С-гликозидные производные и их соли



С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли
С-гликозидные производные и их соли

Владельцы патента RU 2317288:

КОТОБУКИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
АСТЕЛЛАС ФАРМА ИНК. (JP)

Изобретение относится к новым соединениям - С-гликозидным производным и их солям

где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов, или (3) ненасыщенный девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, представляющий собой О; кольцо В представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо; Х представляет собой связь или низший алкилен; где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; R1-R4, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, -С(=O)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и R5-R11, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген, -ОН,=О, -NH2, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, фенил, насыщенный шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, -низший алкилен -ОН, -низший алкил, -СООН, -CN, -С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH2, -O-низший алкилен-С(=O)-N(низший алкил)2, -O-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -O-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -O-низший алкилен-N(низший алкил)2, -O-низший алкилен-NH-С(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкилен-ОН или -NH-С(=O)-низший алкил. Указанные производные применимы в качестве ингибитора сотранспортера Na+-глюкозы, особенно в качестве терапевтического и/или профилактического агента при диабете, таком как инсулинзависимый диабет (диабет 1 типа) и инсулиннезависимый диабет (диабет 2 типа), а также при заболеваниях, связанных с диабетом, таких как инсулинрезистентные заболевания и ожирение. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 41 табл.

 

Область техники

Данное изобретение относится к С-гликозидным производным и их солям. Более конкретно данное изобретение относится к С-гликозидным производным и их солям, применяемым в качестве ингибиторов сотранспортеров Na+-глюкозы. Производные С-гликозидов и их соли данного изобретения применимы для лечения различных заболеваний, связанных с диабетом, включая инсулинзависимый диабет (диабет 1 типа), инсулиннезависимый диабет (диабет 2 типа), инсулинорезистентные заболевания и ожирение, а также для предотвращения данных заболеваний.

Уровень техники

В последние годы имеет место потребность в лекарственном средстве для ингибирования реабсорбции глюкозы сотранспортерами Na+-глюкозы (SGLT) в желудочно-кишечном тракте и почках (ингибиторе сотранспортера Na+-глюкозы) в качестве противодиабетического агента для быстрой нормализации гипергликемии и улучшения энергетического баланса в организме. Считается, что такой ингибитор сотранспортеров Na+-глюкозы является прекрасным агентом для лечения или предотвращения различных заболеваний, связанных с диабетом, таких как инсулинзависимый диабет (диабет 1 типа) и инсулиннезависимый диабет (диабет 2 типа), а также инсулинорезистентных заболеваний и ожирения.

В качестве соединений, используемых в качестве ингибитора сотранспортеров Na+-глюкозы, известны, например, флоридзин (phloridzin), описанный в публикации Welch, C.A. et al., J. Natt., 1989, 119 (11), 1698, и синтетические О-гликозидные производные, описанные в публикациях Hongu, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 1998, 46 (1), 22; JP-A-11-21243. Данные соединения, как сообщалось, выводят избыток глюкозы из крови в мочу и снижают уровень глюкозы в крови ингибированием реабсорбции глюкозы сотранспортерами Na+-глюкозы в желудочно-кишечном тракте или почках.

Однако поскольку любое из данных соединений представляет собой производное О-гликозида, включающее О-глюкозидную связь, образованную между глюкозой и агликоновым фрагментом, то возникает проблема, связанная со снижением ингибирующего действия вследствие гидролиза О-глюкозидной связи под действием глюкозидазы или аналогичных соединений в тонком кишечнике при пероральной абсорбции.

Кроме того, в случае флоридина (phloridin) флоретин, который представляет собой агликоновый фрагмент флоридина, известен в качестве сильного ингибитора транспортера глюкозы облегченного диффузионного типа. Например, сообщалось, что церебральная концентрация глюкозы снижается при введении флоретина в вену крысы (например, Stroke, 1983, 14, 388). Флоретин известен также как ингибитор транспортера витамина С (Wang, Y. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 267, 488-494).

Поэтому была предпринята попытка использовать С-гликозид, полученный превращением кислорода глюкозидной связи О-гликозида в углерод, в качестве ингибитора сотранспортеров Na+-глюкозы.

Например, в публикации JP-A-2001-288178 (Патентный документ 1) говорится, что соединения представленной ниже формулы эффективны в ингибировании сотранспортеров Na+-глюкозы и применимы в качестве лекарственного или профилактического агента в случае диабета и в качестве гипогликемического агента.

Химическая формула

где R1 представляет собой Н, ОН, низшую алкильную группу, -О-низшую алкильную группу и т.п.; R2 представляет собой Н, -СОО-низшую алкильную группу и т.п.; R5 представляет собой -СН2ОН, -СН2ОСОО-низшую алкильную группу и т.п.; А1 представляет собой пиридин, фуран, тиофен, хинолин, индол и т.п.; n равно 0, 1, 2 или 3, и m равно 0 или 1 (более подробное описание символов приведенной выше формулы см. в Патентном документе 1).

Кроме того, в описании WO 01/27128 (Патентный документ 2) говорится, что соединение представленной ниже формулы может использоваться в качестве ингибитора сотранспортеров Na+-глюкозы для лечения ожирения или диабета 2 типа.

