Имплантат и способ обработки поверхности имплантата

Изобретение относится к медицинской технике. При обработке поверхности имплантата, предназначенного для имплантации в костную ткань, обеспечивают микрошероховатость, включающую поры и пики. Диаметр пор ≤1 мкм, глубина пор ≤500 нм, ширина пика на уровне половины глубины пор от 15 до 150% диаметра пор. Изобретение позволяет улучшить прикрепление имплантата. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 3 табл., 16 ил.

 

Область техники

Изобретение относится к имплантату для имплантации в костную ткань и к способу обработки поверхности имплантата, предназначенного для имплантации в костную ткань, для улучшения биологической совместимости имплантата, включающего указанную поверхность.

Предпосылки изобретения

В настоящее время в большинстве случаев для имплантации ортопедических или стоматологических имплантатов, как правило, металлических имплантатов, в костную ткань используется одноэтапная процедура.

При одноэтапной процедуре первую часть имплантата, такую как стоматологическую неподвижно закрепляемую деталь, хирургически помещают в костную ткань, а защитный колпачок или часть вторичного имплантата, такую как опору, прикрепляют затем к первой части имплантата непосредственно после хирургической операции. Затем мягкой ткани дают возможность зажить вокруг защитного колпачка или части вторичного имплантата. При использовании защитного колпачка колпачок удаляют через несколько недель или месяцев без какой-либо хирургической процедуры и части вторичного имплантата, такие как опорный зуб и временная коронка, прикрепляют к первой части имплантата. Одноэтапная процедура, например, описана в публикации L Cooper et al.: «A multicenter 12-month evalution of single-tooth implants restored 3 weeks after 1-stage surgery». The International Journal of Oral & Maxillofacial Implants, Vol.16, No.2 (2001).

Двухэтапная процедура, которую еще может быть необходимо использовать в некоторых стоматологических случаях, включает на первом этапе хирургическое размещение первой части имплантата, такой как стоматологическая неподвижно закрепленная деталь, в костную ткань, где ей затем дают возможность находиться без нагрузки и в неподвижном состоянии в течение периода заживления 3 мес или более для обеспечения возможности нарастания костной ткани для обеспечения возможности хорошего прикрепления имплантата к костной ткани, причем разрез в мягкой ткани покрывает участок имплантата, имея возможность зажить над имплантатом, и на втором этапе открытие мягкой ткани, покрывающей имплантат, и прикрепление частей вторичного имплантата, такого как опорный зуб и/или протез зуба, на первую часть имплантата, такую как указанная стоматологическая неподвижно закрепленная деталь, формируя конечную структуру имплантата. Указанная процедура, например, описана Branemark et al: «Osseointegrated Implants in the Treatment of the Edentulous Jaw, Experience from a 10-year period», Almguist & Wiksell International, Stockholm, Sweden.

Однако тот факт, что имплантат не должен испытывать нагрузку во время периода заживления, означает, что части вторичного имплантата нельзя прикрепить к части первого имплантата и/или использовать во время периода заживления длительностью 3 мес или более. Учитывая связанный с этим дискомфорт, желательно минимизировать период времени, необходимый для указанной выше первой стадии, или даже выполнять всю процедуру имплантации в одной операции, т.е. использовать одноэтапную процедуру.

Для некоторых пациентов может считаться лучшим ожидание, по меньшей мере, в течение трех месяцев перед функциональной нагрузкой имплантата и для одно-, и для двухэтапных процедур. Однако альтернативой использования одноэтапной процедуры является введение имплантата в функцию непосредственно после имплантации (ранняя нагрузка). Указанные процедуры, например, описаны D M Esposito, pp.836-837, in Titanium in Medicine, Material Science, Surface Science, Engineering, Biological Responses and Medical Application, Springer-Verlag (2001).

Существенно, чтобы имплантат приобретал достаточную устойчивость и связь между имплантатом и костной тканью для обеспечения возможности описанной выше немедленной или ранней нагрузки имплантата.

Следует также отметить, что немедленная или ранняя нагрузка имплантата может оказывать благоприятное воздействие на формирование кости.

Некоторые из металлов или сплавов, таких как титан, цирконий, гафний, тантал, ниобий или их сплавы, которые используются для костных имплантатов, способны формировать относительно прочную связь с костной тканью, связь, которая может быть такой же прочной, как сама костная ткань, иногда даже прочнее. Наиболее примечательным примером данного вида материала металлического имплантата является титан и сплавы титана, свойства которых в этом отношении были известны приблизительно с 1950 г. Данная связь между металлом и костной тканью была названа «оссеоинтеграцией» Branemark et al.

Хотя связь между металлом, например титаном, и костной тканью может быть сравнительно прочной, желательно усилить данную связь.

В настоящее время существует несколько способов обработки металлических имплантатов для получения лучшего прикрепления имплантата и, таким образом, улучшенной оссеоинтеграции. Некоторые из них включают изменение морфологии имплантата, например, созданием относительно больших неровностей на поверхности имплантата для увеличения шероховатости, по сравнению с необработанной поверхностью. Увеличенная шероховатость поверхности обеспечивает больший контакт и площадь прикрепления между имплантатом и костной тканью, посредством чего можно получить лучшее механическое удерживание и прочность. Шероховатость поверхности может быть обеспечена, например, плазменным напылением, струйной очисткой или травлением.

