Фармацевтическая композиция
Владельцы патента RU 2314099:
Юревич Вадим Прохорович (RU)
Рыкова Нина Ивановна (RU)
Шпакова Евгения Олеговна (RU)
Хрулькова Лидия Николаевна (RU)
Изобретение относится к области медицины. Изобретение касается фармацевтической композиции, включающей эналаприла малеат, молочный сахар, крахмал картофельный, поливинилпирролидон и стеарат магния. В качестве поливинилпирролидона используют водный раствор среднемолекулярного поливинилпирролидона, и она дополнительно содержит индапамид и аэросил, при этом фармацевтическая композиция выполнена в форме покрытого оболочкой ядра при следующем соотношении ингредиентов ядра, мас.%: эналаприла малеат - терапевтически эффективное количество; индапамид - 1,1-2,6; аэросил - 0,2-0,4; крахмал картофельный - 20,0-24,0; водный раствор среднемолекулярного поливинилпирролидона с концентрацией 12-20% - 1,7-2,3; стеарат магния - 0,8-1,0; молочный сахар - остальное. Заявленная композиция позволяет достичь усиления гипотензивного эффекта за счет создания состава, включающего эналаприла малеат и индапамид. Также благодаря подобранному качественному и количественному составу исключаются: налипание таблеточной массы на оборудование при создании таблеток; потери действующего вещества и изменение массового соотношения компонентов в готовых таблетках по отношению к расчетному. Достигается высокая прочность и стабильность таблеток при хранении. 2 табл.
Изобретение относится к области медицины, в частности к таблетированной форме химиотерапевтических средств для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности.
При длительном курсе лечения наиболее подходящими для введения внутрь являются твердые формы в виде таблеток и капсул.
Таблетка является одним из самых удобных лекарственных форм химиотерапевтических препаратов, т.к. длительное время сохраняет качественный и количественный состав, удобна в использовании и хранении.
Известен широкий ряд препаратов для лечения гипертонической болезни, в частности к ним могут быть отнесены ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Одним из представителей этой группы лекарственных средств является эналаприл (S-1-[N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролина малеат (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., 2000).
Эналаприл является пролекарством; в организме он гидролизуется с образованием эналаприлата, который является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента. Применяется при лечении артериальной гипертензии, при застойной сердечной недостаточности, при остром инфаркте миокарда, назначается больным, страдающим гипертоническими кризами.
Эналаприл, как и большинство субстанций лекарственных средств, не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно долгого времени, удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо вводить вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью.
Известны лекарственные препараты на основе эналаприла, используемые в качестве гипотензивных средств, которые помимо названного действующего вещества содержат также вспомогательные фармацевтически приемлемые вещества.
Так, известна твердая лекарственная форма, одержащая малеат эналаприла и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Лактоза | 48-52 |
| Крахмал | 33-42 |
| Поливинилпирролидон | 1-2 |
| Стеарат кальция или магния | 1 |
| Эналаприла малеат | Терапевтически эффективное количество |
(пат. РФ 2140261 C1, A61К 31/4045, 27.10.1999).
К недостаткам приведенного технического решения следует отнести высокое содержание крахмала (33-42 мас.%), что вызывает резкое снижение прочности таблеток и главное - уменьшение распадаемости (Муравьев И.А. Технология лекарств. - М.: Медицина, 1971, стр.602). Кроме того, в качестве увлажняющего агента в процессе производства используют спиртовой раствор поливинилпирролидона, что создает определенные технологические трудности. Так, применение пожароопасного вещества - этилового спирта - требует соблюдения определенной техники безопасности, а возможно требует и дополнительного оборудования. Нежелательным является и выделение паров этилового спирта в атмосферу.
Наиболее близким техническим решением к предлагаемому является твердая лекарственная форма антигипертензивного препарата, выполненная из фармацевтической композиции, включающей эналаприла малеат и целевые добавки в следующем соотношении, мас.%:
| Эналаприла малеат | 4,5-5,5 |
| Натрия гидрокарбонат | 0,5-1,5 |
| Молочный сахар | 70-90 |
| Крахмал картофельный | 7-15 |
| Поливинилпирролидон | 1,0-3,6 |
| Стеарат магния | 0,4-1,02 |
(пат. RU 2165251, C1 A61К 31/4045, 20.04.2001).
К недостаткам приведенного технического решения следует отнести применение спиртового раствора поливинилпирролидона в процессе производства.
Технической задачей изобретения является усиление действия терапевтического гипотензивного эффекта за счет создания комплексного состава, включающего эналаприла малеат и индапамид.
