющееся атипичным антипсихотическим средством, часто назначаемым для лечения шизофрении. Атипичные антипсихотики, например зипразидон, обладают выраженными преимуществами в сравнении с традиционными антипсихотическими медикаментозными средствами в том, что касается пониженного проявления побочных эффектов, таких как симптомы поражения экстрапирамидной системы (EPS), и обеспечивают повышенную эффективность лечения пациентов, которые не чувствительны к более традиционным лекарственным терапиям. Некоторые заболевания, такие как шизофрения, особенно трудно поддаются медикаментозному лечению, поскольку они считаются неоднородными заболеваниями и в результате этого не все пациенты реагируют аналогичным образом на одну и ту же схему лечения. Ситуация дополнительно осложняется проблемой, которая обычно возникает при длительном лечении шизофрении; а именно, несоблюдением пациентами приписанной им схемы применения лекарственных препаратов. Традиционно считается, что значительное число пациентов, страдающих шизофренией, не соблюдают или частично соблюдают режим лечения. Плохое соблюдение режима лечения может вызывать рецидивы психотического состояния, что в первую очередь аннулирует любые полезные результаты, достигаемые в ходе лечения.
В том случае, когда соблюдение пациентом режима лечения является проблемой, в ряде случае приходится прибегать к лечению с помощью лекарственных форм длительного действия. Другими словами, приходится использовать лекарственные формы, однократное применение которых обеспечивает замедленное высвобождение лекарственного средства в течение длительного времени. В свою очередь это упрощает схему приема лекарственного средства, которой должен придерживаться пациент, в результате чего понижается вероятность несоблюдения схемы лечения, что имеет место при использовании более жесткой схемы. К таким лекарственным формам относится депо-препарат, который можно вводить различными путями, включающими внутримышечную инъекцию. Депо-дозировка для инъекции специально изготавливается таким образом, чтобы обеспечить медленное всасывание лекарственного средства из места его введения, в результате чего в течение дней или недель в организме пациента поддерживаются одинаковые уровни содержания терапевтического средства. Однако в ряде случае использование депо-препарата невозможно. Так, в современной практике зипразидон применяют один или два раза в день в виде капсулы немедленного высвобождения (IR) в острых случаях и при длительном лечении шизофрении; или его применяют в виде внутримышечной инъекции немедленного высвобождения для контроля острых случаев возбуждения больных шизофренией.
Зипразидон является плохо растворимым веществом. Даже в случае использования в упомянутых выше внутримышечных препаратах немедленного высвобождения мезилата зипразидона, который более растворим, чем другие известные соли зипразидона, для повышения эффективности его следует дополнительно солюбилизировать, как это делается при использовании циклодекстринов согласно способу, описанному в патенте США № 6232304, на который ссылаются в настоящем описании.
В случае зипразидона было обнаружено, что его плохая растворимость, предполагающая соответствие с депо-препаратом, в котором лекарственное средство не должно обладать высокой растворимостью (во избежание разрыва) и его высвобождение должно быть пролонгированным, фактически не обеспечивает адекватного фармакокинетического воздействия при использовании этого вещества в депо-препарате.
Следовательно, существует потребность в создании депо-препарата на базе таких арилгетероциклических соединений, как зипразидон, обеспечивающего доставку лекарственного средства в течение длительного времени при концентрациях, эффективных для лечения, например, шизофрении, у млекопитающих, включая людей.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение основывается на обнаружении того, что растворенные формы арилгетероциклических соединений, связанные с немедленным выделением (или с еще более высокими количествами растворенного активного ингредиента), неожиданно могут быть сформированы в депо-рецептуру. Таким образом, согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к инъецируемому депо-препарату, содержащему растворенное арилгетероциклическое соединение, такое как зипразидон, и модификатор вязкости.
Подробное описание изобретения
Инъецируемый депо-препарат настоящего изобретения обеспечивает значительно более высокую растворимость арилгетероциклического лекарственного средства в препарате. Согласно изобретению улучшенная нагрузка и распределение лекарственного средства достигаются в результате совместного использования растворителя и модификаторов вязкости с целью реализации регулируемого высвобождения, характеризующего эффект депо.
Настоящее изобретение может использоваться для лечения таких психических заболеваний, как шизофрения у млекопитающих и людей, нуждающихся в таком лечении. Кроме этого, изобретение также может использоваться для терапии других нарушений и болезненных состояний, лечение которых облегчается при использовании зипразидона. Таким образом, настоящее изобретение может применяться в тех случаях, когда предписано использование зипразидона, как, например, в патенте США №6245766; 6245765; 6387904; 5312925; 4831031; и EP 0901789, опубликованном 17 марта 1999 г., которые включены в описания в качестве ссылок.