Химическая формула

где R1, R2 и R2a независимо представляют собой атом водорода, ОН, OR5, алкил, CF3, OCHF2, OCF3 и т.п.; R3 и R4 независимо представляют собой атом водорода, ОН, OR, -О-арил, -О-СН2-арил, алкил, циклоалкил, CF3 и т.п.; А представляет собой О, S, NH или (СН2)n и n равно 0, 1, 2 или 3 (более подробное описание символов приведенной выше формулы см. в Патентном документе 2).

Как пояснено выше, производные С-гликозидов в определенной степени применимы для лечения диабета благодаря ингибирующему действию в отношении сотранспортера Na+-глюкозы. Однако вследствие возрастания в последнее время количества случаев заболеваний диабетом, который является заболеванием, связанным с образом жизни, и который можно было бы назвать даже одним из наиболее распространенных заболеваний в Японии, в клинической практике лечения диабета возрастает потребность в соединениях с химической структурой, отличной от структуры известных соединений, и проявляющих более быстрое и более эффективное ингибирующее действие в отношении сотранспортеров Na+-глюкозы.

Описание изобретения

Авторами данного изобретения было установлено, что С-гликозидные производные, которые содержат кольцо В ((1) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, (3) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический карбоцикл или (4) бензольное кольцо), связанное с кольцом А ((1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, или (3) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О), посредством -Х- (связь или низший алкилен), причем кольцо А связано непосредственно с глюкозным остатком (где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В представляет собой насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, и Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В), и соответствуют приведенной ниже формуле (I), обладают значительным ингибирующим действием в отношении сотранспортеров Na+-глюкозы, в результате чего было успешно реализовано данное изобретение. То есть данное изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), или их солям (далее в описании соединения данного изобретения и их соли иногда называются общим термином «соединение данного изобретения»). Соединение данного изобретения может подходящим образом применяться в качестве ингибитора сотранспортеров Na+-глюкозы при использовании соединения в качестве активного ингредиента, особенно в качестве терапевтического агента или профилактического агента при диабете.

Химическая структура соединения данного изобретения отличается от структуры соединений Патентных документов 1 и 2 тем, что кольцо А и кольцо В соединения данного изобретения одновременно не могут представлять собой бензольные кольца. То есть данное изобретение предоставляет ингибитор сотранспортеров Na+-глюкозы, имеющий новую структуру.

В частности, данное изобретение предоставляет производные С-гликозида, описанные ниже, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, применение данных соединений для получения ингибитора сотранспортеров Na+-глюкозы или противодиабетического агента, а также способы лечения диабета.

[1] Производные С-гликозида формулы (I) и их соли:

Химическая формула

где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, или (3) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О;

кольцо В представляет собой (1) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, (3) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо;

Х представляет собой связь или низший алкилен;

(где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В представляет собой насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; в частности, данная корреляция конкретно означает, что кольцо А и кольцо В не могут одновременно являться бензольными кольцами и что, когда кольцо А является бензольным кольцом и кольцо В представляет собой бензофуран или индан, Х присоединен не к бензольному кольцу, составляющему часть кольца В, а к фурановому кольцу или циклопентановому кольцу).

R1-R4, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, -С(=О)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и

R5-R11, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, циклоалкил, галоген, галоген-замещенный низший алкил, -ОН, =О, -NH2, низший алкил-сульфонил-, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, арилсульфонил-, арил, насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, -низший алкилен-ОН, -низший алкилен-О-низший алкил, -низший алкилен-О-С(=О)-низший алкил, -низший алкилен-О-низший алкилен-СООН, -низший алкилен-О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -низший алкилен-NH2, -низший алкилен-NH-низший алкил, -низший алкилен-N(низший алкил)2, -низший алкилен-NH-C(=O)-низший алкил, -СООН, -CN, -C(=O)-O-низший алкил, -С(=О)-NH2, -C(=O)-NH-низший алкил, -С(=О)-N(низший алкил)2, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH2, -О-низший алкилен-С(=О)-NH-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-N(низший алкил)2, -О-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -О-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -О-низший алкилен-N(низший алкил)2, -О-низший алкилен-NH-C(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-SO2-низший алкил, -NH-SO2-галоген-замещенный низший алкил, -NH-низший алкилен-ОН, -NH-C(=O)-низший алкил, -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-низший алкил, -NH-C(=O)-N(низший алкил)2 или -NH-C(=O)-O-низший алкил;

где -N(низший алкил)2 в R5-R11 помимо случая, когда он образован одинаковыми низшими алкилами, включает случай, когда он образован разными низшими алкилами. -N(низший алкил)2 включает, например, метилэтиламиногруппу.

[2] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [1], где кольцо А в формуле (I) представляет собой (1) бензольное кольцо или (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О.

[3] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [2], где кольцо В в формуле (I) представляет собой (1) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, или (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О.

[4] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [3], где кольцо А в формуле (I) представляет собой бензольное кольцо, и кольцо В представляет собой насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О.

[5] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [4], где Х в формуле (I) представляет собой метилен.

[6] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [5], где R1-R4 в формуле (I) представляют собой атомы водорода.

[7] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [1], где производное С-гликозида формулы (I) представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей (1S)-1,5-ангидро-1-[3-(1-бензотиен-2-илметил)фенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-метоксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(метиламино)фенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-{[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-[(2-гидроксиэтокси)амино]фенил}-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-метоксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-хлорфенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фторфенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2,4-диметоксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-хлор-2-метоксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-хлор-2-гидроксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фтор-2-гидроксифенил]-D-глюцит и (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фтор-2-метоксифенил]-D-глюцит.

