Способ получения пироксикама: соединение включения -циклодекстрина

Изобретение относится к способу получения соединений включения пироксикама с β-циклодекстрином. Согласно способу по изобретению водный раствор двух компонентов подвергают перед сушкой процессу замораживания с очень высокой скоростью. Технический результат: продукты по изобретению имеют физико-химические свойства, а также технологические и биофармацевтические свойства, которые являются преимущественными по сравнению со свойствами, получаемыми при способах предшествующей практики. Растворимость пироксикама в таблетках, полученных согласно способу по изобретению, составляет ≥90% за десять минут. Получаемые продукты пригодны для приготовления фармацевтических композиций для перорального введения. 12 з.п. ф-лы, 2 ил.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения соединений включения пироксикама с β-циклодекстрином.

Более конкретно, согласно способу по изобретению водный раствор двух компонентов подвергают перед сушкой процессу замораживания с очень высокой скоростью. Получаемые продукты имеют лучшие физико-химические свойства, а также технологические и биофармацевтические свойства по сравнению со свойствами, продуктов получаемых ранее известными способами. Получаемые продукты пригодны для приготовления фармацевтических композиций для перорального введения.

Пироксикам является соединением, принадлежащим к классу нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НСПВЛ), широко применяемым при ревматоидном артрите, остеоартрите, острой боли при мышечно-скелетных расстройствах, послеоперационных и посттравматических болях и дисменорее.

Пироксикам слаборастворим в воде (0,003% при рН 5, 37°С) и проявляет низкую поверхностную смачиваемость (угол контакта с водой 76°) и имеет прочную кристаллическую решетку, на что указывает его температура плавления (198-200°С).

Поскольку указанная молекула проявляет хорошие характеристики проницаемости через мембраны, ее низкая растворимость является ответственной за медленную скорость растворения в желудочно-кишечных средах, что в свою очередь приводит к низкой абсорбции и замедляет начало действия.

Медленное растворение может также обострять местные побочные эффекты, связанные с лекарством (например, раздражение желудка).

Переработка пироксикама осложнена из-за возможных таутомерных переходов и полиморфизма. В самом деле, указанная молекула может существовать в двух полиморфических формах, α и β, которые имеют одинаковую интрамолекулярную структуру EZE (I), но различные характеристики интра- и интермолекулярных взаимодействий водородной связи, и в псевдополиморфе, который является гидратом цвиттерионной формы ZZZ, одна из возможных резонансных форм которого представлена формулой (II) (Reck et al., Pharmazie 1988, 43, 477; Bordner et al., Acta Crystallogr. 1984, C40, 989),

Эффективный способ преодоления проблем, связанных с низкой растворимостью пироксикама, заключается в приготовлении комплексов включения с циклодекстринами, как заявлено в ЕР 153998. В следующем описании термины "комплексы", "комплексы включения" и "соединения включения" имеют одинаковый смысл.

Циклодекстрины (CD) являются природными циклическими полисахаридами, имеющими форму торообразного макрокольца, полученными ферментативным разложением крахмала. Три главных циклодекстрина состоят из 6(α), 7(β) или 8(γ) (1→4) D-глюкопиранозидных единиц. Среди них βCD оказался наиболее полезным для комплексования пироксикама.

Предклинические и клинические исследования показали, что соединение включения пироксикам-β-циклодекстрин (обозначаемое здесь далее как ПβCD) характеризуется более быстрой и более эффективной оральной абсорбцией, чем абсорбция одного пироксикама (Deroubaix et al., Eur J ClinPharmacol, 1955, 47, 531). В частности, биодоступность активного ингредиента в показателях скорости, а также степень абсорбции за первые два часа значительно улучшаются. Что касается стехиометрии, то комплекс включения с мольным соотношением 1:2,5 был лучше по сравнению с комплексами с соотношениями 1:1 или 1:4 (Acerbi, Drug Invest 1990, 2(4), 42).

Образование комплекса включения приводит к более быстрому растворению и скорости абсорбции пироксикама, чем любая технологическая модификация кристаллической формы, известная до настоящего времени (Acerbi et al.: Пилотное фармокинетическое исследование после единичного перорального введения формы саше комплекса включения пироксикам-β-циклодекстрин по сравнению с формой лиотаблетки простого пироксикама на здоровых добровольцах. Постерный доклад, представленный на 8th International Cyclodextrine Symposium, Budapest, March 30-April 2, 1996; Wang D. et al. J Clin Pharmacol 2000, 40 (11), 1257-1266).

