Твердая лекарственная форма гепатопротекторного действия

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности. Твердая лекарственная форма гепатопротекторного действия содержит в качестве активных веществ комбинацию флаванолигнана с фосфолипидами и целевые добавки - коллоидный диоксид кремния, поливинилпирролидон, трехалозу, стеарилфумарат натрия, фосфат кальция и/или маннит. Способ ее получения указанной лекарственной формы включает стадии увлажнения смеси фосфолипида с коллоидным диоксидом кремния небольшим количеством воды при массовом соотношении приблизительно 2:1, соответственно, добавления флаванолигнана, фосфата кальция и/или маннита, трехалозы, увлажнения смеси 15% водным раствором поливинилпирролидона, влажного и сухого гранулирования, опудривания сухого гранулята стеарилфумаратом натрия. Средство выполнено предпочтительно в форме капсул. Изобретение обеспечивает упрощение технологии и повышение стабильности средства и расширяет арсенал средств гепатопротекторного действия. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, более конкретно к твердой лекарственной форме гепатопротекторного действия, содержащей в качестве активных веществ флаванолигнаны и эссенциальные фосфолипиды.

Гепатопротекторные свойства различных флаванолигнанов, в частности силимарина хорошо известны. Силимарин, содержащий три основных компонента: силибинин, силидианин и силикристин, наиболее активным из которых является силибинин, проявляет стабилизирующее действие на клеточную мембрану печени против эффекта интоксикации некоторыми вредными агентами и широко используется для лечения заболеваний печени различной природы (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: "РЛС-2006", с.725).

Фосфолипиды (особенно фосфатидилхолин, который является основной составляющей всех эндогенных фосфолипидов) необходимы для нормальной структуры и функционирования клеток печени, гладкости и проницаемости клеточных стенок. В состав эссенциальных фосфолипидов входят диглицеридные эфиры холинфосфорной кислоты природного происхождения, экстракт из бобов сои с высоким содержанием ненасыщенных жирных кислот, в основном линолевой (около 70%), линоленовой и олеиновой. Эссенциальные фосфолипиды идеально сочетаются с эндогенными фосфолипидами по химической структуре, проникают в клетки печени, внедряясь в их мембраны. Эссенциальные фосфолипиды нормализуют функцию печени и ферментную активность клеток печени, уменьшают уровень энергетических затрат печени, способствуют регенерации клеток печени, преобразуют нейтральные жиры и холестерин в формы, облегчающие их метаболизм, стабилизируют физико-химические свойства желчи (Лекарственные препараты в России: Справочник Видаль. М., 2005 г., с.1077).

В европейском патенте ЕР 0209037, 1987 г. было показано, что комбинация двух активных компонентов, используемых для лечения заболеваний печени, флаванолигнанов и фосфолипидов обладает большей гепатопротективной активностью, чем отдельные компоненты. Активность такой комбинации проявляется при более низких дозировках этих компонентов, чем те, которые обычно применяются при монотерапии.

В известной фармацевтической композиции показано, что в качестве флаванолигнана предпочтительно использовать силимарин, а в качестве фосфолипида - соево-бобовый фосфатидилхолин.

Согласно известного изобретения весовое соотношение флаванолигнаны; фосфолипиды в композиции может варьироваться от 1:0,5 до 1:5, предпочтительны композиции, содержащие силимарин и ненасыщенные фосфолипиды в весовом соотношении от 1:1 до 1:3. Особо предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция содержала 1 часть силимарина, включающего 80 весовых % флаванолигнанов, с весовым соотношением силибинин:силидианин:силикристин, равным 3:1:1, и в качестве ненасыщенного фосфолипида - 2 части фосфатидилхолина, имеющего высокое содержание полиненасыщенных ацильных групп.

Фармацевтические композиции по известному изобретению могут быть выполнены в форме жевательных таблеток и гранулята для водной суспензии. К недостаткам известных фармацевтических композиций следует отнести значительное количество вспомогательных компонентов (более 76 мас.% в расчете на всю композицию), в том числе и подсластителей (фруктозы, декстрозы и др.), что, безусловно, является нежелательным и даже опасным, особенно для больных сахарным диабетом.

Задача настоящего изобретения состоит в расширении арсенала лекарственных средств гепатопротекторного действия.

Технический результат изобретения заключается в реализации указанного назначения.