Обеспечивающее шероховатость травление поверхностей имплантата можно выполнить восстанавливающими кислотами, такими как фтористоводородная кислота (HF) или смеси хлористоводородной кислоты (HCl) и серной кислоты (H₂SO₄). Целью такого способа шерохования травлением является получение поверхностей имплантата с достаточно большими неровностями, такими как диаметры пор в пределах диапазона 2-10 мкм и глубины пор в пределах диапазона 1-5 мкм.

Другие способы получения лучшего прикрепления имплантата к костной ткани включают изменение химических свойств поверхности имплантата. Например, один способ включает нанесение слоя керамического материала, такого как гидроксиапатит, на поверхность имплантата, наряду с другим, для стимуляции регенерации костной ткани. Однако керамические покрытия могут быть хрупкими и могут опадать или отламываться от поверхности имплантата, что, в свою очередь, ведет в конечном счете к повреждению имплантата.

Кроме раскрытых выше способов модификации поверхности имплантата следует отметить, что при контакте с кислородом титан, цирконий, гафний, тантал, ниобий и их сплавы немедленно покрываются тонким слоем оксида. Слои оксида титановых имплантатов главным образом состоят из двуокиси титана (IV) (TiO₂) с небольшими количествами TiO₂ и TiO. Оксид титана в целом имеет толщину приблизительно 4-8 нм. Однако титановые имплантаты, имеющие толщину слоя оксида приблизительно до 20 мкм, можно создать с использованием анодирования (анодного окисления). По мере того как толщина слоя оксида титана увеличивается, увеличивается пористость и шероховатость поверхности слоя окиси. Кроме того, кристалличность оксида титана увеличивается по мере увеличения толщины слоя оксида. Таким образом, шероховатость поверхности имплантата можно также получить обеспечением более толстого слоя оксида.

В предыдущей заявке авторов изобретения WO 95/17217 описывается способ, в котором металлический имплантат (после струйной очистки или без струйной очистки) обрабатывают водным раствором фтористоводородной кислоты концентрацией до 3%, наиболее предпочтительно 0,2%, в течение периода обработки, по меньшей мере, 10 с, например, от 10 с до 6 часов, предпочтительно 30 с для 0,2% HF, при комнатной температуре. В соответствии с WO 95/17217 морфология поверхности имплантата нетронута данной обработкой, т.е. значительного травления поверхности не происходит. Считают, что имплантат имеет улучшенную биологическую совместимость вследствие удержания фтора и/или фторида на поверхностях имплантата.

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является создание имплантата для имплантации в костную ткань, имеющего улучшенную скорость соединения между имплантатом и костной тканью, так что описанный выше послеоперационный период заживления (или при использовании одно- или двухэтапной процедуры) уменьшается и/или обеспечивается возможность немедленной или ранней нагрузки имплантата.

Другой целью изобретения является создание имплантата, формирующего механически более прочную связь с костной тканью. Таким образом, должен быть создан имплантат, предназначенный для имплантации в костную ткань, имеющий улучшенную биологическую совместимость.

Еще одной целью изобретения является создание способа обработки поверхности имплантата, предназначенного для имплантации в костную ткань, такой как поверхность ортопедического или стоматологического имплантата, посредством чего получают имплантат в соответствии с изобретением.

В соответствии с первым аспектом изобретения, указанные и другие цели достигаются способом обработки поверхности имплантата, предназначенного для имплантации в костную ткань, который включает обеспечение на поверхности имплантата микрошероховатости, включающей поры и пики, имеющие диаметр пор ≤1 мкм, такой как от 1 нм до 1 мкм, предпочтительно в пределах диапазона от 50 нм до 1 мкм, глубину пор ≤500 нм, такую как от 1 нм до 500 нм, предпочтительно в пределах диапазона от 50 до 500 нм, и ширину пиков на уровне половины глубины пор от 15 до 150% диаметра пор.

Один вариант реализации способа в соответствии с изобретением включает обработку поверхности металлического имплантата водным раствором фтористоводородной кислоты, имеющим концентрацию предпочтительно менее чем 0,5 М, предпочтительнее 0,1 М, приводящую к травлению, в течение периода травления предпочтительно до 180 с, предпочтительнее до 60 с, при комнатной температуре (24±1°С). Таким образом, обеспечивается определенная выше микрошероховатость.

Было показано, что удивительно хорошие результаты биологической совместимости получаются для имплантата, имплантированного в костную ткань, имеющего поверхность имплантата, включающую определенную выше указанную мелкую микрошероховатость. Получается и улучшенная скорость соединения, и более прочная связь между поверхностью имплантата и костной тканью. Таким образом, мелкая микрошероховатость улучшает процесс оссеоинтеграции.

В соответствии со вторым аспектом изобретения, указанные цели и другие цели достигаются имплантатом для имплантации в костную ткань, имеющим поверхность имплантата, по меньшей мере, часть которой, такая как 1-99,9% площади, была обработана способом в соответствии с изобретением, как описано выше в данном описании.