[8] Фармацевтическая композиция, содержащая производное С-гликозида или его соль согласно любому из представленных выше пунктов [1]-[7].

[9]Фармацевтическая композиция согласно представленному выше пункту [8], где композиция представляет собой ингибитор сотранспортеров Na+-глюкозы.

[10] Фармацевтическая композиция согласно представленному выше пункту [8], где композиция представляет собой противодиабетический агент.

[11] Применение производных С-гликозида и их солей согласно любому из представленных выше пунктов [1]-[7] для получения ингибитора сотранспортеров Na+-глюкозы или противодиабетического агента.

[12] Способ лечения диабета, включающий введение пациенту эффективного количества производных С-гликозида и их солей согласно любому из представленных выше пунктов [1]-[7].

Наилучший вариант осуществления данного изобретения

Наилучший вариант осуществления данного изобретения будет подробно описан ниже.

Примеры «пяти- или шестичленного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, включают пиридин, пиримидин, пиразин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол, оксазол, имидазол, триазол и тетразол. Предпочтительными среди них являются пиридин, тиофен, фуран и тетразол.

Примеры «насыщенного или ненасыщенного восьми-десятичленного бициклического гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О», включают бензофуран, бензотиофен, индол, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин и тетрагидроизохинолин. Предпочтительными среди них являются бензофуран, бензотиофен, бензоксазол и бензотиазол.

Примеры «насыщенного или ненасыщенного пяти- или шести-членного моноциклического гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О», включают пиридин, пиримидин, пиразин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол, оксазол, имидазол, триазол, тетразол, морфолин, пиперидин, пирролидин и пиперазин. Предпочтительными среди них являются пиридин, тиофен, фуран, тетразол, морфолин, пиперидин и пирролидин.

Примеры «насыщенного или ненасыщенного восьми-десятичленного бициклического карбоцикла» включают индан, инден и тетрагидронафталин. Предпочтительным среди них является инден.

В определении формул в данном описании термин «низший(ая)» относится, за исключением особой оговоренных случаев, к линейной или разветвленной углеродной цепи, содержащей 1-6 атомов углерода. Соответственно примеры «низшего алкила» включают линейные или разветвленные алкилы, содержащие 1-6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил. Предпочтительными среди них являются алкилы, содержащие 1-3 атома углерода, особенно предпочтительны метил и этил.

В качестве «низшего алкилена» помимо метилена, этилена, пропилена и бутилена, может использоваться разветвленный низший алкилен. Предпочтительными среди них являются метилен и этилен.

Примеры «циклоалкила» включают трех-восьмичленные циклоалкилы. Предпочтительными среди них являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Примеры «атома галогена» включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Предпочтительными среди них являются атом фтора, атом хлора и атом брома.

Примеры «галоген-замещенного низшего алкила» и «галоген-замещенного низшего алкилена» включают низший алкил, замещенный определенным выше атомом галогена, и низший алкилен, замещенный определенным выше атомом галогена соответственно. Особенно предпочтительными среди них являются низший алкил и низший алкилен, замещенные одним или несколькими атомами фтора.

Термин «арил» относится к моно-трициклической ароматической углеводородной группе, содержащей 6-14 атомов углерода. Примеры арила включают фенил, нафтил, антранил и фенантрил. Предпочтительными среди них являются фенил и нафтил.

Примеры «низшего алкиленарила» включают бензил и фенэтил.

Примеры «ацила» включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и пивалоил. Предпочтительным среди них является ацетил.

В R5-R11 группа «=О» представляет собой оксогруппу. Однако когда кольцо А или кольцо В представляет собой, например, пиридиновое кольцо, «=О» иногда означает N-оксид пиридинового кольца и в этом случае кольцо является оксопиридиновым.

Кроме того, соединения данного изобретения включают смесь или выделенный продукт различных стереоизомерных форм, таких как таутомеры или оптические изомеры.

Соединения данного изобретения могут образовывать кислотно-аддитивные соли или в зависимости от типа заместителя соли с основаниями. Конкретные примеры таких солей включают кислотно-аддитивные соли с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота и этансульфоновая кислота; или с кислыми аминокислотами, такими как аспаргиновая кислота и глутаминовая кислота; соли с неорганическими основаниями, например, натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые и соли алюминия; с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин и этаноламин; или с основными аминокислотами, такими как лизин и орнитин; а также аммониевые соли.

Соединения данного изобретения включают также гидраты и различные фармацевтически приемлемые сольваты и полиморфы.

Разумеется, соединения данного изобретения не должны ограничиваться соединениями, описанными в представленных ниже примерах, но включают все соединения описанной выше формулы (I) (производные С-гликозида) и их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, соединения данного изобретения включают так называемые пролекарства, которые представляют собой соединения, способные в организме в процессе метаболизма превращаться в соединения представленной выше формулы (I) или их соли. В качестве группы для получения пролекарства соединения данного изобретения может быть взята группа, описанная в публикации Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), или группа, описанная в публикации "Development of Pharmaceuticals", vol. 7, Molecular Design, 163-198 (Hirokawa Shoten, 1990).