Указанный технический результат достигается тем, что твердая лекарственная форма гепатопротекторного действия, содержащая в качестве активных веществ комбинацию флаванолигнанов и фосфолипидов и целевые добавки, такие как коллоидный диоксид кремния, дополнительно содержит поливинилпирролидон, стеарилфумарат натрия, трехалозу, фосфат кальция и/или маннит при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Фосфолипиды	5-65
Флаванолигнаны	5-65
Коллоидный диоксид кремния	10-20
Поливинилпирролидон	1-5
Стеарилфумарат натрия	0,25-1,5
Трехалоза	1-5
Фосфат кальция и/или маннит	остальное

Указанный технический результат достигается также способом получения твердой лекарственной формы заявляемого состава.

В качестве активного компонента, содержащего флаванолигнаны, в составе заявляемой лекарственной формы предпочтительно использовать Си-лимар, а в качестве фосфолипида - соево-бобовый фосфатидилхолин "Lipoid S 100", имеющий минимальное содержание фосфатидилхолина 90 весовых % и свыше 60 весовых % ацильных групп линолевой кислоты.

Силимар представляет собой сухой очищенный экстракт, получаемый из жмыха плодов расторопши пятнистой Silybum Marianum (L.) Gaerth. семейства астровых - Asteraceae. Расторопша пятнистая - лекарственное растение, используемое в медицинской практике более 2000 лет и известное большим содержанием ценнейших лечебных и питательных соединений, в том числе и флаванолигнанов: силимарина, белков, жирных кислот, эфирных масел, витаминов, биогенных аминов и др.

Известно гепатопротекторное средство Силимар® таблетки, которое содержит 0,1 г экстракта расторопши (активного вещества) (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: "РЛС-2006", с.726).

Силимар обладает рядом ценных фармакологических свойств. Оказывает положительное влияние на функционально-биохимическое состояние печени: тормозит процессы цитолиза, снижает активность "печеночных" трансаминаз; препятствует развитию холестаза, уменьшает активность гамма-глутаминтрансферазы и щелочной фосфатазы. Оказывает положительное влияние на желчевыделительную (например, растворение осадка желчи в желчевыводящих путях) и дезинтоксикационную функцию печени, и обладает анктиоксидантной, слабой противовоспалительной и спазмолитической активностью. Таким образом, Силимар, введенный в качестве активного вещества в состав заявляемой твердой лекарственной формы гепатопротекторного действия, может проявлять и другие свои ценные фармакологические свойства, описанные выше.

При создании твердой лекарственной формы очень важен выбор целевых добавок. Целевые добавки должны обеспечивать быстрое растворение твердой лекарственной формы, а также быть технологически удобными для промышленного производства.

Кроме того, некоторые физические свойства смеси флаванолигнанов с фосфолипидами обуславливают определенные трудности в создании композиций, пригодных для получения твердой дозированной формы с содержанием большого количества активных веществ и обладающей хорошими свойствами для формования. Например, смесь силимарина (так же, как и Силимара) с фосфолипидами является липкой и может налипать на металлические поверхности, вызывая проблемы при формовании. В этой связи выбор целевых добавок, входящих в состав композиции, представляет определенные трудности.

Все вспомогательные целевые добавки (стабилизаторы, наполнители, связующие, антиадгезивные, опудривающие вещества) должны быть фармацевтически приемлемыми. Их выбор для заявляемой твердой лекарственной формы осуществлялся экспериментальным путем.

Для устранения проявления липкости композиции, в частности, проблемы налипания композиции на металлические поверхности форм, в составе заявляемой композиции используют антиадгезив - коллоидный диоксид кремния в количестве от 10 до 20 мас.%.

В качестве связующего компонента по настоящему изобретению используется поливинилпирролидон в количестве от 1 до 5 мас.%.

В качестве опудривающего агента в составе заявляемой лекарственной формы применяется стеарилфумарат натрия в количестве от 0,25 до 1,5 мас.%.

Важная роль носителя и одновременно стабилизатора в составе заявляемой твердой лекарственной формы отводится трехалозе.

Трехалоза - встречающийся в природе дисахарид, который служит источником энергии для дрожжевых грибков, омаров, грибов, а также различных насекомых и растений, способных выживать при экстремальных температурах. Трехалоза служит для защиты клеточных мембран при высыхании и заморозке.

Преимуществами трехалозы над другими стабилизаторами (крахмалом, различными сахаридами и другими) являются:

1. Невосстанавливаемость. Трехалоза не вступает в реакцию с активными компонентами лекарственной формы, в то время как лактоза, мальтоза и другие сахариды являются восстанавливающимися и могут вступать в такую реакцию.

2. Низкая гигроскопичность. В отличие от лактозы, мальтозы и других низкомолекулярных сахаридов трехалоза не впитывает влагу (впитывание начинается при относительной влажности более 95%) и является менее клейкой.