В соответствии с третьим аспектом изобретения, указанные и другие цели достигаются имплантатом для имплантации в костную ткань, имеющим поверхность имплантата, причем, по меньшей мере, часть поверхности имплантата, такая как 1-99,9% площади, включает микрошероховатость, которая включает пики и поры, имеющие диаметр пор ≤1 мкм, такой как от 1 нм до 1 мкм, предпочтительно в пределах диапазона от 50 нм до 1 мкм, глубину пор ≤500 нм, такую как от 1 нм до 500 нм, предпочтительно в пределах диапазона от 50 до 500 нм, и ширину пиков на уровне половины глубины пор от 15 до 150% диаметра пор.

Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из вариантов реализации, описанных ниже, и прилагаемой формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 определяет термины «диаметр пор» (D), «глубина пор» (h) и «ширина пика на половине глубины пор» (х).

На фиг.2 показаны полученные сканирующей электронной микроскопией (SEM) картины подвергнутой грубой струйной очистке эталонной поверхности имплантата.

На фиг.3 показаны полученные SEM картины описанной в настоящем описании и проанализированной поверхности имплантата предшествующего уровня техники в соответствии с WO 95/17217. Поверхность имплантата не подвергнута струйной очистке.

На фиг.4 показаны полученные SEM картины варианта реализации поверхности имплантата в соответствии с настоящим изобретением. Поверхность имплантата не подвергнута струйной очистке и была обработана в соответствии со способом I (пример 1, без струйной очистки).

На фиг.5 показаны полученные SEM картины варианта реализации поверхности имплантата в соответствии с настоящим изобретением. Поверхность имплантата была подвергнута струйной очистке крупными частицами и была обработана в соответствии со способом I (пример 1, с грубой струйной очисткой).

На фиг.6 показаны полученные SEM картины варианта реализации поверхности имплантата в соответствии с настоящим изобретением. Поверхность имплантата не подвергнута струйной очистке и была обработана в соответствии со способом II (пример 2, без струйной очистки).

На фиг.7 показаны полученные SEM картины варианта реализации поверхности имплантата в соответствии с настоящим изобретением. Поверхность имплантата была подвергнута струйной очистке крупными частицами и была обработана в соответствии со способом II (пример 2, со струйной очисткой крупными частицами).

Фиг.8 иллюстрирует профиль AFM поверхности, показанной на фиг.3 (имплантат предшествующего уровня техники).

Фиг.9 иллюстрирует профиль AFM поверхности, показанной на фиг.4 (пример 1, без струйной очистки).

Фиг.10 иллюстрирует профиль AFM поверхности, показанной на фиг.6 (пример 2, без струйной очистки).

Подробное описание изобретения

Используемый в настоящем описании в связи с изобретением термин «травление» относится к процессу, происходящему во время периода обработки, в течение которого Н₂ (g) генерируется на поверхности имплантата. Период травления измеряется от образования первого пузырька Н₂ (g) на поверхности имплантата. Травление в контексте настоящего изобретения относится к очень мягкому травлению поверхности имплантата, обеспечивая описанную в настоящем описании желательную микрошероховатость.

Используемый в настоящем описании термин «микрошероховатость» относится к шероховатости, включающей поры, имеющие диаметр пор, равный 1 мкм или меньше его, и глубину пор, равную 1 мкм или меньше ее.

Используемый в настоящем описании термин «макрошероховатость» относится к шероховатости поверхности, включающей неровности поверхности, имеющие размеры более чем 1 мкм.

Используемый в настоящем описании термин «имплантат» включает любое устройство, предназначенное для имплантации в организм позвоночного животного. В частности, млекопитающего, такого как человек. Имплантаты можно использовать для замещения элементов анатомической структуры и/или восстановления любой функции организма.

Обычно имплантат состоит из одной или нескольких частей имплантата. Например, стоматологический имплантат обычно включает стоматологическую неподвижно закрепленную деталь, соединенную с частями вторичного имплантата, такими как опорный зуб и/или протез зуба. Однако любое устройство, такое как стоматологическая неподвижно закрепленная деталь, предназначенная для имплантации, может отдельно именоваться имплантатом, даже если другие части должны соединяться с ней.

Используемый в настоящем описании термин «имплантат (предназначенный) для имплантации в костную ткань» относится к имплантатам, предназначенным, по меньшей мере, для частичной имплантации в костную ткань, таким как стоматологические имплантаты, ортопедические имплантаты и подобные им. Имплантат для имплантации в костную ткань можно также именовать имплантатом костной ткани.

Используемый в настоящем описании термин «поверхность имплантата» относится, по меньшей мере, к одной области поверхности имплантата. Таким образом, определенная область поверхности может включать всю площадь поверхности имплантата или ее части.

Примером поверхности имплантата, предназначенного для имплантации в костную ткань, является поверхность стоматологической неподвижно закрепленной детали, которая предназначена для имплантации в челюстную кость пациента и должна контактировать с костной тканью.

Другим примером поверхности имплантата, предназначенного для имплантации в костную ткань, является поверхность тазобедренного сустава, который предназначен для имплантации в шейку бедренной кости пациента.

Термины «диаметр пор» (D), «глубина пор» (h) и «ширина пика на половине глубины пор» (х) определены на фиг.1. Данные термины используются в контексте микрошероховатости. На фиг.1 микрошероховатость наложена на макрошероховатость. Однако те же термины используются для микрошероховатости, предоставляемой на поверхности, лишенной указанной макрошероховатости.