Лекарственные соединения, предназначенные для использования в настоящем изобретении, представляют собой арилгетероциклические вещества, предпочтительно обладающие фармакологической активностью, например психотропным действием. Без конкретных ограничений, одно из воплощений арилгетероциклического соединения, соответствующего практической реализации настоящего изобретения, отвечает структуре
в которой
Ar представляет собой бензоизотиазолил, его оксид или диоксид, каждый из которых может быть необязательно замещен одним фтором, хлором, трифторметилом, метокси, циано или нитро: n=1 или 2; а
Х и Y вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют бензотиазолил, 2-аминобензотиазолил; бензоизотиазолил; индазолил; 3-гидроксииндазолил; индолил; оксиндолил, необязательно замещенный 1-3 (С1-С3) алкилами или одним хлором, фтором или фенилом, причем указанный фенил необязательно замещен одним атомом хлора или фтора; бензоксазолил; 2-аминобензоксазолил; бензоксазолонил; 2-аминобензоксазолинил; бензотиазолонил; бензоимидазолонил; или бензотриазолил. Репрезентативные примеры соединений, соответствующих предшествующему определению, приведены в патенте США №4831031, включенном в описание в качестве ссылки.
В соответствии с одним из воплощений настоящее изобретение относится к указанным выше соединениям, в которых Х и Y вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют оксиндол; более предпочтительно, когда оксиндольный фрагмент представляет собой 6-хлорооксиндол-5-ил. Согласно другому предпочтительному воплощению Ar представляет собой бензоизотиазоил; согласно еще одному предпочтительному воплощению n равно 1. Особенно предпочтительное арилгетероциклическое соединение, к которому относится настоящее изобретение, представляет собой зипразидон, имеющий структуру
Хотя описанное арилгетероциклическое соединение может представлять собой свободное основание, предпочтительно, чтобы арилгетероциклическое соединение присутствовало в виде фармацевтически применимой соли. Используемый в тексте термин «соль» подразумевает фармацевтические приемлемые кислые аддитивные соли арилгетероциклических соединений, включающих зипразидон. Для приготовления препарата настоящего изобретения могут использоваться безводные соли или их сольватные формы, например гидраты, включая смеси таких веществ. Рассматриваемые соли также могут находиться в различных полиморфных формах. Исключительно в целях иллюстрации следует отметить, что мезилаты арилгетероциклического зипразидона могут присутствовать в виде дигидрата или тригидрата, как указано в патентах США 6110918 и 6245765, на которые ссылаются в настоящем документе. Без конкретных ограничений, предпочтительные соли выбирают из группы, состоящей из тозилата, тартрата, напсилата, безилата, аспартата, эзилата и мезилата. Согласно особенно предпочтительному воплощению арилгетероциклическое соединение представляет собой мезилат зипразидона, наиболее предпочтительно в виде тригидрата.
Используемый в тексте термин «зипразидон», если не указано особо, включает зипразидон в виде свободного основания и все фармацевтически применимые соли зипразидона, включая все полиморфные формы.
Инъецируемый депо-препарат настоящего изобретения обеспечивает доставку арилгетероциклического активного агента в концентрациях, эффективных для лечения таких заболеваний, как шизофрения в течение длительного периода времени, т.е. в течение более длительного времени, чем при использовании инъекционных систем немедленного высвобождения. Для большей ясности следует отметить, что предназначенная для инъекций депо-препарат настоящего изобретения обеспечивает, например, эффективные уровни содержания активного агента в плазме в течение, по меньшей мере, 8 часов с использованием типичных инъецируемых объемов, например, от около 0,1 до около 3 мл, обычно от около 1 до около 2 мл. Предпочтительный период замедления действия, обеспечиваемый настоящим изобретением, при использовании указанных объемов инъекции составляет, по меньшей мере, 24 часа; более предпочтительно до 1 недели; еще более предпочтительно 1-2 недели или более, включая период до 8 недель.
Так, например, в случае зипразидона, с помощью настоящего изобретения в ходе одной инъекции можно доставлять, по меньшей мере, 0,5-350 мгА вещества. Обычный инъекционный объем составляет от около 1 до около 2 мл, что обеспечивает доставку от около 0,5 до около 700 мгА зипразидона в течение длительного периода времени. Более предпочтительное количество зипразидона, действующее в течение длительного времени после одной инъекции, составляет от около 10 до около 560 мгА, еще более предпочтительное количество составляет от около 280 до около 560 мгА. Как отмечалось выше, инъекция депо-препарата может обеспечить устойчивую доставку таких количеств зипразидона в течение определенного времени. Согласно одному из воплощений упомянутый период времени составляет, по меньшей мере, около 8 часов, более предпочтительно, по меньшей мере, около 24 часов, еще более предпочтительно, по меньшей мере, около одной недели. Согласно другому воплощению инъекция обеспечивает замедленную доставку указанных количеств зипразидона в течение, по меньшей мере, около 2 недель. В соответствии с еще одним воплощением инъекция обеспечивает устойчивую доставку указанных количеств зипразидона в течение времени до около 8 недель.