Для решения технической задачи в фармацевтической композиции, включающей эналаприла малеат, молочный сахар, крахмал картофельный, поливинилпирролидон и стеарат магния, в качестве поливинилпирролидона используют водный раствор поливинилпирролидона, и она дополнительно содержит индапамид и аэросил, при этом фармацевтическая композиция выполнена в форме покрытого оболочкой ядра при следующем соотношении ингредиентов ядра, мас.%:
| эналаприла малеат | Терапевтически эффективное количество |
| индапамид | 1,1-2,6 |
| аэросил | 0,2-0,4 |
| крахмал картофельный | 20,0-24,0 |
| водный раствор среднемолекулярного | 1,7-2,3 |
| поливинилпирролидона с концентрацией | |
| 12-20% | |
| стеарат магния | 0,8-1,0 |
| молочный сахар | Остальное |
Сущность изобретения поясняется следующим образом.
Фармакологическое действие препарата обусловлено сочетанием отдельных свойств каждого компонента, а также их синергизмом.
Эналаприла малеат ингибирует АПФ, способствующий переходу ангиотензина I в ангиотензин II, уменьшает секрецию альдостерона, что приводит к устранению спазма и расширению периферических артерий.
Эналаприла малеат эффективен при любой стадии артериальной гипертензии: мягкой, умеренной и тяжелой. Снижение диастолического и систолического АД наступает как в положении лежа, так и стоя. Максимум гипотензивного эффекта наблюдается через 4-6 ч после однократного приема и сохраняется на протяжении 24 часов.
У больных, чувствительных к действию препарата, нормализация АД не сопровождается рефлекторной тахикардией. Отмена препарата не приводит к развитию гипертензивной реакции.
По фармакологическим свойствам индапамид близок к тиазидовым диуретикам, и действие его связано с ингибированием обратной абсорбции ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона.
Индапамид увеличивает выведение с мочой ионов натрия, хлора и, в меньшей степени, ионов калия и магния. Такое действие приводит к увеличению диуреза и, в конечном итоге, к гипотензивному эффекту продолжительностью 24 часа.
Кроме этого, гипотензивное действие индапамида связано со способностью препарата увеличивать эластичность стенок артерий и понижать периферическое сосудистое сопротивление. Использование индапамида приводит к уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца, снижению продукции свободных и стабильных кислородных радикалов.
Индапамид не влияет на функцию почек.
Комбинация ингибитора АПФ (эналаприла малеата) и тиазидного диуретика (индапамида) снижает риск развития гипокалиемии, которая характерна при приема других диуретических препаратов.
Аэросил - LiO2 белый рассыпчатый порошок, аморфный, употребляется как скользящее вещество (ГОСТ 14922-77).
Магния стеарат применяется как смазывающее вещество (ТУ 6-09-16-1533-90). Смазывающее вещество применяется для устранения приклеивания к деталям в соответствующих таблетирующих прессах.
Молочный сахар является наполнителем (ГФХ ст.589 Ph.Eur. 1997, с.1071).
Поливинилпирролидон среднемолекулярный используют в составе таблетки в качестве связующего (НД Н2-10112-99).
Целесообразно в качестве раствора поливинилпирролидона применять водный раствор, в котором оптимальная концентрация поливинилпирролидона составляет от 3 до 20%, более предпочтительно от 12 до 20%. Введение в раствор натрийдодецилсульфата позволяет улучшить смачиваемость сухих ингредиентов в процессе увлажнения и, тем самым, однородность полученных гранул.
Крахмал картофельный (ГОСТ 7699-78) является дезинтегрирующим агентом. Он применяется для ускорения дезинтеграции таблетки после проглатывания для обеспечения быстрого высвобождения лекарственного средства.
Наличие оболочки улучшает внешний вид лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений, а также дополнительно повышает стабильность препарата в период хранения. Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы - гидроксипропилметил-целлюлозы. Дополнительно оболочка может включать наполнитель, как например двуокись титана, тальк, и пластификатор, как например, полиэтиленгликоль, твин 80 или комбинация этих соединений. Оптимальное соотношение указанных ингредиентов в оболочке составляет, мас.%:
| твин 80, или полиэтиленгликоль | - 3,0-28,5 |
| тальк | - 0-10,0 |
| двуокись титана | - 1-30,0 |
| гидроксипропилметилцеллюлоза | остальное |
Допускается для создания розового цвета использовать краситель лотный красный 2С.
Способ получения таблетки включает:
1) смешивание в сухом виде эналаприла малеата и индапамида с сахаром молочным, крахмалом картофельным;
2) влажное гранулирование 10-15% водным раствором ПВП;
3) высушивание массы;
4) введение смазывающих и скользящих веществ: магния стеарата и аэросила;
5) прессование гранулята с получением таблеток-ядер;
6) приготовление оболочки - пленочной суспензии - путем растворения и гомогенизации компонентов;
7) нанесение оболочки на полученные ядра.
Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Композиция эналаприла малеата с индапамидом снижает риск развития гипокалиемии, которая характерна для приема других диуретических препаратов. Защита ядра оболочкой позволяет получить устойчивую при хранении лекарственную форму.
Таблетки могут содержать в качестве действующего вещества эналаприла малеата 5 мг и 10 мг, и соответственно индапамида 1,2 и 2,4 мг.
Примеры конкретного выполнения сведены в табл.1. Результаты эксперимента сведены в табл.2.
Благодаря подобранному качественному и количественному составу фармацевтической композиции получение таблеток не сопровождается налипанием таблеточной массы на оборудование, также практически исключается потеря действующего вещества и изменение массового соотношения компонентов в готовых таблетках по отношению к расчетному. Свойства таблетки сохраняются в течение всего срока годности (до 2-х лет).
| Таблица 1 | ||
| № | Состав | Кол-во, % |
| 1 | эналаприла малеат | 4,3 |
| индапамид | 1,1 | |
| аэросил | 0,4 | |
| крахмал карт. | 20,0 | |
| стеарат магния | 0,8 | |
| поливинилпирролидон | 1,7 | |
| молочный сахар | остальное | |
| 2 | эналаприла малеат | 4,7 |
| индапамид | 1,3 | |
| аэросил | 0,3 | |
| крахмал карт. | 21,0 | |
| стеарат магния | 0,9 | |
| поливинилпирролидон | 2,3 | |
| молочный сахар | остальное | |
| 3 | эналаприла малеат | 5,3 |
| индапамид | 1,2 | |
| аэросил | 0,2 | |
| крахмал карт. | 22,0 | |
| стеарат магния | 1,0 | |
| поливинилпирролидон | 2,0 | |
| молочный сахар | остальное | |
| 4 | эналаприла малеат | 9,7 |
| индапамид | 2,6 | |
| аэросил | 0,4 | |
| крахмал карт. | 2,0 | |
| стеарат магния | 0,8 | |
| поливинилпирролидон | 17 | |
| молочный сахар | остальное | |
| 5 | эналаприла малеат | 10 |
| индапамид | 2,4 | |
| аэросил | 0,3 | |
| крахмал карт. | 24,0 | |
| стеарат магния | 0,9 | |
| поливинилпирролидон | 2,3 | |
| молочный сахар | остальное | |
| 6 | эналаприла малеат | 10,3 |
| индапамид | 2,2 | |
| аэросил | 0,2 | |
| крахмал карт. | 22,0 | |
| стеарат магния | 1,0 | |
| поливинилпирролидон | 2,0 | |
| молочный сахар | остальное |
| Таблица 2 | |||||
| № состава | Качество при хранении | Прочность при сжатии, кг/с | Истираемость, % | ||
| 1 месяц | 1 год | 2 года | |||
| 1 | Цвет белый, соответствует требованиям | Цвет белый, соответствует требованиям | Цвет белый, соответствует требованиям | 3,4 | 0,05 |
| 2 | Цвет белый, соответствует требованиям | Цвет белый, соответствует требованиям | Цвет белый, соответствует требованиям | 3,4 | 0,05 |
| 3 | Цвет белый, соответствует требованиям | Цвет белый, соответствует требованиям | Цвет белый, соответствует требованиям | 3,4 | 0,08 |
| 4 | Цвет белый, соответствует требованиям | Цвет белый, соответствует требованиям | Цвет белый, соответствует требованиям | 3,4 | 0,08 |
| 5 | Цвет белый, соответствует требованиям | Цвет белый, соответствует требованиям | Цвет белый, соответствует требованиям | 3,3 | 0,09 |
| 6 | Цвет белый, соответствует требованиям | Цвет белый, соответствует требованиям | Цвет белый, соответствует требованиям | 3,3 | 0,09 |
Фармацевтическая композиция, включающая эналаприла малеат, молочный сахар, крахмал картофельный, поливинилпирролидон и стеарат магния, отличающаяся тем, что в качестве поливинилпирролидона используют водный раствор поливинилпирролидона с концентрацией 12-20% и она дополнительно содержит индапамид и аэросил, при этом фармацевтическая композиция выполнена в форме покрытого оболочкой ядра при следующем соотношении ингредиентов ядра, мас.%:
| эналаприла малеат | терапевтически эффективное количество |
| индапамид | 1,1-2,6 |
| аэросил | 0,2-0,4 |
| крахмал картофельный | 20,0-24,0 |
| водный раствор среднемолекулярного | |
| поливинилпирролидона с концентрацией 12-20% | 1,7-2,3 |
| стеарат магния | 0,8-1,0 |
| молочный сахар | остальное |