Соединения данного изобретения (соединения приведенной выше формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли) могут быть получены различными методами синтеза с использованием характеристик, базирующихся на типе их основной структуры или структуры заместителя. В этом случае может быть эффективным с точки зрения метода получения замещать функциональной группы подходящей защитной группой, то есть группой, которая может легко превращаться в функциональную группу, в исходном соединении или в промежуточном продукте в зависимости от типа функциональной группы. Затем защитная группа необязательно удаляется для получения целевого соединения. Примеры такой функциональной группы включают гидроксильную группу и карбоксильную группу, примеры защитной группы для таких функциональных групп включают защитные группы, описанные в публикации Greene and Wuts, "Protectove Groups in Organic Synthesis", Thrird Edition. Данные группы могут подходящим образом использоваться в соответствии с условиями реакций.

Примеры получения

Примеры типичных способов получения соединения данного изобретения будут описаны ниже:

Способ получения 1

В способе получения 1 проводится реакция присоединения галогенида (1) к производному альдегида (2) с последующим восстановлением, реакция присоединения производного лактона (4) с последующим восстановлением для получения соединения формулы (I) и удалением защитных групп из соединения (I) для получения соединения (I'), как показано на представленной ниже схеме синтеза.

Схема синтеза

где кольцо А, кольцо В, Х и R1-R11 в формулах принимают значения, определенные выше.

Реакция присоединения галогенида (1) к производному альдегида (2) проводится в присутствии алкиллитиевого реагента, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий, в подходящем растворителе. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим, и растворитель подходящим образом выбирают в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно в интервале от примерно -80°С до примерно 30°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Последующая реакция восстановления проводится в присутствии подходящего восстановителя и кислотного катализатора в подходящем растворителе. Конкретные примеры восстановителя включают триэтилсилан, триизопропилсилан и трет-бутилдиметилсилан. Конкретные примеры кислотного катализатора включают комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир, трифторуксусную кислоту и триметилсилилтрифторметансульфонат. Конкретные примеры растворителя включают галогеналкилы, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; ацетонитрил; и смеси данных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно в интервале от примерно -40°С до примерно 20°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Последующая реакция присоединения производного лактона (4) проводится в присутствии алкиллитиевого реагента, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий, в подходящем растворителе. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим, и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно -80°С до примерно 30°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Последующая реакция восстановления проводится аналогично описанной выше реакции восстановления.

Удаление защиты проводится в присутствии металлического катализатора, такого как палладий/углерод, гидроксид палладия или платина/углерод, в подходящем растворителе в атмосфере водорода или в присутствии кислоты Льюиса в подходящем растворителе. Конкретные примеры кислоты Льюиса включают трихлорид бора, трибромид бора и трихлорид алюминия. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; сложные эфиры, такие как этилацетат; спирты, такие как метанол и этанол; ацетонитрил; и смеси указанных растворителей, и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типов реакционного субстрата или условий реакции. Температура реакции находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно -40°С до примерно 20°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Способ получения 2

В способе получения 2 проводятся реакция присоединения производного альдегида (5) к галогениду (6) с последующим восстановлением, реакция присоединения производного лактона (4) с последующим восстановлением с получением соединения (I) и удаление защиты соединения (I) для получения соединения (I'), как показано на представленной далее схеме синтеза.

Схема синтеза

где кольцо А, кольцо В, Х и R1-R11 в формулах принимают значения, определенные выше.

Реакция присоединения производного альдегида (5) к галогениду (6) проводится аналогично реакции присоединения галогенида (1) к производному альдегида (2).

Альтернативно реакция присоединения может проводиться взаимодействием соединения (6) с соединением (5) в подходящем растворителе с использованием реактива Гриньяра, полученного с использованием в качестве реагента металла, такого как магний. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно 0°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Последующая реакция восстановления проводится аналогично реакции восстановления, описанной в способе получения 1.

Последующая реакция присоединения производного лактона (4) проводится аналогично реакции присоединения производного лактона (4) в способе получения 1.

Последующая реакция восстановления проводится аналогично реакции восстановления в способе получения 1.

Удаление защиты проводится аналогично удалению защиты, описанному в способе получения 1.

Способ получения 3

В способе получения 3 проводится реакция замещения соединения (8) с помощью соединения (9) в подходящем растворителе с последующим алкилированием галогенидом (11) для получения соединения (I) и удаление защиты соединения (I) для получения соединения (I').

Схема реакций

где кольцо А, кольцо В, Х и R1-R11 в формулах принимают значения, определенные выше, и Y представляет собой группу, подлежащую отщеплению. Примерами группы, подлежащей отщеплению, являются галогенид, ацетокси, трифторацетокси и трифторметансульфокси.

Реакция замещения проводится в подходящем растворителе в присутствии подходящего реактива Гриньяра. Конкретные примеры реактива Гриньяра включают метилмагнийхлорид, этилмагнийбромид и изопропилмагнийхлорид. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; бензол; и смеси данных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно 0°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Алкилирование проводится в присутствии подходящего основания. Конкретные примеры основания включают гидроксид калия; гидроксид натрия; и реактивы Гриньяра включают метилмагнийхлорид, этилмагнийбромид и изопропилмагнийхлорид. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; бензол; и смесь указанных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно 0°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Удаление защиты проводится аналогично удалению защиты, описанному в Способе получения 1.