3. Упрощение рецептуры. Поскольку мальтоза и лактоза являются восстанавливающимися сахаридами, то при их использовании в качестве наполнителей - стабилизаторов необходимо включать в рецептуру другие вещества для стабилизации уже самих сахаридов. Это сильно утяжеляет рецептуру, усложняет контроль за соблюдением баланса между всеми составляющими, в то время как трехалоза может значительно упростить этот процесс.

4. Маскировка горького вкуса. Трехалоза способна маскировать горький вкус лекарства. Другие вещества, выполняющие эту функцию, например циклодекстрины, довольно дороги.

5. Стабилизация цвета. Трехалоза позволяет сохранять цвет лекарственной формы с течением времени (реакция Милларда отрицательная). Лактоза и многие другие стабилизаторы эту функцию не выполняют.

Количество трехалозы в составе заявляемой твердой лекарственной формы составляет от 1 до 5 мас.%.

В качестве второго наполнителя в заявляемой лекарственной форме используют фосфат кальция и/или маннит. Желательно применять наполнитель в количестве, близком к нижнему пределу интервала массы наполнителя.

Большинство используемых в настоящем изобретении компонентов лекарственной формы являются недорогими и доступными продуктами отечественного производства и обеспечивают хорошее качество заявляемой фармацевтической композиции. Согласно изобретению твердая лекарственная форма предпочтительно выполнена в форме капсул.

В таблице 1 приведены примеры составов заявляемой твердой лекарственной формы. Коллидон F-90 и Пласдон К-90 - различные марки поливинилпирролидона.

Таблица 1
Состав твердой лекарственной формы
Компонент	Содержание
	пример 1	пример 2
(мг)	(мас.%)
Липоид S 100	200	30
Силимар	70	40
Коллоидный диоксид кремния	60	15
Коллидон F-90	12	-
Пласдон К-90	-	3
Стеарилфумарат натрия	3	1,0
Трехалоза	10	3
Фосфат кальция	45	-
Маннит	-	8

Способ получения заявляемой твердой лекарственной формы гепатопротекторного действия указанного состава в форме капсул включает следующие стадии:

а) увлажнение смеси фосфолипида с коллоидным диоксидом кремния небольшим количеством воды в массовом соотношении приблизительно 2:1 соответственно;

б) добавление к полученной смеси флаванолигнанов, фосфата кальция и/или маннита и трехалозы, перемешивание;

в) увлажнение 15% водным раствором поливинилпирролидона;

г) подсушивание увлажненной смеси до остаточной влажности 2-3% при температуре 30-35°С;

д) грануляция, сушка и сухая грануляция;

е) опудривание гранулята стеарилфумаратом натрия;

ж) капсулирование.

Заявляемый способ выполнения твердой лекарственной формы указанного состава в капсулах позволяет устранить проблемы, связанные с липкостью смеси активных веществ, и получить смесь для капсулирования с хорошей сыпучестью от 0,7 до 1,0 г/с и насыпной плотностью от 0,480 до 0,520 г/мл.

Полученные заявленным способом капсулы удовлетворяют требованиям Государственной фармакопеи (растворение за 45 мин 76-80%, при норме не менее 75%). Исследования методом ускоренного старения показали, что срок годности заявляемой твердой лекарственной формы составляет более 3 лет.

1. Твердая лекарственная форма гепатопротекторного действия, содержащая комбинацию флаванолигнанов с фосфолипидами и целевые добавки, такие как коллоидный диоксид кремния, отличающаяся тем, что дополнительно содержит поливинилпирролидон, трехалозу, стеарилфумарат натрия и фосфат кальция и/или маннит при следующем соотношении компонентов, в мас.%:

Фосфолипиды	5-65
Флаванолигнаны	5-65
Коллоидный диоксид кремния	10-20
Поливинилпирролидон	1-5
Стеарилфумарат натрия	0,25-1,5
Трехалоза	1-5
Фосфат кальция и/или маннит	остальное

2. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве компонента, содержащего флаванолигнаны, используется Силимар.

3. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве поливинилпирролидона содержит Коллидон F-90 или Пласдон К-90.

4. Способ получения твердой лекарственной формы по п.1 в капсулах, который включает стадии увлажнения смеси фосфолипида с коллоидным диоксидом кремния небольшим количеством воды при массовом соотношении приблизительно 2:1 соответственно добавления флаванолигнана, фосфата кальция и/или маннита, трехалозы, увлажнения смеси 15%-ным водным раствором поливинилпирролидона, влажного и сухого гранулирования, опудривания сухого гранулята стеарилфумаратом натрия.