Диазациклоалканы как агонисты окситоцина

Настоящее изобретение относится к диазациклоалканам общей формулы 1

в которой G¹ представляет собой конденсированную полициклическую группу. Соединения являются селективными и сильнодействующими агонистами окситоцина и могут быть полезны при лечении эректильной дисфункции. Описаны также фармацевтическая композиция на основе соединений формулы 1 и применение последних в производстве фармацевтической композиции. 3 н. и 28 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в фасимильном виде.

1. Соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль

где G¹ выбран из группы общей формулы 3, группы общей формулы 4, группы общей формулы 5, группы общей формулы 6 и группы общей формулы 7;

А¹ выбран из СН₂, NH и N-алкила;

А² выбран из CH₂ и NH;

А³ выбран из S, NH, N-алкила, -СН=СН- и -CH=N-;

А⁴ и А⁵ каждый выбран из СН и N;

А⁶ выбран из CH₂, NH, N-алкила и О;

А⁷ и А¹¹ выбраны из С и N;

А⁸ и А⁹ выбраны из СН, N, NH, N(CH₂)_dR⁷ и S;

А¹⁰ выбран из -СН=СН-, СН, N, NH, N(CH₂)_dR⁷ и S;

А¹² и А¹³ выбраны из N и С;

А¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ выбраны из NH, N-СН₃, S, N и СН;

X¹ выбран из О и NH;

R¹, R² и R³ каждый выбран из Н, алкила, F, Cl и Br;

R⁴ выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пиридила, -(CO)-O-(CH₂)_eR⁸, -(СН₂)_еR⁸, -СН₂-СН=СН-CH₂-R⁸, -CH₂-C≡C-CH₂-R⁸, -(CH₂)_g-CH(OH)-(CH₂)_h-R⁸, -(CH₂)_i-O-(CH₂)_j-R⁸ и

R⁷ выбран из Н, алкила и фенила;

R⁸ выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, ацила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазола, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, F, ОН, гидроксиалкила, O-алкила, O-ацила, S-алкила, NH₂, NH-алкила, N(алкил)₂, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 4-морфолинила, NH-ацила, N(алкил)-ацила, N₃, CO₂H, СО₂-алкила, CONH₃, CONH-алкила, CON(алкил)₂, CN и CF₃;

а равен 1 или 2, b равен 1, 2 или 3; с равен 1 или 2; d равен 1, 2 или 3; е равен 1, 2, 3 или 4; и g, h, i и j все независимо равны 1 или 2;

при условии, что:

не более чем один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH₂)_dR⁷ или S;

А⁷ и А¹¹ оба одновременно не представляют собой N;

ни А⁷, ни А¹¹ не представляют собой N, если один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH₂)_dR⁷ или S;

если А¹⁰ представляет собой -СН=СН-, тогда A⁸ представляет собой N, А⁹ представляет собой СН, и оба А⁷ и А¹¹ представляют собой С;

если А¹⁰ не представляет собой -СН=СН-, тогда один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH₂)_dR⁷ или S, либо один из А⁷ и А¹¹ представляет собой N;

не более чем один из А¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН₃ или S;

А¹² и А¹³ оба одновременно не представляют собой N;

если один из А¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН₃ или S, тогда А¹² и А¹³ оба представляют собой С; и

один из А¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН₃ или S, либо один из А¹² и А¹³ представляет собой N.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один из R¹, R² и R³ представляет собой Н, и по меньшей мере один не представляет собой Н.

3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из R¹, R² и R³ выбран из алкильной группы, F, Cl и Br, а остальные представляют собой Н.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из метильной группы и Cl, и R² и R³ представляют собой Н.

5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X¹ представляет собой NH.

6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где а равен 1, и b равен 2.

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где G¹ представляет собой группу общей формулы 3.

8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где с равен 2.

9. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где А¹ представляет собой СН₂, и А² представляет собой NH.

10. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где А³ представляет собой S, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

11. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где А³ представляет собой -СН=СН-, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

12. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где А³ представляет собой -CH=N-, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

13. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где А³ представляет собой -СН=СН-, А⁴ представляет собой СН, и А⁵ представляет собой N.