Диаметр пор (D) представляет собой расстояние между самыми высокими точками двух соседних пиков, как определено на фиг.1. Если имеется несколько точек на одном и том же уровне, которые можно именовать самыми высокими, то следует выбрать точку, самую близкую к поре. Если «пики» слишком широкие (т.е. поверхность может казаться лишенной четко определенных пиков), поверхность можно описать как имеющую по существу плоский профиль поверхности между порами (образующими указанную микрошероховатость), которые распространены по поверхности. В таком случае диаметр пор представляет собой расстояние между теми точками, профиль поверхности начинает отклоняться по существу от плоского профиля поверхности, таким образом образуя указанные поры. Это согласуется с указанным определением, показанным на фиг.1.

Глубина пор (h) определяется как расстояние между воображаемой линией, проведенной между самыми высокими точками двух соседних пиков, и дном поры (в самой низкой точке (см. фиг.1). Расстояние измеряется в направлении, перпендикулярном к касательной указанной самой низкой точки поры. Если имеется несколько точек на самом низком уровне, в качестве глубины пор рассчитывается средняя величина расстояний от указанных точек до воображаемой линии. Если нет четко очерченных пиков, воображаемая линия проводится между теми точками, где профиль поверхности начинает отклоняться по существу от плоского профиля поверхности, таким образом формируя указанную пору.

Ширина пика (х) на половине глубины поры (h) определяется, как показано на фиг.1.

Настоящее изобретение относится к способу обработки поверхности имплантата, предназначенного для имплантации в костную ткань, который включает обеспечение микрошероховатости, включающей поры и пики, имеющие диаметр пор ≤1 мкм, глубину пор ≤500 нм и ширину пиков на уровне половины глубины пор ≤500 нм, и ширину пика на уровне половины глубины пор от 15 до 150% диаметра пор.

Таким образом, ширина пика находится предпочтительно в пределах диапазона от 7,5 нм до 1,5 мкм. Даже еще более предпочтительными являются пики, имеющие ширину пика на половине глубины пор от 30 до 150% диаметра пор. Наиболее предпочтительны пики, имеющие ширину пика на половине глубины пор от 60 до 150% диаметра пор.

Данная специфическая морфология поверхности дает очень устойчивое врастание кости. При данной специфической морфологии вновь сформированная кость, которая врастает в неровности поверхности имплантата, нелегко отламывается от старой кости. Кроме того, пики поверхности имплантата нелегко отламываются от имплантата.

Кроме того, следует отметить, что только часть или части поверхности имплантата могут включать определенные в настоящем описании неровности поверхности, что означает, что поры и, необязательно, также пики могут группироваться в нескольких областях по всей поверхности. Таким образом, расстояния между порами и/или пиками могут варьироваться по всей поверхности.

Предпочтительно >10% площади поверхности имплантата включают указанные неровности поверхности, предпочтительнее >40% площади, а еще предпочтительнее >70% площади. Наиболее предпочтительно вся поверхность имплантата включает указанные неровности поверхности, однородно распределенные по всей поверхности.

Шероховатость поверхности часто оценивают с использованием атомной силовой микроскопии (AFM). По такому измерению можно получить среднеквадратическую шероховатость (R_q и/или S_q). Среднеквадратическая шероховатость соответствует среднеквадратическому отклонению профиля от средней линии по длине одного образца. R_q представляет собой среднеквадратическую шероховатость, измеренную в двух измерениях, а S_q представляет собой среднеквадратическую шероховатость, измеренную в трех измерениях. R_a и S_а являются средними шероховатостями, также называемыми средним по центральной линии (CLA), то есть средним абсолютным отклонением от средней линии по длине одного образца при измерении, с использованием, например, атомной силовой микроскопии (AFM). При этом R_a является средней шероховатостью, измеренной в двух направлениях, а S_а - средней шероховатостью, измеренной в трех направлениях.

AFM представляет собой очень чувствительный метод характеристики поверхности. Однако анализ следует осуществлять осторожно с тем, чтобы анализировалась микрошероховатость, а не структура подлежащей поверхности, такой как поверхность, подвергнутая струйной очистке или обработке на станке.

Среднеквадратическую шероховатость можно также рассчитать на основании морфологии поверхности, показанной на фотографиях SEM поверхности имплантата, или оценить по результатам, полученным любым другим способом характеристики поверхности.

Таким образом, расчеты с использованием диаметра пор ≤1 мкм и глубины пор ≤500 нм дают среднеквадратическую шероховатость (R_q) ≤250 нм на основании определения среднеквадратической шероховатости (R_q), как известно специалисту в данной области.

Поверхность имплантата представляет собой предпочтительно поверхность металлического имплантата, такого как поверхность титанового имплантата.

Поверхность металлического имплантата может представлять собой часть металлического имплантата или может представлять собой наложенный металлический поверхностный слой неметаллического имплантата, такого как керамический, пластиковый или композитный материал. Кроме того, поверхность металлического имплантата может также представлять собой часть частично металлического имплантата, посредством чего предоставляется поверхность частично металлического имплантата.

Микрошероховатость, определенную в соответствии с изобретением, можно обеспечить с использованием мягкого травления, холодной микрообработки давлением, анодирования, пламенного распыления, электрохимической обработки, лазерной, искровой эрозии или любого другого подходящего способа модификации поверхности.

Предпочтительно микрошероховатость обеспечивается обработкой поверхности металлического имплантата водным раствором фтористоводородной кислоты (HF), приводя к процессу травления.

