Способ получения 1,3-ди[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана

Авторы патента:

Рахимов Александр Имануилович (RU)

Титова Евгения Станиславовна (RU)

C07D239/56 - один атом кислорода и один атом серы

Владельцы патента RU 2311412:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) (RU)
Институт химических проблем экологии (ИХПЭ) (RU)

Изобретение относится к способу получения нового 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана формулы

Новое соединение может быть использовано в качестве полупродукта для синтеза лекарственных препаратов. Способ заключается в растворении 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкого натра при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил: едкий натр 1:1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила. Полученную соль подвергают взаимодействию с 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адамантаном при мольном соотношении 2,1:1, соответственно, при температуре 50°С в течение 60-90 мин в среде диоксана. Способ позволяет получить целевой продукт с хорошим выходом.

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза гетероциклических соединений, конкретно к способу получения 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана формулы

который может найти применение как полупродукт для синтеза лекарственных препаратов.

Известен способ получения веществ, сходных по структуре. При взаимодействии 2 молей натриевых солей 6-R′-4-R-2-тиопиримидинов с 1 молем α,ω-дибромалканами (n=4-10) в среде ДМФА при 60-70°С в течение 5 ч образуются соответствующие α,ω-бис(пиримидинил-2-тио)алканы. (Фасхутдинов P.M., Михайлов А.С., Пашкуров П.Г., Резник B.C., Ананьев Е.В., Маханько Т.Ю., Горбунов С.М. Анальгетическая и противовоспалительная активность α,ω-бис(пиримидинил-2-тио)алканов. Хим.-фарм. ж. 1989, 7, с.828).

Недостатком этого метода является продолжительное нагревание реакционной смеси при достаточно высоких температурах.

Соединение предлагаемой структуры в литературных и патентных источниках не обнаружено.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка технологичного способа получения 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана, позволяющего проводить синтез в мягких условиях.

Техническим результатом является получение нового соединения с хорошим выходом.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана формулы

заключающемся в растворении 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкого натра при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил:едкий натр 1:1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адамантаном при мольном соотношении 2.1:1 соответственно при температуре 50°С в течение 60-90 мин в среде диоксана.

Сущностью предлагаемого способа является нуклеофильное замещение атомов галогена в 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адамантане анионами 2-тиоурацила с образованием целевого продукта с выходом (53-61%)

Применение гидроксида натрия в предлагаемом процессе необходимо для переведения исходного 6-метил-2-тиоурацила в водорастворимую натриевую соль. Высокая реакционная способность натриевой соли позволяет синтезировать соединения, содержащие каркасную структуру адамантана, связанную с двумя остатками 6-метил-2-тиоурацила. Указанные интервалы продолжительности реакции выбраны, исходя из того, что при времени проведения реакции менее 60 мин необходимый выход 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана не достигается, а при времени проведения реакции более 90 мин, увеличение выхода не наблюдается. При выборе растворителя для проведения реакции 6-метил-2-тиоурацила с 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адамантаном были учтены следующие требования: создание гомогенной реакционной массы, поддержание необходимого температурного режима и полярность растворителя. Всем этим требованиям отвечает диоксан, в нем хорошо растворимы все реагенты, есть возможность для поддержания температуры 50°С, а также он достаточно полярен для того, чтобы в нем генерировался анион 6-метил-2-тиоурацила.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

В водном растворе едкого натра растворяют 6-метил-2-тиоурацил при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил: едкий натр 1:1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адамантаном при мольном соотношении 2.1:1 соответственно в среде диоксана при температуре 50°С в течение 60-90 мин.

Синтез 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана.

Пример 1.

В 3 мл воды растворяли 0.09 г (2.1 ммоль) едкого натра и 0.3 г (2.1 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляли 5 мл диоксана и раствор 0.5 г (1 ммоль) 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адаманта в 5 мл диоксана. Смесь перемешивали 60 мин при 50°С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и перекристаллизовывали из этанола. Выход 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана 0.4 г (53%), белые кристаллы, т.пл. 268-271°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО), δ, м.д.: 1.65-1.8 м (14Н, адамантил.), 2.15 с (6Н, СН₃), 4.25 с (4Н, SCH₂), 5.95 с (2Н, Н⁵), 7.2-7.4 м (8Н_аром), 12.5 с (2Н, NH). Найдено, %: N 9.30. С₃₄Н₃₄N₄O₂S₂

Вычислено, %: N 9.39.

Пример 2.

В 3 мл воды растворяли 0.09 г (2.1 ммоль) едкого натра и 0.3 г (2.1 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляли 5 мл диоксана и раствор 0.5 г (1 ммоль) 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адаманта в 5 мл диоксана. Смесь перемешивали 75 мин при 50°С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и перекристаллизовывали из этанола. Выход 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана 0.44 г (58%), белые кристаллы, т.пл. 268-271°С.

Пример 3.

В 3 мл воды растворяли 0.09 г (2.1 ммоль) едкого натра и 0.3 г (2.1 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляли 5 мл диоксана и раствор 0.5 г (1 ммоль) 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адаманта в 5 мл диоксана. Смесь перемешивали 90 мин при 50°С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и перекристаллизовывали из этанола. Выход 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана 0.46 г (61%), белые кристаллы, т.пл. 268-271°С.

