Фармацевтическая композиция для лечения злокачественной опухоли, содержащая арсенит натрия

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции для лечения солидных опухолей, выбранных из группы, представленной опухолью толстой кишки, опухолью желудка, опухолью молочной железы, опухолью яичника, опухолью простаты и опухолью почки, при этом данные опухоли являются чувствительными к действию мета-арсенита натрия; данная композиция включает соль мета-арсенита (AsO2-) в фармацевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемое вспомогательное средство. Изобретение также относится к применению этой композиции для лечения солидных опухолей у пациента и способу лечения солидных опухолей, чувствительных к действию мета-арсенита натрия. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения солидных опухолей. 7 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения злокачественной опухоли, в состав которой входит мышьяк.

Фармацевтические композиции, содержащие мышьяк, известны в терапии рака. Например, в обзоре S.Waxman и др. в The Oncologist 6 (suppl.2), 2001, сс.3-10 описывается применение дисульфида мышьяка, трисульфида мышьяка и триоксида мышьяка в упомянутой композиции, включающей соль мета-арсенита (AsO2-) и фармацевтически приемлемое вспомогательное средство.

Из-за присущей им токсичности и появления хороших альтернатив интерес к соединениям мышьяка до сих пор оставался низким.

В основу изобретения была положена задача предложить фармацевтическую композицию для терапии злокачественной опухоли, которая позволяет лечить солидные опухоли. Фармацевтическая композиция может быть использована для лечения таких солидных опухолей, для которых не существует общепринятого лечения, или в качестве альтернативного или дополнительного лечения таких солидных опухолей.

В связи с последним обстоятельством фармацевтическая композиция по настоящему изобретению отличается тем, что она является фармацевтической композицией для лечения солидной злокачественной опухоли, выбранной из группы, представленной опухолью ободочной кишки, опухолью желудка, опухолью молочной железы, опухолью яичника, опухолью простаты и опухолью почки; данная композиция включает соль мета-арсенита (AsO2-) и фармацевтически приемлемое вспомогательное средство.

Было обнаружено, что определенные типы опухолей необычайно чувствительны к соли мета-арсенита. При этом в соли контр-ион мета-арсенита может быть любым фармацевтически приемлемым контр-ионом.

В приведенной выше статье Waxman цитируется статья G.S. Tarnowski и др. в Cancer Research, 26, 1966, cc.181-206, где было исследовано действие 14 различных противоопухолевых химических соединений по отношению к опухолям 8 типов. Арсенит калия оказывал действие только на рост асцитной опухоли Эрлиха. Относительно опухоли этого типа отмечается, что она более чувствительна в асцитной форме, чем в солидной. Это подчеркивает удивительное открытие настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения применяют соль щелочного или щелочноземельного металла. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения солью является соль натрия.

Такие соли легко растворяются и быстро проявляют свое противоопухолевое действие.

Изобретение также относится к использованию соли мета-арсенита (AsO2-) для создания фармацевтической композиции, предназначенной для лечения солидной злокачественной опухоли, выбранной из группы, состоящей из опухоли ободочной кишки, опухоли желудка, опухоли молочной железы, опухоли яичника, опухоли простаты и опухоли почки.

Было обнаружено, что солидные формы таких опухолей, принадлежащие к группе, состоящей из опухоли ободочной кишки, опухоли молочной железы, опухоли простаты и опухоли почки, особенно чувствительны.

Настоящее изобретение также имеет отношение к методу лечения человека, страдающего от солидной злокачественной опухоли, выбранной из группы, состоящей из опухоли ободочной кишки, опухоли желудка, опухоли молочной железы, опухоли яичника, опухоли простаты и опухоли почки, фармацевтически эффективной дозой соли мета-арсенита (AsO2-).

Для лучшего понимания изобретения приводится пример, который иллюстрирует, но не ограничивает описываемое настоящее изобретение.

Пример

Различные опухолевые клетки человека выращивали при 37°С в увлажненной атмосфере (95% воздуха, 5% СО2) в монослойных культурах на среде RPMI 1640 с феноловым красным (фирма Life Technologies, Karlsruhe, Германия) и с добавлением плодной сыворотки теленка. Клетки обрабатывали трипсином и пересевали еженедельно.