Более быстрое начало действия делает ПβCD особо эффективным в качестве анальгетика, т.е. для лечения таких заболеваний, как зубная боль, посттравматическая боль, головная боль и дисменорея.

Успешные результаты, достигнутые при применении циклодекстрина, основываются на том факте, что путем комплексообразования можно получить устойчивую аморфную структуру; поскольку аморфная форма имеет большую площадь поверхности и ее энергия решетки намного меньше, чем у кристаллов, то и смачиваемость, и растворимость в воде пироксикама возрастают. Аморфный пироксикам как таковой действительно является метастабильной формой, которая кристаллизуется в течение нескольких часов (Redenti et al. Int J Pharm 1996, 129, 289).

Более того, исследованиями раман-спектров было также показано, что пироксикам в соединении включения с β-циклодекстрином предполагает цвиттерионную структуру с положительным и отрицательным зарядами, делокализованными подобно тому, как у гидрата псевдополиморфа (II). Данная структура является стабилизированной благодаря химическому взаимодействию с β-циклодекстрином путем электростатических и водородных связей. Дипольный характер цвиттерионной структуры улучшает растворимость и скорость растворения пироксикама и таким образом его скорость абсорбции (Bertoluzza et al., J Mol Struct 1999, 480-481, 535).

Поэтому для того, чтобы обеспечить наилучшие характеристики скорости растворения и скорости абсорбции, так важные для обезболивающего действия, способ получения ПβCD должен быть способен достичь не только полноты реакции включения, но также полной аморфизации всего продукта. Более того, поскольку профиль растворения сильно зависит от интрамолекулярной структуры, занимаемой пироксикамом в соединении включения, производственный процесс должен быть способен обеспечить полное превращение пироксикама в цвиттерионную форму.

Аморфное соединение включения ПβCD с мольным соотношением 1:2,5, в котором пироксикам полностью находится в цвиттерионной форме, может быть характеризовано своим раман-спектром, порошковой рентгенограммой и термическими характеристиками.

Раман-спектр с фурье-преобразованием, полученный простым помещением порошка в чашку, приведен на фиг.1. Он показывает следующие главные пики в интервале 1650-1000 см-1 (точность ±1 см-1):

1613 см-1 (sh), 1593 (s), 1578 (sh), 1561 (w), 1525 (br), 1519 (br), 1464 (m), 1436 (m), 1394 (s), 1331 (brm)/1306 (sh), 1280 (w), 1260 (w), 1234 (w), 1217 (vw), 1186 (w), 1158 (m), 1119 (m), 1083 (w), 1053 (w), 1036 (w), 992 (w), 974 (brw).

Обозначения: sh = плечо; s = сильный; m = средний; w = слабый; vw = очень слабый; br = широкий.

Термальный след после анализа дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) не показывает какого-либо пика эндотермического плавления при 190-200оС, типичного для кристаллического пироксикама. Типичная кривая ДСК показана на фиг.2. Условия были следующими: начальная температура 20оС; скорость сканирования 10оС/мин; конечная температура 250оС.

В общих словах, циклодекстриновые комплексы включения могут быть получены на основе реакций между компонентами в жидком состоянии, твердом состоянии или полутвердом состоянии. Первая осуществляется путем растворения циклодекстрина и лекарства в подходящем растворителе и последующего выделения комплекса в твердом состоянии кристаллизацией, выпариванием, распылительной сушкой (Tokomura et al., Yakuzaigaku 1985, 45,1) и сублимационной сушкой.(Kurozumi et al., Chem Pharm Bull 1975, 23, 3062).

В полутвердом состоянии два компонента смешиваются в присутствии небольших количеств подходящего растворителя и полученный комплекс сушат в сушильном шкафу, просеивают и гомогенизируют (Torricelli et al., Int J Pharm 1991, 75, 147).

В соответствии со способом получения твердого состава два компонента могут быть, необязательно, просеяны до однородного размера частиц и тщательно смешаны, после чего их размалывают в высокоэнергетической мельнице с необязательным нагревом, просеивают и гомогенизируют.