Способ получения 4

В Способе получения 4 в спирт (12) вводится защита с последующей реакцией присоединения производного лактона (4), затем восстановление с последующим удалением защиты для получения соединения (13), которое подвергается окислению и реакции присоединения с соединением (15) с последующим восстановлением для получения соединения (I) и удалением защиты соединения (I) для получения соединения (I').

Схема синтеза

где кольцо А, кольцо В, Х и R1-R11 в формулах принимают значения, определенные выше, и Y и Z представляют собой галоген или водород.

В спирт (12) вводится защита в соответствии с общим способом, например вводится подходящая защитная группа, такая как трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и тетрагидропиранильная группа. Затем проводится реакция присоединения производного лактона (4) в подходящем растворителе в присутствии алкиллитиевого реагента, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно -80°С до примерно 30°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Последующая реакция восстановления проводится аналогично реакции восстановления, описанной в способе получения 1.

Последующее удаление защиты проводится в подходящем растворителе в присутствии подходящего катализатора. Примеры катализатора включают фторид тетрабутиламмония, комплекс трифторида бора и этилового эфира, фтороводород, уксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол и этанол; воду и смесь указанных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Последующее окисление проводится в растворителе в присутствии подходящего окислителя. Конкретные примеры окислителя включают диоксид марганца, пероксид водорода и хлорхромат пиридиния. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогеналкилы, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,2-дихлорэтан; и смеси указанных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Последующая реакция присоединения проводится аналогично реакции присоединения галогенида (1) к производному альдегида (2), описанной в способе получения (1).

Последующая реакция восстановления проводится аналогично реакции восстановления, описанной в способе получения 1.

Удаление защиты проводится аналогично удалению защиты, описанному в способе получения 1.

Способ получения 5

В способе получения 5 соединение (16) отдельно или соединение (16) с металлом подвергается(ются) взаимодействию для получения металлсодержащего реагента, который подвергается взаимодействию с соединением (17) в присутствии палладиевого катализатора и при необходимости подходящего фосфина для получения соединения (I), и из соединения (I) удаляется защита для получения соединения (I').

Схема реакций

где кольцо А, кольцо В, Х и R1-R11 в формулах принимают значения, определенные выше, Y представляет собой группу, которая подлежит отщеплению. Примерами группы, подлежащей отщеплению, являются галоген, ацетокси, трифторацетокси и трифтометансульфокси. Z представляет собой атом водорода, MeS-, Ra3Sn- и (RaO)2B-. Ra представляет собой низший алкил.

Конкретные примеры металла, используемого в реакции с соединением (16) и с соединением (17), включают медь, цинк, железо и магний. Конкретные примеры палладиевого катализатора включают тетракистрифенилфосфинпалладий (0), ацетат палладия (II), дихлорид бистрифенилфосфинпалладия (II) и трисдибензилиденацетондипалладий (0). Конкретные примеры фосфина включают трифенилфосфин, трифурилфосфин, дифенилфосфиноферроцен, дифенилфосфиноэтан, дициклогексилфосфинодифенил и тритрет-бутилфосфин. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно 20°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 40°С до примерно 100°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Удаление защиты проводится аналогично удалению защиты, описанному в способе получения 1.

Способ получения 6

В способе получения 6 нитрильное соединение подвергается реакции циклизации для получения алкилированного соединения (I) с последующим удалением защиты для получения соединения (I)'.

Схема синтеза

где кольцо А, кольцо В, Х и R1-R11 в формулах принимают значения, определенные выше, Y представляет собой группу, подлежащую отщеплению. Примерами группы, подлежащей отщеплению, являются галоген, ацетокси, трифторацетокси и трифторметансульфокси.

Реакция циклизации проводится в подходящем растворителе в присутствии подходящего азидо-производного и гидрохлорида амина. Конкретные примеры азидо-производного включают азид натрия и триметилсилилазид. Конкретные примеры амина включают триэтиламин, триизопропиламин и диизопропилэтиламин. Конкретные примеры растворителя включают диметилформамид; диметилсульфоксид; N-метилпирролидон; 1,3-диметил-2-имидазолидинон; и смеси указанных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Алкилирование проводится в подходящем растворителе в присутствии галогенида (13) и подходящего амина. Конкретные примеры амина включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин. Примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; диметилформальдегид; ацетонитрил; и смесь указанных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Удаление защиты проводится в присутствии подходящего основания. Конкретные примеры основания включают гидроксид натрия; гидроксид калия; карбонат натрия; карбонат калия; метоксид натрия и этоксид натрия. Конкретные примеры растворителя включают спирты, такие как метанол и этанол; воду и смеси указанных растворителей, и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

ПРИМЕРЫ

Далее соединения данного изобретения будут описаны более подробно с помощью примеров. Поскольку исходные вещества для получения соединений данного изобретения включают новые соединения, способы получения этих соединений будут также описаны в справочных примерах.

Справочный пример 1

Карбонат калия (2,08 г) добавляют в раствор 5-бром-2,4-дигидроксибензальдегида (1,09 г) в ацетоне (20 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют хлорметилметиловый эфир (1,01 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и толуол, толуольный слой отделяют и затем промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат и фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением твердого остатка. Твердый остаток промывают диизопропиловым эфиром и сушат, получая 5-бром-2,4-бис(метоксиметокси)бензальдегида (0,91 г).