При практической реализации настоящего изобретения арилгетероциклическое соединение является растворимым веществом. Используемый в тексте термин «растворимый» и другие родственные варианты означает, что гетероциклическое соединение обладает растворимостью в воде, превосходящей растворимость его свободной или солевой форм в степени, достаточной для обеспечения длительного (депо) системного действия активного агента при терапевтических количествах, предполагаемых в настоящем изобретении. Без конкретных ограничений следует отметить, что гетероциклическое соединение может быть «растворено» с использованием циклодекстрина или другого солюбилизатора с целью достижения повышенной растворимости, предусматриваемой настоящим изобретением. Таким образом, гетероциклическое соединение может быть полностью или частично растворимым соединением. В целях удобства настоящее изобретение далее раскрывается более подробно на примере зипразидона в качестве арилгетероциклического соединения. Следует иметь в виду, что следующее ниже обсуждение не ограничивает область изобретения и что описанные ниже методики применимы и могут быть адаптированы к семейству описанных гетероциклических соединений. При практической реализации настоящего изобретения также могут использоваться и другие методики, обеспечивающие достижение поставленных целей.
Используемый в тексте термин «мгА/мл» относится к массе (в мг) арилгетероциклического соединения, например зипразидона, в расчете на мл композиции, к которой относится этот термин. Молекулярная масса зипразидона в виде свободного основания составляет 412,9.
В соответствии с одним из воплощений концентрация зипразидона в депо-препарате настоящего изобретения составляет, по меньшей мере, около 0,5 до около 350 мгА/мл, например 60 мгА/мл, и она может включать количество соединения в растворе и в суспензии. Более предпочтительные концентрации зипразидона составляют от около 70 до около 280 мгА/мл депо-рецептуры, включая концентрации в интервале от около 140 до около 210 мгА/мл депо-рецептуры; область изобретения охватывает и более высокие концентрации. Различные методы растворения зипразидона, обеспечивающие указанные уровни его концентрации, включают, без конкретных ограничений, использование циклодекстринов и других растворителей.
Предпочтительный растворитель (для получения растворенного арилгетероциклического соединения настоящего изобретения) представляет собой циклодекстрин. Циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды с гидроксильными группами на внешней поверхности и пустой центральной полостью. Внешняя поверхность обычно является гидрофильной, вследствие чего циклодекстрины растворимы в воде. Пустая полость обычно является гидрофобной. Циклодекстрины обладают способностью образовывать комплексы с молекулами таких веществ, как зипразидон. Без конкретных ограничений, циклодекстрины настоящего изобретения включают: α, β, γ-циклодекстрины, метилированные циклодекстрины, гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPBCD), гидроксиэтил-β-циклодекстрин (HEBCD), разветвленные циклодекстрины, в которых одна или две молекулы глюкозы или мальтозы ферментативно присоединены к циклодекстриновому кольцу, этил- и этилкарбоксиметил циклодекстрины, дигидропропилциклодекстрины, а также сульфоалкильные эфиры циклодекстрина, такие как сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрина (SBECD). Как известно из литературы, циклодекстрины могут представлять собой незамещенные соединения или быть полностью или частично замещенными веществами; также могут использоваться смеси циклодекстринов. Предпочтительные циклодекстрины для депо-препарата настоящего изобретения включают γ-циклодекстрин, HPBCD, SBECD или их смеси; наиболее предпочтительным веществом является SBECD.
Комплексы циклодекстрина с зипразидоном могут переводиться в форму, растворимую в воде, согласно методам, описанным в патенте США 6232304, на который ссылаются в настоящем описании. Согласно настоящему изобретению может использоваться предварительно сформированный (твердый) комплекс циклодекстрина и зипразидона, либо циклодекстрин отдельно вводят в депо-препарат с целью растворения зипразидона, например, добавляя циклодекстрин вместе или в смеси с модификаторами вязкости или другими компонентами.