14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где G¹ представляет собой группу общей формулы 6 или 7.

15. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль, где А³ представляет собой S, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

16. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль, где А³ представляет собой -СН=СН-, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

17. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль, где А³ представляет собой -CH=N-, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

18. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль, где А³ представляет собой -СН=СН-, А⁴ представляет собой СН, и А⁵ представляет собой N.

19. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где G¹ представляет собой группу общей формулы 4 или 6.

20. Соединение по п.19 или его фармацевтически приемлемая соль, где А⁶ представляет собой NH.

21. Соединение по п.19 или его фармацевтически приемлемая соль, где А⁸ представляет собой NH или N-(CH₂)_d-R⁷.

22. Соединение по п.21 или его фармацевтически приемлемая соль, где А⁹ представляет собой N, и А¹⁰ представляет собой СН.

23. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой метил или Cl, R² и R³ оба представляют собой H, и Х¹ представляет собой NH.

24. Соединение по п.1 или 23 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой метил или Cl, R² и R³ оба представляют собой Н, X¹ представляет собой NH, а равен 1, и b равен 2.

25. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где G' представляет собой группу общей формулы 6, А⁴, А⁵ и А¹⁰ все представляют собой СН, А⁶ представляет собой NH, А⁷ и А¹¹ оба представляют собой С, А⁸ представляет собой N-(CH₂)_d-R⁷, и А⁹ представляет собой N.

26. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой метил или Cl, R² и R³ оба представляют собой Н, X¹ представляет собой NH, а равен 1, b равен 2, G¹ представляет собой группу общей формулы 6, А⁴, А⁵ и А¹⁰ все представляют собой СН, А⁶ представляет собой NH, А⁷ и А¹¹ оба представляют собой С, А⁸ представляет собой N-(CH₂)_d-R⁷, и А⁹ представляет собой N.

27. Соединение по п.1, выбранное из

5-(4-(4-циклопропилметилпиперазин-1-карбониламинометил)-3-метил-бензоил)-1-метил-4,10-дигидропиразоло[5,4-b][1,5]бензодиазепина,

5-(4-(4-бензилпиперазин-1-карбониламинометил)-3-метил-бензоил)-1-метил-4,10-дигидропиразоло[5,4-b][1,5]бензодиазепина,

5-(4-(4-(3-гидроксибензил)пиперазин-1-карбониламинометил)-3-метил-бензоил)-1-метил-4,10-дигидропиразоло[5,4-b][1,5]бензодиазепина,

5-(4-(4-(3-гидроксиметилбензил)пиперазин-1-карбониламинометил)-3-метилбензоил)-1-метил-4,10-дигидропиразоло[5,4-b][1,5]бензодиазепина,

1-метил-5-(3-метил-4-(4-(4-пиколил)пиперазин-1-карбониламинометил)-бензоил)-4,10-дигидропиразоло[5,4-b][1,5]бензодиазепина,

5-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбониламинометил)-3-метил-бензоил)-1-метил-4,10-дигидропиразоло[5,4-b][1,5]бензодиазепина,

1-метил-5-(3-метил-4-(4-(3-(метилтио)пропил)пиперазин-1-карбонил-аминометил)бензоил)-4,10-дигидропиразоло[5,4-b][1,5]бензодиазепина,

5-(4-(4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-карбониламинометил)-3-метил-бензоил)-1-метил-4,10-дигидропиразоло[5,4-b][1,5]бензодиазепина,

5-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбониламинометил)-3-метил-бензоил)-1-метил-4,10-дигидропиразоло[4,5-с]пиридо[2,3-b][1,4]диазепина

и их фармацевтически приемлемых солей.

28. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста окситоцина, содержащая соединение или соль по любому из пп.1-27 в качестве активного агента.

29. Фармацевтическая композиция по п.28, представляющая собой таблетку или капсулу для перорального введения.

30. Применение соединения или соли по любому из пп.1-27 в производстве фармацевтической композиции, обладающей активностью агониста окситоцина.

31. Фармацевтическая композиция по п.28 или 29 или применение по п.30, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения мужской эректильной дисфункции и/или другого мужского полового расстройства или женского полового расстройства.