Концентрация фтористоводородной кислоты составляет предпочтительно менее чем 0,5 М, предпочтительнее 0,1 М.

Поверхность металлического имплантата предпочтительно обрабатывается в течение периода травления до 180 с предпочтительнее, до 60 с, при комнатной температуре (24±1°С). Перед тем как начинается травление, естественный слой оксида удаляется кислотой, и когда кислота вступает в контакт с поверхностью имплантата, начинается процесс травления, и описанная выше микрошероховатость обеспечивается процессом травления поверхности имплантата.

Обработка HF (водным раствором) предпочтительно выполняется при комнатной температуре, т.е. приблизительно при 20-30°С (нормальное воздушное давление), предпочтительно 24±1°С. Если используется более высокая температура чем 24±1°С, процесс травления, как известно специалисту в данной области, начнется раньше, и процесс травления будет более быстрым, т.е. для получения желательного результата потребуется более короткий период травления чем период, приведенный в настоящем описании, для травления при 24±1°С. Следовательно, при использовании температуры ниже чем 24±1°С, для получения желательного результата потребуется более длительный период травления, чем период, приведенный в настоящем описании, для травления при 24±1°С.

Период травления, температура и концентрация HF (водного раствора) определяют соотношение между протравленными площадями, т.е. площадями, имеющими микрошероховатость, и не протравленными площадями.

Предпочтительно способ, кроме того, включает обеспечение макрошероховатости на поверхности имплантата перед обеспечением микрошероховатости. Таким образом, получается имплантат, имеющий микрошероховатость, наложенную поверх макрошероховатости. Макрошероховатость предпочтительно обеспечивается струйной очисткой, предпочтительнее струйной очисткой поверхности титанового имплантата частицами двуокиси титана.

Макрошероховатость можно также обеспечить любой другой подходящей методикой, такой как травление, холодная микрообработка давлением, анодирование, пламенное распыление, любая электрохимическая обработка, лазерная, искровая эрозия, механическая обработка, накатка или любой другой подходящий способ модификации поверхности.

Кроме того, следует также отметить, что на поверхность имплантата с макрошероховатостью или без нее можно или не наносить резьбу, или нанести резьбу.

Указанная поверхность металлического имплантата предпочтительно изготовлена из промышленно чистого титана или сплава титана, но она может также быть изготовлена из любого другого биологически совместимого металлического материала, такого как цирконий или его сплавы, гафний или его сплавы, ниобий или его сплавы, тантал или его сплавы, хромованадиевый сплав или любая комбинация указанных материалов.

Имплантат для имплантации в костную ткань в соответствии с изобретением представляет собой предпочтительно стоматологический имплантат или ортопедический имплантат.

Настоящее изобретение также относится к имплантату для имплантации в костную ткань, имеющему поверхность имплантата, по меньшей мере, часть которой была обработана способом в соответствии с изобретением, как описано выше в настоящем описании.

Таким образом, имплантат для имплантации в костную ткань, имеющий поверхность имплантата с описанными выше характеристиками, также составляет часть настоящего изобретения.

Теперь изобретение будет проиллюстрировано посредством следующих не ограничивающих примеров.

Примеры

Приготовление образца

Использовали хирургические имплантаты из промышленно чистого (п.ч.) титана.

Каждый имплантат подвергали обезжириванию в Ecosolv® (70-100% этил-2-гидроксипропионате) в условиях обработки ультразвуком в течение 5 мин, а после этого в этаноле (70%) в течение 5 мин.

Некоторые из имплантатов затем подвергали струйной очистке частицами двуокиси титана. Использовали 2 различных диапазона размера частиц двуокиси титана; 6,8-90 мкм (мелкие = F) и 106-180 мкм (крупные = С). Однако можно также использовать более крупные частицы, такие как 180-300 мкм.

Подвергнутые струйной очистке имплантаты затем подвергали в условиях обработки ультразвуком ополаскиванию в деионизированной воде в течение 2×5 мин и в этаноле в течение 2×5 мин для удаления любых остаточных частиц струйной очистки.

Имплантаты затем обрабатывали в соответствии со следующими способами:

а) Эталонные имплантаты

Подвергнутые и не повергнутые струйной очистке (F и С) имплантаты, очищенные в соответствии с описанной выше процедурой, предоставляли в качестве эталонов для исследований, как описано ниже в настоящем описании.

b) Способ предшествующего уровня техники (в соответствии с WO 95/17217)

Не повергнутые и подвергнутые струйной очистке имплантаты (F и С), очищенные в соответствии с описанной выше процедурой, погружали в 0,1 М HF (водный раствор) при комнатной температуре (около 24±1°С) на 90 с. В течение данного периода обработки Н₂ (g) не образовывался, таким образом, травление не происходило.

Затем имплантаты погружали в деионизированную воду на 20 с и после этого сушили.

c) Способ I

Не повергнутые и подвергнутые струйной очистке имплантаты (F и С), очищенные в соответствии с описанной выше процедурой, погружали в этанол (99,5%) на 2 с и в деионизированную воду на 5 с.