Модификаторы вязкости включают такие известные в данной области вещества, как загущенная вода, фармацевтически приемлемые масла и агенты на основе масел, полимерные агенты и другие неводные вязкие носители. Без конкретных ограничений, предпочтительные модификаторы вязкости включают: производные целлюлозы, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстраны, желатин, полиэтиленгликоли, простые полиоксиэтиленовые эфиры, простые полиоксипропиленовые эфиры, полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полиангидриды, полиамины, полиуретаны, полиэфирамиды, полиортоэфиры, полидиоксаноны, полиацетали, поликарбонаты, полиортокарбонаты, полифосфазены, сукцинаты, поликарбонаты, поли(малеиновую кислоту), поли(аминокислоты), полигидроксицеллюлозы, хитин, сополимеры и терполимеры указанных выше веществ, а также их смеси. Предпочтительные производные целлюлозы включают метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу (NaCMC) и гидроксипропилметилцеллюлозу. Предпочтительные полилактиды, полигликолиды, их сополимеры и терполимеры включают сополимер молочной и гликолевой кислоты (PLGA). Настоящее изобретение также предусматривает использовать в качестве модификаторов вязкости in situ гелеобразующие системы, например комбинации стеариновой кислоты (SA) и N-метилпирролидона (NMP), изобутират ацетата сахарозы, PLGA.
При практической реализации изобретения модификатор вязкости присутствует в количестве, эффективном для обеспечения ожидаемого эффекта депо. Среди прочих соображений, касающихся рассматриваемого вопроса, эффективное количество модификатора вязкости представляет собой количество, необходимое для обеспечения депо-препарата изобретения с вязкостью выше 3,2 сантипуаз (cps); более предпочтительно от около 20 до около 200 cps; еще более предпочтительно от около 30 до около 165 cps.
В соответствии с первым воплощением настоящего изобретения зипразидон растворяют с помощью такого циклодекстрина, как SBECD, причем циклодекстрин присутствует в концентрации до около 60 мас.%/об., более предпочтительно до 40 мас.%/об., еще более предпочтительно до около 30%. Согласно другому воплощению депо-препарат содержит циклодекстрин, например SBECD, в концентрации от около 5 до около 35%, предпочтительно от около 10 до около 20%. Согласно предпочтительному аспекту, депо-препарат, содержащий циклодекстрин, представляет собой водную суспензию, в которой модификатор вязкости, например NaCMC или аналогичное вещество, присутствует в воде, например в стерильной воде для инъекций, в количестве, достаточном для обеспечения вязкости депо-препарата выше 3,2 cps, предпочтительно от около 20 до около 200 cps, более предпочтительно, от около 30 до около 165 cps. Так, например, NaCMC может присутствовать в количестве от около 0,1 до около 3 мас.%/об., предпочтительно от около 0,5 до около 2 мас.%/об. Необязательно водная суспензия депо-препарата дополнительно включает фармацевтически применимое поверхностно-активное вещество, например, такое как полиоксиэтиленсорбитан, Polysorbate 80 (Tween 80). Фармацевтически применимое поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве, например, до около 1 мас.%/об.; предпочтительно от около 0,01 до около 0,1%.
При практической реализации первого воплощения, депо-препарат может находиться в виде набора, как это раскрыто в предварительной заявке США 60/421 295, поданной 25 октября 2002 г. и в заявках на патент с приоритетом согласно US 60/421295, на содержание которых ссылаются в настоящем документе. Исключительно в качестве примера, можно отметить, что такой набор включает первый компонент, например сухой тригидрат мезилата зипразидона, в количестве, достаточном для обеспечения дозы в указанном выше интервале, например, от около 0,5 до около 350 мгА на мл депо-препарата; и отдельно, второй компонент, состоящий из такого вязкого водного связующего, как NaCMC, и достаточного количества воды для обеспечения общего инъекционного объема от около 1 до около 3 мл, предпочтительно от около 1 до около 2 мл; а также SBECD или другой циклодекстрин в количестве от около 5 до около 35 мас.%/об. для солюбилизации зипразидона.
Такое необязательное фармацевтически применимое поверхностно-активное вещество, как полиоксиэтиленсорбитана, например Polysorbate 80 (Tween 80), может входить в состав композиции совместно с водой, загущенной NaCMC для улучшения смачивания сухого зипразидона, когда указанные элементы смешивают друг с другом с образованием предназначенного для инъекций депо-препарата настоящего изобретения. Согласно одному из воплощений полученный депо-препарат способен доставлять, по меньшей мере, от около 10 до около 30 мг зипразидона в день в течение, по меньшей мере, около 8 часов, предпочтительно в течение, по меньшей мере, около 24 часов, более предпочтительно, по меньшей мере, около 1 недели, еще более предпочтительно, по меньшей мере, в течение около 2 недель.