Справочный пример 2

N-Бромсукцинимид (7,35 г) и пероксид бензоила (196 мг) добавляют к раствору 4-бром-2-метилбифенила (5,0 г) в тетрахлориде углерода (150 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении до остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 4-бром-2-(дибромметил)бифенил (7,9 г). К раствору 4-бром-2-(дибромметил)бифенила в уксусной кислоте (240 мл) добавляют ацетат натрия (9,6 г) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение двух дней. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4М соляную кислоту (50 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, к остатку добавляют этилацетат и полученную смесь последовательно промывают 1М соляной кислотой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрования растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, остаток сушат, получая 4-бромбифенил-3-карбальдегид (5,05 г).

Справочный пример 3

Имидазол (3,3 г) и трет-бутилдифенилхлорсилан (10,0 г) добавляют к раствору (3-бром-5-фторфенил)метанола (5,0 г) в диметилформамиде (50 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая [(3-бром-5-фторбензил)окси](трет-бутил)дифенилсилан (9,5 г).

Соединения справочных примеров 4, 5 и 6 получают в соответствии со способом, описанным в справочном примере 3.

Справочный пример 7

К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-(3-([[трет-бутил(дифенил)силил]окси]метил)фенил)-D-глюцита (5,93 г) в тетрагидрофуране (45 мл) добавляют палладий на углероде (10%, 500 мг) и смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, остаток (3,47 г) растворяют в пиридине (40 мл). В полученный раствор добавляют уксусный ангидрид (2,68 мл) и 4-диметиламинопиридин (каталитическое количество) и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляют метанол (50 мл), растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток подвергают совместному упариванию с толуолом. Полученный остаток растворяют в смеси этилацетат-толуол (3:2), промывают и сушат над сульфатом магния. Растворитель из полученной смеси выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, остаток (4,48 г) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), по каплям добавляют 1М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (8,12 мл) и полученный раствор перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[3-(гидроксиметил)фенил]-D-глюцит (1,30 г).

Справочный пример 8

Трифенилфосфин (926 мг) и тетрабромуглерода (1,17 г) добавляют к раствору (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[3-(гидроксиметил)фенил]-D-глюцита (1,29 г) в дихлорметане (40 мл) при охлаждении на ледяной бане и полученную смесь перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (60 мл) и органический слой отделяют. Затем смесь сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[3-(бромметил)фенил]-D-глюцита (1,04 г).

Справочный пример 9

Раствор н-бутиллития (1,56 моль) в н-гексане (50 мл) по каплям добавляют в раствору 1-(бензилокси)-2-бром-4-метилбензола (20 г) в тетрагидрофуране (250 мл) при -78°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивают в течение часа при указанной температуре. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-(+)-глюкон-1,5-лактона (35,0 г) в тетрагидрофуране (200 мл) при -78°С и полученную смесь перемешивают в течение часа при указанной температуре. К смеси добавляют 1М водный раствор соляной кислоты (10 мл) и температуру смеси поднимают до комнатной температуры. Затем к смеси добавляют безводный сульфат магния (50 г) и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Смесь фильтруют, фильтат упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-метилфенил]-D-глюкопиранозы (37 г). Триизопропилсилан (31 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (12,6 мл) добавляют к раствору 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-метилфенил]-D-глюкопиранозы в смеси дихлорметан-ацетонитрил (1:3) (400 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона и смесь перемешивают в течение часа при этой же температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-метилфенил]-D-глюцит (16,9 г).

Справочный пример 10

1,56 М Раствор н-бутиллития в н-гексане (14,5 мл) по каплям добавляют к раствору [(3-бром-5-фторбензил)окси](трет-бутил)дифенилсилана (10 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивают в течение получаса при указанной температуре. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-(+)-глюконо-1,5-лактона (12,2 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С и полученную смесь перемешивают в течение двух часов при указанной температуре. К смеси добавляют 1М водный раствор соляной кислоты (10 мл) и температуру смеси поднимают до комнатной температуры. Затем к смеси добавляют безводный сульфат магния (50 мг) и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[3-({[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}метил)-5-фторфенил]-D-глюкопиранозу (6 г). Триэтилсилан (1,3 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,9 мл) добавляют к раствору 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[3-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-5-фторфенил]-D-глюкопиранозы в смеси дихлорметан-ацетонитрил (1:1) (120 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона и смесь перемешивают в течение часа при этой же температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, затем растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-5-фторфенил]-D-глюцит (4,2 г). 1М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (9,5 мл) по каплям добавляют к раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-5-фторфенил]-D-глюцита в тетрагидрофуране (90 мл) и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-D-глюцит (0,5 г).

Соединения справочных примеров 11, 12 и 13 получают в соответствии со способом, описанным в справочном примере 10.

Справочный пример 14

Метанол (75 мл) и Pd(OH)2 (168 мг) добавляют к раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-метилфенил]-D-глюцита (16,8 г) в этилацетате (150 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают. Полученный твердый остаток перекристаллизовывают из этилацетата. К раствору полученных белых кристаллов (6,6 г) в пиридине (30 мл) добавляют уксусный ангидрид (15 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют метанол, растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток подвергают совместному упариванию с толуолом. Полученный твердый остаток перекристаллизовывают из этанола, получая (1S)-1-[2-(ацетокси)-5-метилфенил]-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-D-глюцит (9,1 г).