Указанные способы также использованы для получения соединений включения, включающих пироксикам (П) и циклодекстрины (CD).

Например, ЕР 153998 раскрывает, что комплексы П и CD в мольном соотношении между 1:1 и 1:10 могут быть получены различными путями:

a) кристаллизацией из водного или органического/водного раствора, содержащего два ингредиента;

b) выпариванием водно-аммиачного раствора;

c) сублимационной сушкой или распылением в потоке воздуха (распылительной сушкой) водно-аммиачного раствора.

Все примеры относятся к получению 1:2,5 ПβCD в лабораторном масштабе (от миллиграммов до граммов).

ЕР 449167 описывает способ получения комплексов П:CD, включающий смешивание двух порошкообразных ингредиентов, последующее их размалывание в высокоэнергетической мельнице, камера размола которой насыщена водяным паром.

В этом случае получение 1:2,5 ПβCD с наилучшей характеристикой также было достигнуто в количестве граммов.

В примере 2 патента ЕР 449167 скорость растворения таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента 1:2,5 ПβCD, полученный согласно заявленному способу, сравнивали с аналогичной фармацевтической композиции, содержащей тот же самый активный ингредиент, полученный различными способами, и с композицией пироксикама в форме капсул, имеющихся на рынке. Условия испытания на растворимость не уточнены.

При данном испытании, хотя скорость растворения пироксикама из комплекса включения, полученного согласно способу патента, была наивысшей, ≥90% растворенного пироксикама за десять минут (600") было получено из всех форм, включая капсулы.

Технической проблемой, лежащей в основе изобретения, является получение хороших характеристик таблеток, приготовленных с комплексом, а именно скорости растворения при переходе от лабораторного к промышленному масштабу.

Согласно изобретению в промышленном масштабе комплект включения ПβCD при соотношении компонентов 1:2,5 может быть получен путем сублимационной сушки (лиофилизации). Лиофилизация представляет собой процесс удаления воды из продукта путем сублимации, т.е. при температуре продукта, которая ниже, чем его эвтектическая температура. Данный процесс осуществляют с помощью оборудования для лиофилизации (сублимационной сушки), которое состоит из сушильной камеры с полками с регулированием температуры, конденсатора для улавливания воды, удаленной из продукта, системы охлаждения для доставки охлаждающего агента на полки и конденсатора и вакуумной системы для понижения давления в камере и конденсаторе для ускорения процесса сушки.

В случае 1:2,5 ПβCD процесс лиофилизации согласно изобретению включает следующие стадии:

i. растворение пироксикама и β-циклодекстрина в горячей воде в присутствии гидроокиси аммония;

ii. доведение раствора до температуры, по меньшей мере, около -10оС для того, чтобы достичь полного замерзания.

iii. дальнейшее понижение температуры замороженного раствора, т.е. до температуры ниже эвтектической температуры продукта (-18оС), т.е., по меньшей мере, -20оС и предпочтительно между -30оС и -40оС;

iv. сушка замороженного продукта в вакууме.

Было найдено, и это составляет первый аспект данного изобретения, что для того, чтобы получить 1:2,5 ПβCD, характеризующийся: i) полнотой реакции включения; ii) полной аморфизацией; iii) полным превращением пироксикама в цвиттерионную форму, необходимо охладить раствор до температуры, при которой полное замораживание происходит так быстро, насколько возможно, и во всяком случае со скоростью, равной или большей чем 1оС/мин.

Высокая скорость охлаждения необходима для того, чтобы "заморозить" и поддерживать в твердом состоянии ту же структуру комплекса включения, как в растворе, с пироксикамом в цвиттерионной форме.

Авторы действительно обнаружили, что, если процесс охлаждения осуществить с более низкой скоростью, то β-циклодекстрин начинает вновь кристаллизоваться раньше полного замораживания раствора с последующей декомплексацией пироксикама и частичной потерей цвиттерионной структуры.

Быстрое охлаждение раствора может быть осуществлено путем распределения раствора по подносам, которые помещены на полки с регулируемой температурой сублимационной сушилки. Для того чтобы охладить раствор со скоростью, равной или большей 1оС/мин, полки с регулируемой температурой должны быть предварительно охлаждены до температуры по меньшей мере -30оС, предпочтительно до -40оС.