Согласно второму воплощению настоящего изобретения используют высокую концентрацию циклодекстрина, например SBECD. В этом воплощении циклодекстрин выполняет функции как растворителя, так и модификатора вязкости. Другими словами, при высокой концентрации циклодекстрина комплекс с зипразидоном образует водный раствор, имеющий достаточно высокую вязкость для формирования депо-препарата. В этом случае зипразидон солюбилизируется при концентрации циклодекстрина выше около 50 мас.%/об., предпочтительно от около 50 до около 60 мас.%/об.; более предпочтительная концентрация циклодекстрина составляет от около 55 до около 60 мас.%/об., например от около 56 до около 57 мас.%/об. Таким образом, при практической реализации такого воплощения около 80 мгА/мл зипразидона растворяется в присутствии 56% SBECD с образованием водного раствора, подходящего для инъецируемого депо-препарата с вязкостью около 22,6 cps или выше. В необязательном случае может добавляться ингибитор кристаллизации, например поливинилпирролидон (например, PVP 30) или аналогичное вещество, для замедления кристаллизации и повышения физической стабильности депо-препарата.
Согласно третьему воплощению настоящего изобретения формируют комплекс зипразидона и циклодекстрина, который выделяют в виде твердого вещества. После этого солюбилизированный твердый комплекс может быть суспендирован в подходящем вязком носителе, включающем неводные модификаторы вязкости, в которых нерастворим зипразидон-циклодекстриновый комплекс. Без конкретных ограничений, предварительно сформированный твердый комплекс может быть получен лиофилизацией высококонцентрированного раствора согласно описанному выше второму воплощению. Такой лиофилизированный комплекс может быть суспендирован в неводных модификаторах вязкости, включающих, без конкретного ограничения: кунжутное масло, включающее загущенное моностеаратом алюминия (ALMS) кунжутное масло; а также такие in situ гелеобразующие системы, как комбинации стеариновой кислоты (SA) и NMP.
В соответствии с четвертым воплощением настоящего изобретения зипразидон растворяют с использованием комбинации из циклодекстрина и одного или нескольких сорастворителей, в которых растворим указанный зипразидон. Без конкретных ограничений, смесь такого циклодекстрина, как SBECD, и сорастворителя или сорастворителей, таких как пирролидон или смесь пирролидонов, например 2-пирролидона и/или NMP, в воде может использоваться для образования растворимого зипразидона настоящего изобретения. Такие подходящие модификаторы вязкости, как полиэтиленгликоль (PEG), могут использоваться для формирования инъецируемой депо-рецептуры настоящего изобретения. Так, например, растворы, содержащие до 140 мгА/мл мезилата зипразидона, могут образовываться с использованием 60% NMP/вода в присутствии 40% SBECD и 10% PEG (например, PEG 3350); при другой практической реализации рассматриваемого воплощения раствор с концентрацией зипразидона 140 мгА/мл может быть приготовлен с использованием 60% 2-пирролидон/вода в присутствии 40% SBECD и 30% PEG 3350 в качестве модификатора вязкости. В необязательно случае, в систему может добавляться ингибитор кристаллизации, например PVP 30, в количестве до 70 мг/мл. Согласно другому аспекту такого воплощения изобретения неводная депо-рецептура может быть получена в соответствии с настоящим изобретением в результате использования указанных выше сорастворителей, в присутствии таких неводных, но полярных растворителей, как бензилбензоат (ВВ) и т.п. Так, например, рецептура с концентрацией зипразидона 140 мгА/мл может быть приготовлена с использованием 30% ВВ, 70% 2-пирролидона в присутствии 40% SBECD, причем такая рецептура имеет гелеобразную консистенцию, подходящую для проявления эффекта депо.
В любом из перечисленных выше препаратов могут использоваться модификаторы рН, которые, как известно, имеют кислотную природу.
Следующие ниже примеры представлены исключительно в целях иллюстрации; эти примеры не ограничивают область и сущность изобретения.
Пример 1
В этом примере демонстрируется воплощение настоящего изобретения, в котором депо-препарат включает солюбилизированный циклодекстрином зипразидон и содержит производное целлюлозы в качестве модификатора вязкости, формирующего водную суспензию.
Использовали 175 мгА порошкообразного зипразидона в виде тригидрата мезилата зипразидона. Порошкообразный зипразидон смешивали с носителем, имеющим следующий состав:
SBECD в количестве 30 мас.%/объем
Натрий карбоксиметилцеллюлоза (NACMC) в количестве 0,5 мас.%/объем
Полисорбат 80 (Tween 80) в количестве 0,02 мас.%/объем
Стерильная вода для инъекций в количестве 2,5 мл
Общий объем носителя составляет 3 мл. Порошкообразный зипразидон смешивали с 2,3 мл носителя с получением 2.5 мл водной суспензии с концентрацией зипразидона 70 мгА/мл. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 минуты, затем перемешивание прекращали, и в течение 15 минут происходило смачивание порошкообразного зипразидона, после чего перемешивание продолжали еще в течение минуты. Шприц 21 калибра заполняли 2 мл полученной смеси с получением дозы, содержащей 140 мг зипразидона. Вязкость составляла 31-80 cps.