Затем имплантаты, в соответствии с настоящим изобретением, погружали в перемешанный раствор 0,1 М HF (водный раствор) при комнатной температуре (около 24±1°С) в течение периода травления 40±5 с. Затем протравливали приблизительно 80-90% поверхности, таким образом, обеспечивая микрошероховатость. Однако поскольку было показано, что процесс травления был медленнее для не подвергнутых струйной очистке имплантатов, данные имплантаты следует предпочтительно протравливать в течение более длительного периода времени, такого как 60±5 с, чем подвергнутые струйной очистке имплантаты, для получения аналогичной степени протравливания. Период травления измеряли от момента образования первого пузырька Н₂ (g) на поверхности имплантата. Травление поверхности имплантата начинается, когда кислота вступает в непосредственный контакт с чистым титаном, т.е. когда удаляется оксид титана, покрывающий поверхность титана.

Затем имплантаты погружали в перемешиваемую деионизированную воду на 20 с.

Имплантаты в условиях обработки ультразвуком споласкивали в этаноле (20%) в течение 3 мин и в деионизированной воде в течение 4 мин.

Затем имплантаты споласкивали в этаноле (99,5%) в течение 5 с, вытирали и сушили.

Имплантат, обработанный в соответствии с данным способом, именуют примером 1.

d) Способ II

Не повергнутые и подвергнутые струйной очистке имплантаты (F и С), очищенные в соответствии с описанной выше процедурой, погружали в этанол (99,5%) на 2 с и в деионизированную воду на 5 с.

Затем имплантаты, в соответствии с настоящим изобретением, погружали в 0,1 М HF (водный раствор) при комнатной температуре (около 24±1°С) при перемешивании в течение периода травления 40±5 с. Вследствие объясненных выше причин некоторые из не подвергнутых струйной очистке имплантаты протравливали в течение 60±5 с (данные образцы использовали только для измерения AFM, описанного ниже в настоящем описании). Период травления измеряли от момента образования первого пузырька Н₂ (g) на поверхности имплантата.

Затем имплантаты вытирали и сушили.

Имплантат, обработанный в соответствии с данным способом, именуют примером 2.

Оценка in vivo

Поверхности имплантатов, обработанные в соответствии с описанными выше способами, оценивали in vivo с использованием испытания на растяжение, описанного H.J.Ronald и J.E.Ellingsen в Biomaterials 23 (2002), pp.2201-2209.

Имплантаты имели форму монет, имеющих диаметр 6,25 мм и высоту 1,95 мм. Одну сторону монетных имплантатов обрабатывали указанными способами. В центре другой стороны монеты было выполнено резьбовое отверстие для прикрепления к динамометрическому элементу.

В качестве испытуемых животных использовали новозеландских белых кроликов. 2 направляющих отверстия сверлили в одной из большеберцовых костей каждого кролика с использованием спирального сверла диаметром 1,0 мм (Medicon®, Germany) с использованием направляющего устройства дрели для обеспечения стандартизированного и правильного расположения. Затем получали полости для каждого монетного имплантата с использованием изготовленного по заказу шипа из нержавеющей стали диаметром 7,05 мм, установленного на низкоскоростную бормашину при обильном орошении физиологическим солевым раствором.

Обработанные и необработанные поверхности имплантата, в соответствии с табл.1. помещали в полости и стабилизировали предварительно спрофилированной титановой верхнечелюстно-лицевой пластиной толщиной 0,2 мм (Medicon® CMS, Germany), удерживаемой в кортикальной кости двумя титановыми винтами размером 1,2×3 мм² (Medicon® CMS, Germany). Это обеспечивало устойчивую пассивную фиксацию имплантатов во время периода заживления. Политетрафторэтиленовые (PTFE) колпачки вводили для противодействия росту кости в направлении вертикальных поверхностей имплантата, а также избыточному росту кости. Подкожную мягкую ткань и поверхностные слои возвращали в исходное положение и зашивали.

Обрабатываемая поверхность находилась в непосредственном контакте с костной тканью, но вертикальные стороны и обратная сторона монеты не находились в контакте с костной тканью.

Затем модели имплантатов оставляли на 7 недель в испытании 1 и на 8 недель в испытании 2.

18 кроликов использовали в испытании 1 и 20 кроликов использовали в испытании 2.

В конце указанного периода кроликов умерщвляли и удаляли фиксации имплантатов и колпачок из PTFE. Затем большеберцовую кость фиксировали в специально спроектированной установке для стабилизации кости во время процедуры испытания. Резьбовой штифт с шариковой головкой прикрепляли к монетному имплантату с использованием предварительно изготовленного резьбового отверстия, и установку приспосабливали перпендикулярно к динамометрическому элементу с использованием трубки уровня. Затем проводили испытания на растяжение с использованием установки для испытаний Lloyds LRX Materials, оборудованной калиброванным динамометрическим элементом 100 N. Диапазон скорости крестовины устанавливали на 1,0 мм/мин. Нагрузку прилагали до тех пор, пока имплантат не отделялся от кости, и регистрировали прилагаемую силу на графике зависимости смещения от нагрузки. На отделение монетного имплантата на данном графике указывала четко определенная точка прерывания с вертикальным падением нагрузки. Средние величины сил, необходимых для отрыва подвергнутых различной обработке монет, представлены в табл.1. Регистрируемая сила дает прямую оценку силы соединения между монетным имплантатом и костью. Чем выше зарегистрированная сила, тем сильнее соединение.