В альтернативном осуществлении способа для того, чтобы дополнительно ускорить процесс охлаждения, раствор продукта может быть заморожен вне сублимационной сушилки, например, путем выливания в сосуд Дьюара, заполненный жидким азотом, и направления затем полученного продукта после извлечения в процесс сушки в сублимационной сушилке.

Действительно было найдено, и это составляет следующий аспект данного изобретения, что в результате замораживания жидким азотом продукт образуется в форме твердых гранул. Твердые гранулы, в свою очередь, имеют увеличенную поверхность сублимации, чем порошок в форме слоев, который получают охлаждением раствора на полках с регулируемой температурой, обеспечивая тем самым уменьшение времени сушки и увеличение производительности.

Ни один из ранее опубликованных источников не упоминает о критичности скорости охлаждения для получения сублимационной сушкой ПβCD с мольным соотношением 1:2,5, отвечающего сформулированным выше требованиям, т.е.: i) полнота реакции включения; ii) полная аморфизация; iii) полное превращение пироксикама в цвиттерионную форму. Тем не менее имеется упоминание преимуществ, которые могут быть достигнуты в показателях производительности, если подвергнуть содержащий комплекс раствор предварительному замораживанию в жидком азоте.

В примере 4 ЕР 153998, относящегося к получению ПβCD сублимационной сушкой, раскрывается, что прозрачный раствор выливали в сублимационную сушилку, предварительно охлажденную до -20оС. Ничего не сказано о важности скорости охлаждения раствора, и температура -20оС недостаточна для гарантирования скорости охлаждения горячего раствора, равной или большей чем 1оС/мин.

В работе Acerbi et al (Drug Invest 1990, 2, Suppl. 4, 29-36) описана технологическая схема, показывающая процесс(ы) получения ПβCD. В том, что касается сублимационной сушки, указана только температура замороженного раствора перед сушкой (-40оС).

В данном случае также ничего не сообщается о критичности условий стадии замораживания и в особенности о скорости охлаждения.

Подробное описание изобретения

Характеристика способа по изобретению для получения соединений включения ПβCD будет более ясна из нижеследующего подробного описания.

Способ по изобретению заключается в лиофилизации. Могут быть использованы лиофилизаторы различных размеров и конфигураций. На первой стадии пироксикам и β-циклодекстрин с подходящим мольным соотношением и гидроокись аммония добавляют в емкость, снабженную краном, содержащую воду с температурой выше 60оС, предпочтительно выше 70оС, более предпочтительно с температурой между 70оС и 75оС, и затем перемешивают до растворения. На второй стадии горячий раствор выливают через кран на полки с регулируемой температурой сублимационной сушилки, предварительно охлажденные, по меньшей мере, до -30оС, таким образом, чтобы температура полного застывания (-10оС) была достигнута не более чем за 90 мин (скорость ≈ 1оС/мин), предпочтительно менее чем за 60 мин (скорость ≈ 1,5оС/мин). Более предпочтительно полки предварительно охлаждают до -40оС для того, чтобы достичь температуры начала замерзания (около -5оС) за примерно 30 мин. На третьей стадии температуру дополнительно снижают до по меньшей мере -20оС и предпочтительно до температуры между -30оС и -40оС, т.е. до температуры ниже, чем эвтектическая температура продукта (-18оС), за примерно 120 мин (общее время замораживания 210 мин). Замороженный продукт затем подают на фазу сушки в вакууме путем доведения температуры на полках до 50-60оС, предпочтительно 55оС. Фазу сушки можно осуществлять в одну или в две стадии, и продукт может быть подвергнут вторичной сушке поддержанием температуры полок при той же температуре 50-60оС для дополнительного снижения содержания остаточной воды в комплексе.

Альтернативно горячий раствор выливают через кран в сосуд Дьюара, заполненный жидким азотом, таким образом, чтобы температура ниже эвтектической температуры (-18оС) была достигнута почти мгновенно (скорость намного выше, чем 1оС/мин).

Замороженный продукт извлекают и подают на фазу сушки на полках сублимационной сушилки, как было описано выше.

Согласно изобретению пироксикам и β-циклодекстрин используют в мольном соотношении 1:1 и 1:4, предпочтительно 1:2,5.