Фармакокинетический (PK) профиль упомянутой водной суспензии депо-препарата, полученной из набора настоящего изобретения, исследовали на биглях и проводили следующее сравнение: Сравнительный пример (1): рецептура немедленного высвобождения, содержащая растворенный зипразидон в отсутствие модификатора вязкости; и Сравнительный пример (2): водная суспензия, содержащая модификатор вязкости (SBECD) и нерастворенный зипразидон. Во всех случаях проводили внутримышечные инъекции объемом в 2 мл и регистрировали кинетику изменения содержания лекарства в плазме крови. Были получены следующие результаты. В Сравнительном примере (1) эффект депо отсутствовал, т.е. концентрация зипразидона в сыворотке через 48 часов не поддавалась количественному измерению; длительное присутствие лекарства в сыворотке не достигалось. В Сравнительном примере (2) сывороточная концентрация зипразидона составила 4,6±2,4 нг/мл (среднее значение за период от 12 до 336 часов). С другой стороны, согласно настоящему изобретению сывороточная концентрация зипразидона составила 12,9±3,7 нг/мл, что свидетельствует об увеличении эффекта депо примерно на 280% относительно наиболее близкого образца из Сравнительного примера (2).
Четыре различные водные суспензии депо-препарата зипразидона, каждые два из которых имели концентрацию активного вещества 140 мгА/мл и 210 мгА/мл, но содержали различные концентрации циклодекстрина, готовили, как указано в табл.1:
Таблица 1
| № рецептуры | Флакон 1: порошок лекарства | Связующее | Инструкции по дозированию |
| 1 | Мезилат зипразидона 735 мгА/флакон | 1,5% NaCMC 7LF, 10% SBECD, 0,1% Tween 80 4,6 мл | Приготовление и дозирование в течение 15-45 минут |
| 140 мгА/мл в носителе в присутствии 10% SBECD | |||
| 2 | Мезилат зипразидона 735 мгА/флакон | 0,5% NaCMC 77Н3SF, 20% SBECD, 0,1% Tween 80 4,6 мл | Приготовление и дозирование в течение 15-45 минут |
| 140 мгА/мл в носителе в присутствии 20% SBECD | |||
| 3 | Мезилат зипразидона 735 мгА/флакон | 1,5% NaCMC 77LF, 10% SBECD, 0,1% Tween 80 2,9 мл | Приготовление и дозирование в течение 15-45 минут |
| 210 мгА/мл в носителе в присутствии 10% SBECD | |||
| 4 | Мезилат зипразидона 735 мгА/флакон | 0,5% NaCMC 7 Н3SF, 20% SBECD, 0,1% Tween 80 2,9 мл | Приготовление и дозирование в течение 15-45 минут |
| 210 мгА/мл в носителе в присутствии 20% SBECD |
Пример 2
В этом примере демонстрируется воплощение настоящего изобретения, в котором депо-препарат представляет собой неводную суспензию, содержащую предварительно сформированный зипразидон/циклодекстриновый комплекс и модификатор вязкости.
Выделенный предварительно сформированный комплекс тригидрата мезилата зипразидона и SBECD готовили следующим образом:
Загрузку раствора массой 1095,3 г готовили при 80°С на водяной бане. После растворения SBECD в стерильной воде для инъекций (SWFI) в полученный раствор добавляли тригидрат мезилата зипразидона. В ходе всего процесса раствор перемешивали с помощью магнитной мешалки. Раствор лекарственного препарата (82 мгА/мл) пропускали через фильтр с отверстиями 0,45 мкм и аликвоты объемом 2 мл с помощью пипетки переносили в ампулы объемом 20 мл.
Ампулы с полученным выше раствором лиофилизировали с получением комплекса зипразидон-SBECD в виде сублимированного твердого материала. Лиофилизацию осуществляли при следующих условиях: 1) Стадия вымораживания: температура -55°С при скорости охлаждения 1°С/мин; 2) Первичная сушка: нагревание от -55 до -32°С со скоростью 0,05°С/мин, выдерживание при -32°С в течение 7 дней, вакуум 100 mTorr; 3) Вторичная сушка: нагревание от -32°С до 8°С со скоростью 0,1°С/мин, выдерживание при 8°С в течение 20 часов при вакууме 70 mTorr, затем нагревание от 8 до 30°С со скоростью 0,1°С/мин, выдержка при 30°С в течение 20 часов при вакууме 70 mTorr. Полученный комплекс содержал примерно 80 мгА/мл зипразидона в присутствии 56% SBECD.