Первое испытание включало эталонную монету, подвергнутую струйной очистке мелкими (F) частицами двуокиси титана, и подвергнутые струйной очистке (F) монеты, обработанные в соответствии со способом I и II, как описано выше.

Второе испытание включало эталонную монету, подвергнутую струйной очистке мелкими (F) частицами двуокиси титана, эталонную монету, подвергнутую струйной очистке крупными (С) частицами двуокиси титана, и подвергнутые струйной очистке (С) монеты, обработанные в соответствии со способом I и II, как описано выше.

	Эталонный имплантат	Пример 1	Пример 2
Частицы струйной очистки	F	С	F	С	F	С
Испытание 1: Зарегистрированная сила [N]	18,3	-	29,0	-	26,2	-
Испытание 2: Зарегистрированная сила [N]	17,1	32,2	-	39,8	-	38,2

Как видно из табл.1, монетные имплантаты, обработанные в соответствии со способом I и II, давали улучшенное прикрепление к кости, по сравнению с эталонными монетами.

Кроме того, следует отметить, что монетные имплантаты, подвергнутые струйной очистке крупными (С) частицами окиси титана дали лучшее прикрепление к кости, чем монетные имплантаты, подвергнутые струйной очистке мелкими (F) частицами окиси титана.

Характеристика поверхности

Характеристики поверхности имплантатов, обработанных в соответствии со способами, раскрытыми выше, оценивали с использованием рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (РФС, XPS), атомной силовой микроскопии (АМФ, AFM), сканирующей электронной микроскопии (СЭМ, SEM).

AFM (AFM DualScope, DME AS, Denmark) использовали для измерения морфологии поверхностей имплантата. Измеряли 2 размера площадей образца, соответственно 5×5 мкм (256 точек взятия проб в направлении х- и у-) и 10×10 мкм (256 точек взятия проб в направлении х- и у-) (см. фиг.8-10). Z-масштабирование трехмерных картин (5×5 мкм), показанное на фиг.8-10, было увеличено в 4 раза.

SEM (Philips XL-30 ESEM, Philips, the Netherlands) использовали для визуального исследования морфологии поверхности (см. фиг.2-7).

Оценивали характеристики поверхности для имплантатов, обработанных в соответствии со способами, раскрытыми выше. Изучали не подвергнутые струйной очистке имплантаты и имплантаты, подвергнутые струйной очистке крупными (С) частицами двуокиси титана.

Поверхности имплантатов изучали с использованием SEM и AFM.

Картины SEM необработанной, подвергнутой струйной очистке крупными (С) частицами поверхности эталонного имплантата показаны на фиг.2 (увеличение ×500 и ×10000).

Картины SEM не подвергнутой струйной очистке поверхности имплантата в соответствии с описанным выше способом предшествующего уровня техники показаны на фиг.3 (увеличение ×500 и ×1000). График AFM данной поверхности показан на фиг.8.

Картины SEM не подвергнутой струйной очистке и подвергнутой струйной очистке крупными (С) частицами поверхностей имплантата, обработанных в соответствии со способом I, показаны соответственно на фиг.4 (увеличение ×500 и ×10000) и 5 (увеличение ×60000 и ×120000). График AFM не подвергнутой струйной очистке поверхности, показанной на фиг.4, показан на фиг.9.

Картины SEM не подвергнутой струйной очистке и подвергнутой струйной очистке крупными (С) частицами поверхностей имплантата, обработанных в соответствии со способом II, показаны соответственно на фиг.6 (увеличение ×2500 и ×10000) и 7 (увеличение ×500 и ×10000). График AFM не подвергнутой струйной очистке поверхности, показанной на фиг.6, показан на фиг.10.

Результаты указали на то, что и подвергнутые струйной очистке, и не подвергнутые струйной очистке имплантаты, обработанные в соответствии со способом I и II, имели поры с диаметром пор 100-600 нм, конкретнее, преимущественно около 250-300 нм, глубиной пор 50-300 нм, конкретнее, преимущественно около 60-150 нм, и шириной пика на уровне половины глубины пор 150-670 нм.

Параметры микрошероховатости, полученные для не подвергнутых струйной очистке поверхностей с использованием AFM, представлены в табл.2. Регистрировали величины параметров для двух областей поверхности имплантата, и данные величины представлены в табл.2.

Табл.2
	Эталонный имплантат	Имплантат предшествующего уровня техники	Пример 1	Пример 2
Частицы струйной очистки	без струйной очистки	без струйной очистки	без струйной очистки	без струйной очистки
Измеренная площадь: 10×10 мкм
Sа [мкм]	0,04	0,06	0,13	0,12
	0,04	0,05	0,08	0,10
Sg [мкм]	0,04	0,07	0,16	0,14
	0,05	0,07	0,10	0,12
Sdr [%]	1,1	1,9	49,3	20,0
	2,0	1,8	40,3	10,7
Измеренная площадь:5×5 мкм
Sa [мкм]	0,03	0,02	0,10	0,09
	0,04	0,04	0,07	0,09
Sg [мкм]	0,03	0,03	0,12	0,11
	0,04	0,05	0,08	0,11
Sdr [%]	1,5	1,2	46,8	19,7
	2,4	5,3	35,8	12,2
* Период травления: 40±5 с
** Период травления: 60±5 с

Как видно из табл.2, S_а и S_q составляют соответственно приблизительно 0,07-0,13 мкм и 0,08-0,16 мкм, для имплантатов примера 1 и 2, которые представляют собой варианты реализации настоящего изобретения.

