Производные сапогенина, их синтез, применение и способы, основанные на их применении

Изобретение раскрывает производные стероидных сапогенинов общей формулы II, где R - алкилкарбонил, алкоксикарбонил, возможно замещенный амино, и др. при условии, что R - не ацетил, R - не этоксикарбонил, если одновременно С3 находится в S, а С25 в R-конфигурациях; R - не сукцинил, если одновременно С3 и С25 имеют S-конфигурацию, или С3 R(α) или S(β), а С25 - R-конфигурации, а также их применение для лечения когнитивной дисфункции, некогнитивной нейродегенерации, некогнитивной нервно-мышечной дегенерации и потери рецепторов в отсутствие когнитивной, нервной и нервно-мышечной недостаточности. Раскрываются также способы синтеза, лечение и фармацевтические композиции. 20 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 фиг.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединения общей формулы II

отличающиеся тем, что группа R выбрана из алкилкарбонила или алкоксикарбонила; где любая алкильная группа может быть замещена аминогруппой, алкоксикарбониламиногруппой, моноалкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, N-алкил, N-алкоксикарбониламиногруппой или остатком карбоновой кислоты (-СООН), или любой их комбинацией; при условии, что

R не является незамещенным ацетилом;

R не является незамещенным этоксикарбонилом, если одновременно С3 имеет S(β)-конфигурацию, а С25 - R-конфигурацию;

R не является сукцинилом, если одновременно С3 имеет S(β)-конфигурацию, а С25 - S-конфигурацию или С3 имеет R(α)- или S(β)-конфигурацию, а С25 - R-конфигурацию; и

R не представляет собой пропионил, изобутирил, бутирил, валерил, изовалерил, капроил, изокапроил, диэтилацетил, октаноил, деканоил, лаурил, миристил, пальмитил, стеарил, циннамат, когда С25 имеет R-конфигурацию, а С3 -S(β)-конфигурацию;

включая, при указанных выше условиях, все стереоизомеры и их рацемические смеси, а также их соли.

2. Соединения формулы II, определенные в п.1, отличающиеся тем, что группа R выбрана из низшего алкилкарбонила и низшего алкоксикарбонила, которые могут быть замещены концевым остатком карбоновой кислоты (-СООН).

3. Соединения по п.1 или 2, отличающиеся тем, что С₂₅-метильная группа находится в R-конфигурации.

4. Соединения по п.1 или 2, отличающиеся тем, что C₂₅-метильная группа находится в S-конфигурации.

5. Соединение, выбранное из группы, включающей: эписмилагенина катилат, сарсасапогенина катилат, эписарсасапогенина катилат, эписарсасапогенина сукцинат, сарсасапогенина глицинат, эписарсасапогенина глицинат, смилагенина глицинат, эписмилагенина глицинат, сарсасапогенина аланинат, эписарсасапогенина аланинат, смилагенина аланинат, эписмилагенина аланинат, сарсасапогенина валинат, эписарсасапогенина валинат, смилагенина валинат, эписмилагенина валинат, сарсасапогенина изолейцинат, эписарсасапогенина изолейцинат, смилагенина изолейцинат, эписмилагенина изолейцинат, сарсасапогенина метионинат, эписарсасапогенина метионинат, смилагенина метионинат, эписмилагенина метионинат и их фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединения по п.1 или 2 и их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства.

7. Соединения по п.3 и их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства.

8. Соединения п.4 и их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства.

9. Способ синтеза соединений формулы II, как они определены в любом из пп.1-5, включающий реакцию соединения формулы II, в котором R=H, с соединением формулы

L-R,

в котором группа R выбрана из алкилкарбонила или алкоксикарбонила, где любая алкильная группа может быть замещена аминогруппой, моноалкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, остатком карбоновой кислоты (-СООН) или любой их комбинацией, и L является удаляемой группой при условиях, подходящих для нуклеофильного замещения.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что соединение L-R представляет собой карбоновую кислоту, ангидрид или ацилгалогенид.

11. Способ синтеза производного стероидного сапогенина формулы II, как оно определено в любом из пп.1-5, включающий обработку выбранного стероидного сапогенина этилхлорформиатом в присутствии основания с образованием 3-этоксикарбонильного производного.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что основание представляет собой сухой пиридин, растворенный в сухом дихлорметане.

13. Синтез эписмилагенина катилата из эписмилагенина путем реакции с этилхлорформиатом и основанием.

14. Синтез сарсасапогенина катилата из сарсасапогенина путем реакции с этилхлорформиатом и основанием.

15. Синтез эписарсасапогенина катилата из эписарсасапогенина путем реакции с этилхлорформиатом реагентом и основанием.

16. Синтез эписарсасапогенина сукцината из эписарсасапогенина путем реакции с янтарным ангидридом реагентом и основанием.

17. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-5, или его приемлемой с медицинской точки зрения соли для изготовления лекарства для увеличения количества никотиновых и/или мускариновых рецепторов и/или дофаминовых рецепторов и/или адренорецепторов или ускорения их метаболизма, или усиления функции никотиновых и/или мускариновых рецепторов и/или дофаминовых рецепторов и/или адренорецепторов у человека или животного.

18. Композиция, обладающая активностью против когнитивной дисфункции у человека или животного, содержащая эффективную дозу соединения общей формулы II, как оно определено в любом из пп.1-5, или его фармацевтически приемлемой соли.

19. Фармацевтическая композиция для лечения когнитивной дисфункции, содержащая фармакологически эффективное количество одного или более соединений формулы II, как они определены в любом из пп.1-5, или их фармацевтически приемлемых солей.

20. Продукт питания, пищевая добавка или напиток, содержащий фармакологически эффективное количество одного или более соединений формулы II, как они определены в любом из пп.1-5, или их фармацевтически приемлемых солей.

21. Композиция, обладающая свойствами усиления когнитивной функции, содержащая фармакологически эффективное количество одного или более соединений из группы, включающей: эписмилагенина катилат, сарсасапогенина катилат, эписарсасапогенина катилат, эписарсасапогенина сукцинат, сарсасапогенина глицинат, эписарсасапогенина глицинат, смилагенина глицинат, эписмилагенина глицинат, сарсасапогенина аланинат, эписарсасапогенина аланинат, смилагенина аланинат, эписмилагенина аланинат, сарсасапогенина валинат, эписарсасапогенина валинат, смилагенина валинат, эписмилагенина валинат, сарсасапогенина изолейцинат, эписарсасапогенина изолейцинат, смилагенина изолейцинат, эписмилагенина изолейцинат, сарсасапогенина метионинат, эписарсасапогенина метионинат, смилагенина метионинат, эписмилагенина метионинат или их фармацевтически приемлемые соли.

22. Лекарственное средство для лечения когнитивной дисфункции, содержащее одно или более соединений из группы, включающей: эписмилагенина катилат, сарсасапогенина катилат, эписарсасапогенина катилат, эписарсасапогенина сукцинат, сарсасапогенина глицинат, эписарсасапогенина глицинат, смилагенина глицинат, эписмилагенина глицинат, сарсасапогенина аланинат, эписарсасапогенина аланинат, смилагенина аланинат, эписмилагенина аланинат, сарсасапогенина валинат, эписарсасапогенина валинат, смилагенина валинат, эписмилагенина валинат, сарсасапогенина изолейцинат, эписарсасапогенина изолейцинат, смилагенина изолейцинат, эписмилагенина изолейцинат, сарсасапогенина метионинат, эписарсасапогенина метионинат, смилагенина метионинат, эписмилагенина метионинат или их фармацевтически приемлемые соли.

23. Способ лечения или профилактики когнитивной дисфункции у человека или животного, нуждающегося в этом, включающий введение человеку или животному эффективной дозы соединения общей формулы II, как оно определено в любом из пп.1-5, или его фармацевтически приемлемой соли.

24. Способ лечения когнитивной дисфункции у пациента, страдающего от болезни, выбранной из группы, включающей: болезнь Альцгеймера, сенильная деменция альцгеймеровского типа (СДАТ), возраст-ассоциированная потеря памяти (AAMI), деменция с тельцами Леви или аутизм, включающий введение пациенту фармакологически эффективного количества соединения формулы II, как оно определено в любом из пп.1-5.

25. Способ усиления когнитивной функции у человека или животного, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы II, как оно определено в любом из пп.1-5.

26. Способ по п.25, отличающийся тем, что лечение представляет собой нетерапевтический способ, примененный к нормальному субъекту для усиления когнитивной функции этого субъекта.

27. Применение одного или более соединений формулы II, как они определены в любом из пп.1-5, или их фармацевтически приемлемых солей в качестве ингредиента в фармацевтической композиции, продукте питания, пищевой добавке или напитке в способе лечения болезни Альцгеймера, СДАТ, AAMI, синдрома мягкого когнитивного снижения (МКС) и аутизма.

28. Способ усиления когнитивной функции у пациента, страдающего от возраст-ассоциированной когнитивной дисфункции, включающий введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения, формулы II, как оно определено в любом из пп.1-5.

29. Способ по пп.23, 24, 25 или 27, отличающийся тем, что он предназначен для лечения болезни Альцгеймера или сенильной деменции альцгеймеровского типа.

30. Применение соединения общей формулы II, как оно определено в любом из пп.1-5, для приготовления композиций для лечения или профилактики когнитивной дисфункции у человека и животных, страдающих от них или восприимчивых к ним.