Образцы лиофилизированного комплекса суспендировали в различных биологически совместимых неводных носителях с пролонгированным действием. Средние значения сывороточных концентраций зипразидона за период 12-336 часов, достигнутые на гончих собаках, получавших неводные депо-суспензии, представлены в табл.2.
| Таблица 2 | ||
| № рецептуры | Депо-рецептура | Средняя концентрация в сыворотке (нг/мл) |
| 1 | Суспензия в кунжутном масле, желатинированном 2% моностеарата алюминия (ALMS) (60 мгА/мл; инъекция 2 мл)) | Депо=18 нг/мл |
| 2 | Суспензия в 100-300 мг смеси стеариновой кислоты (SA) с NMR (70 мгА/мл; инъекция 2 мл)) | Депо=18,76 нг/мл |
Пример 3
В данном примере иллюстрируется воплощение настоящего изобретения, в котором депо-препарат содержит зипразидон, растворенный с помощью циклодекстрина, причем циклодекстрин также выполняет функции модификатора вязкости. В рассматриваемом примере используется высокая концентрация SBECD с целью образования водного раствора с концентрацией зипразидона 80 мгА/мл, содержащего около 56% SBECD.
Для облегчения растворения лекарства предварительно взвешенное количество SBECD (масса SBECD в граммах эквивалента мл приготовленной депо-рецептуры) растворяли в воде в результате нагревания на водяной бане при 50°С. При нагревании системы до температуры 50-60°С добавляли 50 мг порции мезилата зипразидона. В результате добавления 572,99 мг мезилата зипразидона к 3 мл 100% SBECD раствора получали вязкий прозрачный раствор с концентрацией активного вещества 140 мгА/мл (191 мг/мл). Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, и в этом состоянии он оставался прозрачным в течение 2 недель. В результате увеличения объема конечная концентрация зипразидона составила 80 мгА/мл в присутствии 56% циклодекстрина.
Операцию приготовления описанной рецептуры масштабировали, как описано ниже, с целью получения основного раствора, анализа увеличения объема и измерения концентрации зипразидона с использованием HPLC (ЖХВР).
Основной раствор готовили по описанной выше методике, однако в результате использования большего объема раствора (20 мл) длительность растворения значительно увеличивалась (более 4 часов) даже в случае использования тонкодисперсного мезилата зипразидона. При компаундировании отмечалось значительное увеличение объема. Для коррекции увеличения объема определяли плотность раствора, которая имела значение 1,188 гм/мл. Для приготовления раствора использовали 20 мл воды, однако конечный объем раствора составил 36,6 мл, а его масса - 43,5 г. С учетом 83% увеличения объема скорректированные концентрации лекарственного средства и SBECD в таком растворе составили 77 мгА/мл и 55% соответственно. Согласно анализу полученного раствора методом HPLC концентрация активного вещества составила75 мгА/мл (102,3 мг/мл), при этом продукты деградации обнаружены не были.
В обеих описанных выше методиках получали раствор с концентрацией зипразидона 77 мгА/мл, содержащий 55% SBECD, что указывает на существенно более высокую растворимость зипразидона при относительно более низком молярном соотношении SBECD и лекарственным средством (1,3:1), чем можно было бы предсказать на основе линейной фазовой диаграммы растворимости зипразидона и SBECD. Высокая растворимость получила дополнительное подтверждение при использовании описанного способа для получения раствора с концентрацией зипразидона 82 мгА/мл, содержащего 59% SBECD. Вязкость полученного раствора составила 160 cps.
1. Депо-препарат для инъекций, содержащий терапевтическое антипсихотическое средство, которое представляет собой солюбилизированное арилгетероциклическое соединение, которое является зипразидоном или его фармацевтически приемлемой солью, при этом препарат обеспечивает от 70 до примерно 280 мгА/мл зипразидона, и модификатор вязкости, включающий производное целлюлозы, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстран, желатин, полиэтиленгликоли, простые полиоксиэтиленовые эфиры, простые полиоксипропиленовые эфиры, полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полиангидриды, полиамины, полиуретаны, полиэфирамиды, сложные полиортоэфиры, полидиоксаноны, полиацетали, поликарбонаты, полиортокарбонаты, полифосфазены, сукцинаты, поликарбонаты, поли(малеиновую кислоту), поли(аминокислоты), полигидроксицеллюлозу, хитин, сополимеры или терполимеры указанных выше веществ, ацетатбутират сахарозы, PLGA, стеариновую кислоту/NMP или их комбинации, причем зипразидон или его фармацевтически приемлемая соль солюбилизирован с циклодекстрином.
