Способ повышения растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата для детских лекарственных форм
Владельцы патента RU 2313350:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО Пятигорская ГФА Росздрава) (RU)
Способ повышения растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата с целью использования в фармакологии и медицине для изготовления жидких лекарственных форм. Увеличение растворимости достигается с помощью солюбилизации данных солей водным раствором сорбита. К водному раствору сорбита с концентрацией 5-70% и при температуре не выше 30°С добавляют измельченный кальция сукцинат, кальция малат или кальция цитрат. Смесь, периодически перемешивая, выдерживают в течение 6-24 часов при температуре 20°С до полного растворения соли, после чего очищают фильтрованием. Технический результат: получение растворов указанных солей с повышенным содержанием действующего вещества и рН, близким к нейтральному. Способ позволяет расширить ассортимент лекарственных форм кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата путем разработки сиропов на основе сорбита. 1 табл.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, касается способа повышения растворимости кальция сукцината, кальция малата, кальция цитрата и может быть использовано в фармакологии и медицине для изготовления жидких лекарственных форм.
Кальций является жизненно необходимым элементом для организма и участвует во многих метаболических процессах. Как показали исследования, кальций усваивается лучше в виде соли с органической кислотой, чем в виде неорганических солей (Coder, S. Calcium Citrate / S.Coder, S.Edelstein // The World of Food Ingredients. Journal of the Practising Food Technologist. - 2001. Oct/Nov. - P.66-69).
Использование кальция в виде солей с анионами органических кислот, участвующими в цикле Кребса, значительно повышает биологическую ценность данной комбинации для организма. Кроме того, такое сочетание практически не приводит к анионному дисбалансу, как это имеет место, например, при введении в организм хлоридов, сульфатов или фосфатов.
Технологическим недостатком указанных солей является их низкая растворимость в воде, что не способствует увеличению биодоступности и ограничивает ассортимент препаратов и БАД в основном твердыми лекарственными формами: таблетками, капсулами, порошками и др. Однако известно, что в педиатрической и гериатрической практике удобнее применять лекарственные препараты в виде сиропов.
Исследования способов повышения растворимости указанных солей проводились и ранее.
Известен способ получения цитрат-малата кальция, обладающего несколько более высокой растворимостью, чем механическая смесь указанных солей (US 5186965 и др.).
Предложен способ получения аморфного кальция цитрата путем быстрой распылительной или лиофильной сушки его раствора. Аморфный высокодисперсный кальция цитрат обладает большей растворимостью по сравнению с его кристаллическим аналогом и стабилен в растворе в течение не менее двух дней при комнатной температуре (ЕР 1566373).
Раствор кальция глюконата для перорального приема с концентрацией действующего вещества более 3,5% получают по способу, предложенному в (JP 6192108). Для предотвращения кристаллизации кальция глюконата добавляют 0,3-0,5% лимонной, 0,2-0,3% винной, 0,1-2,5% аминоэтилсульфоновой кислот и 10-30% сорбита.
Разработан состав обогащенных соединениями кальция напитков и пищевых продуктов, содержащих кальция глюконат, кальция цитрат, кальция малат и другие соли (US 4740380, US 4830862, US 5389387, US 6235322 и др.). В указанных источниках для повышения растворимости солей предусматривается присутствие в системе дополнительного количества кислоты.
Известна зависимость растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата от рН среды. Особенно значительное повышение растворимости наблюдается при значениях рН менее 4. Однако изготовление сиропов с таким значением рН нецелесообразно ввиду неприятных органолептических свойств и влияния на слизистую желудка.
Целью настоящего изобретения является разработка более совершенного способа повышения растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата, исключающего добавление дополнительного количества кислоты.
Поставленная задача решается путем солюбилизации данных солей водным раствором сорбита.
Предлагаемый нами способ реализуется следующим образом. Готовят водный раствор сорбита с концентрацией 5-70%. К полученному раствору при температуре не выше 30°С добавляют измельченный кальция сукцинат, или кальция малат, или кальция цитрат в соответствии с табл.1. Смесь, периодически перемешивая, выдерживают в течение 6-24 часов при температуре 20°С до полного растворения соли, после чего от возможных механических примесей избавляются фильтрованием. Полученный раствор содержит большее количество соответствующей соли, чем ее растворимость в дистиллированной воде при данной температуре.
Пример 1:
Растворяют 50,0 г сорбита при температуре 80°С в 50 мл воды дистиллированной. После охлаждения до 20°С к раствору добавляют не более 0,7 г кальция малата (в пересчете на безводную соль) и, периодически перемешивая, выдерживают смесь в течение 24 часов. Полученный раствор фильтруют под вакуумом.
Пример 2:
Растворяют 65,0 г сорбита при температуре 80°С в 35 мл воды дистиллированной. После охлаждения до 20°С к раствору добавляют не более 5,1 г кальция сукцината (в пересчете на безводную соль) и, периодически перемешивая, выдерживают смесь в течение 24 часов. Полученный раствор фильтруют под вакуумом.
Пример 3:
Растворяют 40,0 г сорбита при температуре 80°С в 60 мл воды дистиллированной. После охлаждения до 20°С к раствору добавляют не более 0,3 г кальция цитрата (в пересчете на безводную соль) и, периодически перемешивая, выдерживают смесь в течение 24 часов. Полученный раствор фильтруют под вакуумом.
Предлагаемый способ увеличения растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата позволяет получать растворы указанных субстанций с повышенным содержанием действующего вещества и рН, близким к нейтральному. Описываемый способ позволяет расширить ассортимент лекарственных форм кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата путем разработки сиропов на основе сорбита.
| Таблица 1 Зависимость растворимости кальция малата, кальция сукцината и кальция цитрата от концентрации сорбита | |||
| Концентрация сорбита, % | Растворимость солей, г/100 г (20°С; в пересчете на безводную соль) | ||
| Кальция малат | Кальция сукцинат | Кальция цитрат | |
| 0 | 0,283 | 1,23 | 0,086 |
| 5 | 0,334 | 1,51 | 0,110 |
| 10 | 0,381 | 1,78 | 0,124 |
| 15 | 0,403 | 2,11 | 0,143 |
| 20 | 0,444 | 2,44 | 0,172 |
| 25 | 0,498 | 2,71 | 0,215 |
| 30 | 0,542 | 3,06 | 0,252 |
| 35 | 0,603 | 3,43 | 0,275 |
| 40 | 0,623 | 3,83 | 0,300 |
| 45 | 0,673 | 4,04 | 0,349 |
| 50 | 0,704 | 4,27 | 0,387 |
| 55 | 0,715 | 4,54 | 0,427 |
| 60 | 0,726 | 4,74 | 0,442 |
| 65 | 0,756 | 5,11 | 0,428 |
| 70 | 0,781 | 5,21 | 0,428 |
Способ повышения растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата, отличающийся тем, что в водном растворе сорбита с концентрацией 5-70% растворяют порошки указанных субстанций в количествах, превышающих их растворимость в воде при данной температуре, с последующей вакуум-фильтрацией для очистки от возможных механических примесей.