Изучение цитотоксичности

Для исследования антипролиферирующей активности изучаемых соединений применяли модифицированный метод с использованием иодида пропидиума (основанный на методе W.A.Dengler и др. в Anti-Cancer Drugs, 6, 1995, cc.552-532. В кратком изложении метод заключается в следующем. Клетки собирали в экспоненциальной фазе роста культуры на среде RPMI 1640 с добавлением 10% плодной сыворотки теленка, обрабатывали трипсином, подсчитывали и помещали в 96-луночные планшеты для микротитрования с плоскодонными лунками (140 мкл клеточной суспензии, 8×10 клеток/мл). После 24 ч инкубирования для достижения клетками экспоненциального роста в лунки добавляли по 10 мкл культуральной среды (6 контрольных лунок на планшетку) или культуральной среды, содержащей испытуемое лекарственное средство. Каждую концентрацию лекарственного средства исследовали в троекратной повторности. После 4 сут инкубации культуральную среду замещали водным раствором иодида пропидиума (6 мкг/мл). Планшеты для микротитрования выдерживали при температуре -18°С в течение 24 ч, что приводило к тотальной гибели клеток. После оттаивания планшеток измеряли флуоресценцию, используя Millipore Cytofluor 2350-ридер для микропланшеток (возбуждение 530 нм, эмиссия 620 нм), с целью установить общее число клеток. Анализ включал необработанный и положительный контроли (5-FU и vindesine).

Подавление роста выражали отношением опыт/контроль × 100 (или О/К%). Значения ИК50 и ИК70 рассчитывали путем сопоставления концентрации вещества по отношению к числу клеток. Средние значения ИК50 и ИК70 рассчитывали по формуле:

где х = определенная линия опухолевых клеток и n = тотальное число изученных клеточных линий. Если ИК50 и ИК70 нельзя установить в пределах исследованной области доз, для подсчета использовали самую низкую или самую высокую изученную концентрацию.

Испытания считались значимыми только в том случае, если положительный контроль (5-FU) приводил к ингибированию роста опухоли О/К<30% и обработанные растворителем контрольные клетки имели интенсивность флуоресценции>500 единиц.

Результаты

Результаты суммированы в таблице, которая показывает, что, в частности, опухолевые клеточные линии такого типа, как опухоль желудка, опухоль яичников и, в особенности, опухоль простаты, опухоль молочной железы, опухоль почки и ободочной кишки были чувствительны к соединениям мета-арсенита. В сравнении с ними промиелоцитная лейкемия, которая, как известно, реагирует на триоксид мышьяка, показала значение ИК70=6,82 мкг/мл. Следовательно, опухолевые клетки, к которым имеет отношение настоящее изобретение, почти в 2-20 раз более чувствительны к соединению мета-арсенита.

ОпухольЛиния клетокИК70 (мкг/мл)
Ободочной кишкиDLD10,48
ЖелудкаGXF251L3,08
Молочной железыMXAF401NL0,32
ЯичниковOVCAR33,02
ПростатыРС30,85
ПочкиRXF486L0,63

1. Фармацевтическая композиция для лечения солидной злокачественной опухоли, выбранной из группы, состоящей из опухоли ободочной кишки, опухоли желудка, опухоли молочной железы, опухоли яичника, опухоли простаты и опухоли почки, включающая мета-арсенит (AsO2-) натрия и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

2. Применение мета-арсенита (AsO2-) натрия для получения фармацевтической композиции для лечения солидной злокачественной опухоли, выбранной из группы, состоящей из опухоли ободочной кишки, опухоли желудка, опухоли молочной железы, опухоли яичника, опухоли простаты и опухоли почки.

3. Способ лечения человека, страдающего от солидной злокачественной опухоли, выбранной из группы, состоящей из опухоли ободочной кишки, опухоли желудка, опухоли молочной железы, опухоли яичника, опухоли простаты и опухоли почки, предусматривающий использование фармацевтически эффективной дозы метаарсенита (AsO2-) натрия.

4. Способ по п.3, в котором опухоль представляет собой опухоль ободочной кишки.

5. Способ по п.3, в котором опухоль представляет собой опухоль желудка.

6. Способ по п.3, в котором опухоль представляет собой опухоль молочной железы.

7. Способ по п.3, в котором опухоль представляет собой опухоль яичников.

8. Способ по п.3, в котором опухоль представляет собой опухоль простаты.

9. Способ по п.3, в котором опухоль представляет собой опухоль почки.

10. Фармацевтическая композиция для лечения солидной злокачественной опухоли, при том, что упомянутая композиция включает метаарсенит (AsO2-) натрия и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

11. Способ лечения пациента, страдающего от солидной злокачественной опухоли, предусматривающий введение пациенту фармацевтически эффективной дозы композиции, включающей метаарсенита (AsO2-) натрия.

12. Фармацевтическая композиция для лечения солидной злокачественной опухоли, выбранной из группы, состоящей из опухоли ободочной кишки, опухоли желудка, опухоли молочной железы, опухоли яичника, опухоли простаты и опухоли почки, при том, что упомянутая композиция, по существу, включает метаарсенит (AsO2-) натрия и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

13. Способ лечения пациента, страдающего от солидной злокачественной опухоли, предусматривающий введение пациенту фармацевтически эффективной дозы композиции, по существу, содержащей метаарсенита (AsO2-) натрия.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается применения в качестве противоопухолевого средства натриевой соли 2-хлорэтилфосфоновой кислоты, обладающей повышенной эффективностью в лечении различных опухолей, сниженной токсичностью и меньшими побочными эффектами, которые характерны для многих других противоопухолевых средств.
Изобретение относится к области медицины, а именно к биологически активным веществам, перспективным для использования в медицине, ветеринарии, косметике, в пищевой и молочной промышленности.