Справочный пример 15

N-бромсукцинимид и (α,α'-азоизобутиро)нитрил добавляют к (1S)-1-[2-(ацетокси)-5-метилфенил]-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-D-глюциту (9,1 г) в четыреххлористом углероде (180 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение двух часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1-[2-(ацетокси)-5-(бромметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-D-глюцит (7,8 г).

Соединение справочного примера 16 получают в соответствии с методикой, описанной в справочном примере 9.

Справочный пример 17

3-(2,3,4,6-Тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)-4-фторбензонитрил (1,20 г) растворяют в морфолине (10 мл) и смесь перемешивают в течение 24 часов при 110°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан-этилацетат), получая 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)-4-морфолинобензонитрил (0,93 г).

Справочный пример 18

1,01 М раствор гидрида диизобутилалюмогидрида в толуоле (2,1 мл) по каплям добавляют к раствору 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)-4-морфолинбензонитрила (700 мг) в толуоле (10 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере аргона и смесь перемешивают в течение 1,5 часа. К смеси добавляют водный насыщенный раствор хлорида аммония и полученную смесь эктрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)-4-морфолинбензальдегид (517 г).

Справочный пример 19

Диоксид марганца (740 мг) добавляют к раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-D-глюцита (0,5 г) в хлороформе (10 мл) и смесь перемешивают в течение 24 часов. Смесь фильтруют через целит, промывают хлороформом и фильтрат упаривают. Полученный остаток сушат, получая 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)-5-фторбензальдегид (0,4 г).

Соединения справочных примеров 20-22 получают в соответствии с методикой справочного примера 19.

Справочный пример 23

1,6 М раствор н-бутиллития в н-гексане (4,6 мл) по каплям добавляют к раствору 1-бром-3-(диметоксиметил)бензола (1,7 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С и смесь перемешивают в течение получаса. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-(+)-глюкон-1,5-лактона (4,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивают в течение часа. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтруют и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле ((н-гексан-этилацетат), получая 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[3-диметоксиметил]фенил]-D-глюкопиранозу (1,83 г). К раствору 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-3-диметоксиметил]фенил]-D-глюкопиранозы в смеси ацетон-вода (2:1) (30 мл) добавляют сульфаминовую кислоту (0,51 г) и хлорит натрия (0,6 г) и смесь перемешивают в течение восьми часов при комнатной температуре. К смеси добавляют десятипроцентную соляную кислоту для доведения значения рН до 2 и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюкопираноз-1-С)илбензойную кислоту (1,3 г). Триэтилсилан (0,63 мл) и трифторуксусную кислоту (0,15 мл) добавляют к раствору 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюкопираноз-1-С)илбензойной кислоты в дихлорметане (15 мл) и смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 10% водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензойную кислоту (0,85 г). гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (0,14 г), триэтиламин (0,2 мл) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (0,28 г) добавляют к раствору 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензойной кислоты в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивают в течение четырех часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)-N-метил-N-метоксибензамид (0,42 г).

Соединение справочного примера 24 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 47.

Справочный пример 25

Диизопропиламин (2,34 г) растворяют в тетрагидрофуране (60 мл). 1,58 М раствор н-бутиллития в н-гексане (13,3 мл) по каплям добавляют к смеси при -78°С и смесь перемешивают в течение получаса при 0°С. Затем к реакционной смеси добавляют 2,6-дихлорпиразин (2,98 г) при -78°С и смесь перемешивают в течение десяти минут. После этого к смеси добавляют раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-(+)-глюконо-1,5-лактона (10,8 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь перемешивают в течение трех часов при -78°С. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором хлорида аммония и водный слой эктрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом натрия, растворитель из раствора выпаривают при пониженном давлении с получением остатка и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-(3,5-дихлорпиразин-2-ил)-D-глюкопиранозу (9,07 г). Полученную 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-(3,5-дихлорпиразин-2-ил)-D-глюкопиранозу (7,93 г) растворяют в дихлорметане (90 мл), к смеси добавляют триэтилсилан (36,8 мл) и трифторуксусную кислоту (17,7 мл) и смесь перемешивают в течение 19 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-(3,5-дихлорпиразин-2-ил)-D-глюцит (2,15 г).

Справочный пример 26

1,3-Дибромбензол (25 г) и раствор реактива Гриньяра, полученного с использованием металлического магния в эфире (50 мл), добавляют к раствору 5-этилтиофен-2-карбоксальдегида (5,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивают в течение часа. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (3-бромфенил)-(5-этил-2-тиенил)метанол (5,57 г). Комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (1,57 мл) и триэтилсилан (3,83 мл) добавляют к раствору (3-бромфенил)(5-этил-2-тиенил)метанола в ацетонитриле (20 мл) при -40°С и полученную смесь перемешивают в течение двух часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор карбоната калия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 2-(3-бромбензил)-5-метилтиофен (3,77 г).

Соединения справочных примеров 27 и 28 получают в соответствии с методикой справочного примера 26.

Справочный пример 29

1,56 М Раствор н-бутиллития в гексане (23,7 мл) по каплям добавляют к раствору 3-метил-1-бензотиофена (5,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78°С в атмосфере аргона и смесь перемешивают в течение получаса при указанной температуре. Затем к смеси по каплям добавляют раствор 3-бромбензальдегида (6,05 г) в тетрагидрофуране (6 мл) и смесь перемешивают в течение получаса. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (3-бромфенил)-(3-метил-1-бензотиен-2-ил)метанол (10,0 г) в виде бесцветного маслянистого вещества. К раствору (3-бромфенил)-(3-метил-1-бензотиен-2-ил)метанола в дихлорметане (100 мл) при -30°С добавляют комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (4,42 мл) и триэтилсилан (9,58 мл) и полученную смесь перемешивают в течение получаса. После этого реакционную смесь нагревают до -10°С, перемешивают при этой температуре в течение 10 минут, добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 2-(3-бромбензил)-3-метил-1-бензотиофен (6,68 г).