2. Депо-препарат для инъекций по п.1, необязательно включающий ингибитор кристаллизации, представляющий собой поливинилпироллидон, в котором указанный циклодекстрин присутствует в концентрации от примерно 50 до примерно 60% мас./об.
3. Депо-препарат для инъекций по п.1, в котором указанный модификатор вязкости включает производное целлюлозы, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстран, желатин, полиэтиленгликоли, простые полиоксиэтиленовые эфиры, простые полиоксипропиленовые эфиры, полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полиангидриды, полиамины, полиуретаны, полиэфирамиды, сложные полиортоэфиры, полидиоксаноны, полиацетали, поликарбонаты, полиортокарбонаты, полифосфазены, сукцинаты, поликарбонаты, поли(малеиновую кислоту), поли(аминокислоты), полигидроксицеллюлозу, хитин, сополимеры и терполимеры указанных выше веществ, ацетатбутират сахарозы, PLGA, стеариновую кислоту/NMP или их комбинации.
4. Депо-препарат для инъекций по п.3, в котором указанное производное целлюлозы включает метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу и указанные полилактиды, полигликолиды, их сополимеры или терполимеры, включают сополимер молочной и гликолевой кислоты.
5. Депо-препарат для инъекций по п.1, в котором указанный циклодекстрин представляет собой γ-циклодекстрин, β-циклодекстрин, HPBCD, SBECD или их смеси.
6. Депо-препарат для инъекций по п.2, в котором указанный циклодекстрин представляет собой γ-циклодекстрин, β-циклодекстрин, HPBCD, SBECD или их смеси.
7. Депо-препарат для инъекций по п.3, в котором указанный циклодекстрин представляет собой γ-циклодекстрин, β-циклодекстрин, HPBCD, SBECD или их смеси.
8. Депо-препарат для инъекций по п.4, в котором указанный циклодекстрин представляет собой γ-циклодекстрин, β-циклодекстрин, HPBCD, SBECD или их смеси.
9. Депо-препарат для инъекций по п.1, в котором указанное солюбилизированное арилгетероциклическое соединение включает предварительно образованный комплекс с циклодекстрином.
10. Депо-препарат для инъекций по п.1, дополнительно включающий воду; необязательный ингибитор кристаллизации, а также сорастворитель, включающий пирролидон или смеси пирролидонов.
11. Депо-препарат для инъекций по п.1, дополнительно включающий неводный полярный растворитель.
12. Депо-препарат для инъекций по п.1, в котором указанный препарат имеет вязкость выше 3,2 сП (cps).
13. Депо-препарат для внутримышечной инъекции, содержащий терапевтическое антипсихотическое средство, которым является мезилат зипразидона, солюбилизированный с SBECD (сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрина); и модификатор вязкости, при этом препарат обеспечивает от 70 до примерно 280 мгА/мл зипразидона.
14. Депо-препарат по п.13, в которой SBECD присутствует в концентрации от около 5 до около 35% мас./об, а модификатор вязкости представляет собой натрий карбоксиметилцеллюлозу в водном носителе.
15. Депо-препарат для внутримышечной инъекции, включающий терапевтическое антипсихотическое средство мезилат зипразидона в количестве, достаточном для обеспечения от около 70 до около 280 мгА/мл зипразидона, причем мезилат зипразидона солюбилизируется с SBECD, a SBECD присутствует в количестве от около 5 до около 35% мас./об;
натрий карбоксиметилцеллюлозу в концентрации от около 0,25 до около 2% мас./об;
необязательно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в количестве до около 1%; и
воду.
16. Способ лечения психотического заболевания, например шизофрении, включающий
введение пациенту, нуждающемуся в лечении, депо-препарата внутримышечной инъекцией, причем указанный препарат содержит терапевтическое средство, которым является зипразидон или его фармацевтически приемлемая соль, в количестве, достаточном для обеспечения концентрации указанного терапевтического средства, по меньшей мере, от около 70 до около 280 мгА/мл, при этом указанный зипразидон или его фармацевтически приемлемая соль солюбилизированы с SBECD, а также препарат дополнительно содержит модификатор вязкости, включающий производное целлюлозы, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстран, желатин, полиэтиленгликоли, простые полиоксиэтиленовые эфиры, простые полиоксипропиленовые эфиры, полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полиангидриды, полиамины, полиуретаны, полиэфирамиды, сложные полиортоэфиры, полидиоксаноны, полиацетали, поликарбонаты, полиортокарбонаты, полифосфазены, сукцинаты, поли (малеиновую кислоту), поли(аминокислоты), полигидроксицеллюлозу, хитин, сополимеры и терполимеры указанных выше веществ, изобутират ацетата сахарозы, PLGA, стеариновую кислоту/NMP или их комбинации.