Изобретение относится к нестероидным модуляторам рецептора прогестерона, имеющим общую формулу или его фармацевтической приемлемой соли, где R1, R3, R4, R5 и R10 независимо выбираются из группы, состоящей из Н, галогена, (1-4С)алкила, (2-4С)алкенила, CN, O(1-4С)алкила, С(O)(1-4С)алкила и NR19R20, R2 выбирается из группы, состоящей из Н, галогена, NO2 и NR11R12, R6 выбирается из группы, состоящей из Н, C(Y)R15, C(O)OR16, C(S)NR17, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-замещенного (1-4С)алкила и (CH2 )nC(O)OR21, R7 представляет собой Н или R7 выбирается из группы, состоящей из (1-4С)алкила и (2-4С)алкенила, причем все они необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, R8 и R9 представляют собой Н, R11 и R12 независимо выбираются из группы, состоящей из Н, (1-6С)алкоксикарбонила, (1-4С)алкилсульфонила и (6-10С)арилсульфонила, R15 представляет собой Н или R15 выбирается из группы, состоящей из (1-6С)алкила, (6-10С)арила, 1,4-бисарила, амино(1-4С)алкила, гидрокси(1-4С)алкила и карбокси(1-4С)алкила, причем все они необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, R16 представляет собой (1-6С)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, R17 выбирается из группы, состоящей из (1-4С)алкила, (2-4С)алкенила, (2-4С)алкинила и (3-6С)циклоалкила, причем все они необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, Х выбирается из группы, состоящей из О, S, CH 2 и NR18, Y выбирается из группы, состоящей из О, S и NH, R18 выбирается из группы, состоящей из Н и (1-4С)алкила, R19 выбирается из группы, состоящей из Н и (1-4С)алкила, R20 выбирается из группы, состоящей из Н, СН2(6-10С)арила и С(O)(1-6С)алкила, R21 представляет собой Н, m равно 0, 1 или 2, и n равно 1, 2 или 3, при условии, что (i) когда Х представляет собой О, R1-R5 представляют собой Н, R8-R10 представляют собой Н и R6 представляет собой этил или С(O)СН3 , тогда R7 не является Н; (ii) когда Х представляет собой О, R1-R5 представляют собой Н, R8-R10 представляют собой Н и R6 представляет собой метил, тогда R7 не является метилом; и (iii) когда Х представляет собой О, R1-R5 представляют собой Н, R8-R10 представляют собой Н и R6 представляет собой Н, тогда R7 не является Н, этилом или (СО)СН3.

Изобретение относится к соединениям, представленным структурной формулой (I) в которой Z является -NH-; Х является фенилом, который необязательно моно- или дизамещен галогеном, или Х является радикалом ; Е является фенилом, который необязательно монозамещен галогеном; Т является заместителем в Е по атому углерода и является -O(СН2)m-, -S(СН 2)m-; L является фенилом или тиазолом, замещенным фенилом; G1, G 2, G3 и G4, каждый независимо, является водородом, алкокси, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, R2NH; R 7 является -J; М является>NR6; W является простой связью; Het является пирролидином, который может быть необязательно монозамещен по атому углерода R 6, гидрокси, каждый R6 является одинаковым или разным, выбранным из водорода, алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкенила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода; R2 выбирают из группы, включающей каждый R3 является одинаковым или разным, выбранным из водорода, R7-(С(R 6)2)р-М-(С(R 6)2)r- или Het-(C(R6)2) q-W-(C(R6)2 )r-; R4 является -NR6R6, J независимо является водородом, хлором, фтором или бромом, а равно целому числу от 0 до 1; n равно целому числу от 0 до 1; m равно 1; р равно целому числу от 2 до 4; r равно целому числу от 1 до 4; u равно 4, при условии, что а) если R 6 является алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, такая алкенильная группа присоединена к атому азота или кислорода через насыщенный атом углерода, или их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано для лечения и профилактики воспалительных заболеваний, в том числе глаз, опухолевых процессов, заболеваний сердечно-сосудистой системы, вторичных иммунодефицитных состояний и как общеукрепляющее средство.

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для профилактики осложнений химиотерапии при онкологическом заболевании. .

Изобретение относится к химической технологии, а именно к способам получения противогельминтных средств, и может быть использовано в животноводстве. .
Изобретение относится к области ветеринарии
Изобретение относится к области птицеводства
Изобретение относится к области ветеринарии
Изобретение относится к фармации, а именно к созданию комплексов для лечения синдрома хронической усталости (СХУ)
Изобретение относится к области ветеринарии
Наверх