Как следует из представленных примеров, предложенный способ получения 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана является технологичным, позволяет получать указанное соединение с хорошим выходом.

Способ получения 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана формулы

заключающийся в растворении 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкого натра при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил:едкий натр 1:1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с 1,3-ди-(4-бромметилфенил)адамантаном при мольном соотношении 2,1:1 соответственно при температуре 50°С в течение 60-90 мин в среде диоксана.

Изобретение относится к производным пиримидина общей формулы I и их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, обладающим свойствами антагонистов рецептора нейрокинина-1 (NK).

Способ получения 2-(n-(1-адамантил)бензил)тио-6-метилпиримидин-4(3н)-она // 2284996

Изобретение относится к способу получения 2-(n-(1-адамантил)бензил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она формулы который может найти применение как полупродукт для синтеза лекарственных препаратов.

Способ получения 2-(n-(1-адамантил)тио)-4-(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина // 2279426

Изобретение относится к способу получения нового соединения - 2-(n-(1-адамантил)тио)-4-(n-(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина, который может быть использован как полупродукт для синтеза лекарственных препаратов.

Производные урацила, гербицидная композиция, способ борьбы с сорняками и промежуточные продукты (варианты) // 2264395

Изобретение относится к новым производным урацила формулы [I], обладающим гербицидной активностью, гербицидной композиции на их основе и способу борьбы с сорняками.

Способ получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3н)- пиримидинонов // 2238269

Изобретение относится к способу получения 6-замещенных производных 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона общей формулы (I), которые находят применение как полупродукты для синтеза лекарственных препаратов и как самостоятельные лекарственные препараты.

Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторам // 2172736

Изобретение относится к новым соединениям пиримидина или их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами и фармацевтической композиции на их основе. .

Замещенные пиримидинтиоалкильные или алкилэфирные соединения и способ ингибирования обратной транскриптазы вирусов // 2167155

Изобретение относится к новым замещенным пиримидинтиоалкильным или алкилэфирным соединениям, их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, N-оксидам и способу ингибирования обратной транскриптазы вирусов.

Производные 2-[(2-алкокси-6-трифторметилпиримидин-4-ил) оксиметилен]фенилуксусной кислоты, способ их получения, средство для борьбы с вредителями и промежуточные продукты // 2166500

Изобретение относится к новым производным 2-[(2-алкокси-6-трифторметилпиримидин-4-ил)оксиметилен]фенилуксусной кислоты общей формулы I, где R-C1-C6-алкил, R1-галоген, n=0-1, V=0 или NH, U=CH или N.

Замещенные ароматические амиды тиокарбоновой кислоты и гербицидное средство, содержащее их // 2144029

Изобретение относится к новым производным тиокарбоновой кислоты, обладающим биологической активностью, в частности к замещенным ароматическим амидам тиокарбоновой кислоты и гербицидному средству, содержащему их.

Способ получения 1-(2`-цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1, 6-дигидропиримидина // 2035454

Изобретение относится к способу получения нового соединения группы 6-(4)-тиопиримидинов, конкретно тиопиримидина, содержащего цианэтильную группу при циклическом атоме азота, а в 4-м и 5-м положении молекулы OCH3 и NH2-группы соответственно формулы 1 (I) Известен предполагаемый синтез 4-карбметокси-5-(N-формил-N-(2-цианоэтил-амино)-1,2,3-тиадиазола формулы (А) (A) Проведено изучение биологической активности соединения (А).

Производные пиримидинсульфонамида в качестве модуляторов рецепторов хемокинов // 2408587

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста CXCR2 рецептора человеческих нейтрофилов

Пиримидинциклогексильные модуляторы глюкокортикоидных рецепторов // 2599253

Настоящее изобретение относится к новым пиримидиндион-циклогексильным соединениям формулы I, его фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают свойствами ингибитора глюкокортикоидного рецептора (ГР). Соединения могут быть использованы для лечения заболевания или состояния путем модулирования глюкокортикоидного рецептора. При этом заболевание или состояние включает ожирение и вызванное нейролептиками увеличение веса. Изобретение также относится к фармацевтической композиции. В формуле I , пунктирная линия отсутствует или представляет собой связь; X выбирается из группы, состоящей из О и S; R1 выбирается из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбираемых из N, О и S, необязательно замещенных от 1 до 3 группами R1a; каждый R1a независимо выбирается из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, C1-6 галоалкила, -NR1bR1c и -SO2R1b; R1b и R1c каждый независимо выбираются из группы, состоящей из Н и C1-6 алкила; R2 выбирается из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила, C1-6 алкил-OR1b, C1-6 алкил-NR1bR1c и C1-6 алкилен-гетероциклоалкила; R3 выбирается из группы, состоящей из Н и C1-6 алкила; Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-4 группами R4; каждый R4 независимо выбирается из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, C1-6 галоалкила и С1-6 галоалкокси; L1 представляет собой C1-6 алкилен; подстрочная n представляет собой целое число от 0 до 3. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 7 табл., 44 пр., 2 ил. .