На первой стадии процесса используют концентрированную гидроокись аммония, предпочтительно с концентрацией 28-30 мас.% и в соотношении 1:1 (масс.) к пироксикаму.

Комплекс ПβCD, полученный способом по изобретению, может быть успешно использован для приготовления фармацевтических композиций, имеющих обезболивающую, противовоспалительную и противоревматическую активность для перорального, ректального и местного введения, предпочтительно в форме таблеток, шипучих таблеток или саше для перорального введения.

Следующие примеры лучше поясняют изобретение

Пример 1 Получение ПβCD с соотношением 1:2,5 лиофилизацией

Около 50 литров воды помещали в емкость и нагревали до температуры 70-73оС. Последовательно добавляли 8,6 кг (7,57 моль) β-циклодекстрина, 1 кг (3,02 моль) пироксикама и 1 кг 28%-ной гидроокиси аммония, и смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор выливали через кранна полки с регулируемой температурой сублимационной сушилки, предварительно охлажденные до -40оС. Спустя 210 мин замороженный продукт достигал температуры -30оС, так, что его сперва подвергают первичной фазе сушки под вакуумом путем доведения температуры полок до 50-60оС, затем ко вторичной фазе при той же температуре для снижения содержания остаточной воды.

Продукт 1:2,5 ПβCD в виде слоев собирали с подносов.

Полученный продукт имеет раман-спектр и температурную кривую, приведенные соответственно на фиг.1 и 2. Порошковая рентгеноскопия показывает диффузную картину дифракции, типичную для аморфного продукта.

Пример 2 Скорость растворения таблеток

Таблетки, содержащие активный ингредиент 1:2,5 ПβCD, полученный по способу примера 1, готовили прямым прессованием согласно следующим единицам состава:

ИнгредиентКоличество (мг/таблетку)
1:2,5 ПβCD191,2
Лактоза моногидрат102,8
Кросповидон50
Натрийгликолят крахмала20
Коллоидная гидратированная двуокись кремния20
Преджелатинизированный крахмал10
Стеарат магния6
Всего400

Хорошо известно, что параметры, использованные для проведения испытаний растворения, являются весьма критическими и могут сильно влиять на характеристики растворения. Для сравнения среди различных комплексов включения проводили испытание растворимости согласно US Paddle Method со следующими изменениями: шесть таблеток растворяли в 300 мл воды при 37оС и при 125 об/мин; аликвоты отбирали спустя 10 мин и содержание пироксикама определяли спектрофотометрическим анализом.

Для того чтобы получить желаемый профиль поглощения, требования к растворению составляли количество растворенного пироксикама ≥ 90% за десять минут.

Таблетки, содержавшие 1:2,5 ПβCD комплекс, полученный согласно способу по настоящему изобретению (пример 1), соответствовали такому требованию, тогда как таблетки, содержавшие такой же комплекс, полученный согласно ранее известным способам, не соответствовали ему.

1. Способ лиофилизации для получения соединения включения пироксикам-β-циклодекстрин с мольным соотношением 1:2,5, включающий стадии

a) растворения пироксикама и β-циклодекстрина в мольном соотношении 1:2,5 и концентрированной гидроокиси аммония в соотношении 1:1 мас. к пироксикаму в воде, доведенной до температуры выше 60°С;

b) доведения горячего раствора до температуры полного замерзания -10°С; и

c) сушки замороженного раствора под вакуумом,

отличающийся тем, что температуру полного замерзания -10°С горячего раствора, полученного на стадии а), достигают при скорости охлаждения равной или большей 1°С/мин.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что скорость охлаждения составляет 1,5°С/мин.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что горячий раствор со стадии а) выливают на полки с регулируемой температурой сублимационной сушилки, и указанные полки указанной сублимационной сушилки предварительно охлаждают до температуры, по меньшей мере, -30°С для того, чтобы достичь скорости охлаждения, равной или большей 1°С/мин.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что полки сублимационной сушилки предварительно охлаждают до температуры, по меньшей мере, -40°С.

5. Способ по п.1, который дополнительно включает стадию понижения температуры замороженного раствора стадии b) до температуры, по меньшей мере, -20°С.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что температуру снижают до температуры между -30 и -40°С.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что горячий раствор со стадии а) выливают в сосуд Дьюара, заполненный жидким азотом.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что продукт получают в виде твердых гранул.