Кроме того, развившееся отношение поверхности (S_dr), т.е. увеличение площади поверхности, по сравнению с гладкой площадью, увеличено для имплантатов примера 1 и 2, в сравнении с эталонным имплантатом предшествующего уровня техники.

Более того, из табл.2 видно, что поверхностная морфология поверхности имплантата, обработанной в соответствии со способом предшествующего уровня техники, аналогична поверхности эталонного имплантата, т.е. поверхность не подвергнута воздействиям, что также подтверждается картинами SEM (фиг.3). Полученные величины (показанные в табл.2), наиболее вероятно, связаны со следами механической обработки.

Для улучшения точности и получения более высокого разрешения измерения AFM для подвергнутых струйной очистке поверхностей сканер AFM размещали на стадии демпфирования вибрации образца. Подвергнутую струйной очистке (С) поверхность, обработанную в соответствии со способом I, анализировали данной модифицированной установкой. Данные величины представлены в табл.3.

Табл.3
	Пример 1
Частицы струйной очистки	С
Измеренная область:5×5 мкм
Sа [мкм]	0,19 0,11
Sg [мкм]	0,22 0,13
Sdr [%]	26,89 50,89

Как видно из табл.3, S_а и S_q составляют соответственно приблизительно 0,11-0,19 мкм и 0,13-0,22 мкм для подвергнутого струйной очистке крупными частицами имплантата примера 1.

Картины SEM (см. фиг.4-7) и результаты AFM (см. фиг.9 и 10) показывают, что микрошероховатость подвергнутых струйной очистке и не подвергнутых струйной очистке поверхностей, обработанных в соответствии со способом настоящего изобретения, т.е. в данном примере способом I и II, почти идентичны. Кроме того, видно, что имплантат, обработанный способом предшествующего уровня техники, не подвергнут воздействиям, т.е. поверхность почти идентична необработанному эталонному имплантату.

Хотя изобретение было подробно описано и со ссылкой на конкретные варианты его реализации, для специалиста в данной области будет очевидно, что в него можно внести различные изменения и модификации без отхода его от сущности и диапазона.

1. Способ обработки поверхности имплантата, предназначенного для имплантации в костную ткань, отличающийся тем, что в нем обеспечивают микрошероховатость, включающую поры и пики, имеющие диаметр пор ≤1 мкм, глубину пор ≤500 нм и ширину пика на уровне половины глубины пор от 15 до 150% диаметра пор.

2. Способ по п.1, в котором диаметр пор находится в пределах диапазона от 50 нм до 1 мкм, а глубина пор находится в пределах диапазона от 50 до 500 нм.

3. Способ по п.1, в котором обеспечена среднеквадратическая шероховатость, измеренная в двух измерениях и/или в трех измерениях R_q и/или S_q ≤250 нм.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором поверхность имплантата представляет собой поверхность металлического имплантата.

5. Способ по п.4, в котором микрошероховатость обеспечивают обработкой поверхности металлического имплантата водным раствором фтористоводородной кислоты.

6. Способ по п.5, в котором концентрация фтористоводородной кислоты составляет менее чем 0,5 М.

7. Способ по п.6, в котором поверхность металлического имплантата обрабатывают травлением в течение периода травления до 180 с при комнатной температуре.

8. Способ по п.7, в котором концентрация фтористоводородной кислоты составляет 0,1 М и период травления составляет до 60 с при комнатной температуре.

9. Способ по п.1, кроме того, включающий обеспечение макрошероховатости на поверхности имплантата перед обеспечением микрошероховатости.

10. Способ по п.9, в котором макрошероховатость обеспечивают струйной очисткой поверхности имплантата.

11. Способ по п.1, в котором указанная поверхность металлического имплантата предпочтительно изготовлена из промышленно чистого титана или сплава титана.

12. Имплантат для имплантации в костную ткань, имеющий поверхность имплантата, по меньшей мере, часть которого была обработана способом по любому из пп.1-11.

13. Имплантат для имплантации в костную ткань, имеющий поверхность имплантата, отличающийся тем, что, по меньшей мере, часть поверхности имплантата включает микрошероховатость, которая включает поры и пики, имеющие диаметр пор ≤1 мкм, глубину пор ≤500 нм и ширину пика на уровне половины глубины пор от 15 до 150% диаметра пор.

14. Имплантат по п.13, в котором диаметр пор находится в пределах диапазона от 50 нм до 1 мкм, а глубина пор находится в пределах диапазона от 50 до 500 нм.

15. Имплантат по п.13 или 14, в котором микрошероховатость имеет среднеквадратическую шероховатость, измеренная в двух измерениях и/или в трех измерениях R_q и/или S_q ≤250 нм.

16. Имплантат по п.13, в котором поверхность имплантата, кроме того, включает макрошероховатость.

17. Имплантат по п.13, причем указанный имплантат представляет собой металлический имплантат.

18. Имплантат по п.17, причем указанный металлический имплантат изготовлен из промышленно чистого титана или сплава титана.

19. Имплантат по п.13, причем указанный имплантат представляет собой стоматологический имплантат.

20. Имплантат по п.13, причем указанный имплантат представляет собой ортопедический имплантат.