9. Способ по пп.1-7, отличающийся тем, что стадию сушки с) проводят при температуре 50-60°С.

10. Способ по пп.1-7, отличающийся тем, что воду на стадии а) доводят до температуры, по меньшей мере, 70°С.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что воду доводят до температуры между 70 и 75°С.

12. Способ по пп.1-7, отличающийся тем, что гидроокись аммония используют при концентрации 28-30% и в соотношении 1:1 (мас./мас.) к пироксикаму.

13. Способ по пп.1-7, отличающийся тем, что температуру полного замерзания горячего раствора достигают не более чем за 90 мин.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к фармакологии и медицине, в частности к эндокринологии, и описывает способ получения препарата инсулина, который заключается в том, что в 1-50% водный раствор полиэтиленоксида с мол.

Изобретение относится к способам получения композита блок-сополимер-лекарство. .

Изобретение относится к области медицины и касается нового пэгилированного интерферона для борьбы с вирусной инфекцией. .

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, конкретно к лекарственным средствам для лечения бактериальных внутриклеточных инфекций, в первую очередь туберкулеза легких и септических инфекций.
Изобретение относится к фармакологии и медицине и может быть использовано для снижения токсичности низкомолекулярных синтетических лекарственных средств. .

Изобретение относится к медицине, к способам и композициям для направленной доставки твердофазных связывающих тромбоциты средств, перекрывающих кровоток, для лечения васкуляризированной опухоли или гиперплазированной ткани.

Изобретение относится к химико-фармацевтичекой промышленности и касается конъюгата, содержащего N-концевой фрагмент гепатоцитарного фактора роста (HGF/SF), который состоит из "шпилькообразного" домена и четырех кринглообразных областей -цепи, и одной полиэтиленгликольной группы с общей молекулярной массой примерно 20-40 кДа и формулы-CO-(CH 2)x-(OCH2CH 2)mOR или и -СО-группа образует амидную связь с одной из аминогрупп N-концевого фрагмента гепатоцитарного фактора роста, где Х обозначает 2 или 3; или у означает 1-10; m имеет значение от примерно 450 до примерно 950; или n и р вместе имеют значение от примерно от 450 до 950; R обозначает C1-С 6алкил; который обладает улучшенными свойствами и который можно применять в качестве терапевтического агента для лечения рака и метастазирования опухолевых клеток.

Изобретение относится к инъецируемым депо-препаратам, содержащим зипразидон или его фармацевтически приемлемые соли, солюбилизированный с циклодекстрином, и содержащим также модификатор вязкости, включающий производное целлюлозы, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстран, желатин, полиэтиленгликоли, простые полиоксиэтиленовые эфиры, простые полиоксипропиленовые эфиры, полиактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полиангидриды, полиамины, полиуретаны, полиэфирамиды, сложные полиортоэфиры, полидиоксаноны, полиацетали, поликарбонаты, полиортокарбонаты, полифосфазены, сукцинаты, поликарбонаты поли (малеиновую кислоту), поли(аминокислоты), полигидроксицеллюлозу, хитин, сополимеры или терполимеры указанных выше веществ, ацетатбутират сахарозы, PLGA, стеариновую кислоту/NMP или их комбинации.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения альфа-фетопротеина (АФП). .

Изобретение относится к области ветеринарии. .

Изобретение относится к линейным сополимерам циклодекстрина и окисленного циклодекстрина, которые могут использоваться в качестве носителя доставки различных терапевтических средств.

Изобретение относится к твердым фармацевтическим препаративным формам с регулируемым высвобождением на основе сульфоалкиловых эфиров циклодекстрина (SAE-CD). .

Изобретение относится к новым производным простагландинов к 5-тиа--замещенному фенилпростагландину Е формулы (I), где R1 - OH или С1-6алкокси, R2 - О или галоген, R3 - Н или ОН, R4a и R4b независимо Н или С1-4алкил, R5 - фенил, замещенный С1-4алкокси С1-4алкилом, С2-4алкенилокси - С1-4алкилом, фенилокси - С1-4алкилом и др.

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтическую композицию, включающую (i) алискирен, (ii) амлодипин и (iii) гидрохлортиазид. .
Наверх