Соединения справочных примеров 30-36 получают в соответствии с методикой справочного примера 29.

Справочный пример 37

Бензо[b]тиофен (1,12 г) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл). Полученный раствор охлаждают до -78°С, к полученному раствору по каплям добавляют 1,58 М раствор н-бутиллития в гексане (10,5 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут при -78°С. Затем к смеси по каплям добавляют раствор 5-хлор-2-бромбензальдегида (3,15 г) в тетрагидрофуране (50 мл) и полученную смесь перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. К остатку добавляют этилацетат и воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1-бензотиен-2-ил)-(5-бром-2-хлорфенил)метанол (4,75 г). Имидазол (1,08 г) и трет-бутилдиметилхлорсилан (2,99 г) добавляют к раствору (1-бензотиен-2-ил)-(5-бром-2-хлорфенил)метанола в диметилформамиде (100 мл) и смесь перемешивают в течение трех часов при 70°С. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая [1-бензотиен-2-ил-(5-бром-2-хлорфенил)метокси]-(трет-бутил)диметилсилан (3,34 г).

Соединения справочных примеров 38, 39 и 40 получают в соответствии с методикой справочного примера 37.

Справочный пример 41

Хлорид алюминия (8,9 г) и 4-этилбензоилхлорид (5,96 г) добавляют к раствору 2-бромтиофена (3,2 мл) в дихлорметане (50 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивают в течение четырех часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 10% соляную кислоту и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (5-бром-2-тиенил)(4-этилфенил)метанон (8,97 г). Комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (1,57 мл) и триэтилсилан (3,83 мл) добавляют к раствору (5-бром-2-тиенил)(4-этилфенил)метанона в ацетонитриле (20 мл) при -40°С и смесь перемешивают в течение двух часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор карбоната калия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 2-бром-(4-этилбензил)тиофен (6,78 г).

Справочный пример 42

1 М Раствор этилмагнийбромида в тетрагидрофуране (2,98 мл) по каплям добавляют к пирролу (0,2 г) и полученную смесь перемешивают в течение получаса. Растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, остаток растворяют в бензоле (5,0 мл), к раствору добавляют 4-этилбензилбромид (663 мг) и полученную смесь перемешивают в течение пяти часов при 60°С. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, который и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 2-(4-этилбензил)-1Н-пиррол (0,12 г).

Справочный пример 43

1,5 М Раствор н-бутиллития в гексане (21 мл) по каплям добавляют к раствору 6,7-диметилбензофурана (4,1 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивают в течение получаса. После этого к смеси добавляют три-н-бутилоловохлорид (8,4 мл) и смесь перемешивают в течение часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая три-н-бутил-(6,7-диметилбензофуран-2-ил)олово (10,8 г).

Соединения справочных примеров 44-49 получают в соответствии с методикой справочного примера 43.

Справочный пример 50

Боргидрид натрия (1,3 г) добавляют к раствору 6-метилиндан-1-она (5,0 г) в метаноле (50 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивают в течение часа. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают с получением 6-метилиндан-1-ола (5,5 г). К раствору 6-метилиндан-1-ола в толуоле (50 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,2 г) и смесь перемешивают в течение 20 минут. Температуру реакционной смеси снова доводят до комнатной температуры, реакционную смесь промывают последовательно водой, 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, получая 5-метил-1Н-инден (5,5 г).

Соединение справочного примера 51 получают в соответствии с методикой справочного примера 50.

Справочным пример 52

Воду (0,6 мл) и N-бромсукцинимид (6,1 г) добавляют к раствору 5-метил-1Н-индена (4,4 г) в диметилсульфоксиде (50 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и полученную смесь экстрагируют эфиром. Органический слой промывают последовательно водой, 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают и полученные кристаллы промывают гексаном с получением после фильтрования 2-бром-6-метилиндан-1-ола (4,4 г). К раствору 2-бром-6-метилиндан-1-ола в толуоле (50 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,1 г) и полученную смесь перемешивают в течение 20 минут. Температуру реакционной смеси снова доводят до комнатной температуры и реакционную смесь промывают последовательно водой, 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 2-бром-5-метил-1Н-инден (1,7 г).

Соединение справочного примера 53 получают в соответствии с методикой справочного примера 52.

Справочный пример 54

2-Бром-1Н-инден (3,0 г) и раствор реактива Гриньяра, полученного с использованием металлического магния в тетрагидрофуране (20 мл), добавляют к раствору 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)-N-метил-N-метоксибензамида (6,99 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивают в течение двух часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1Н-инден-2-ил)-[3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенил]метанон (0,84 г).

Справочный пример 55

Пентаметилбензол (3,62 г) растворяют в растворе метил-4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензоата (1,31 г) в дихлорметане (150 мл), к полученной смеси при -78°С по каплям добавляют 1М раствор трихлорида бора в н-гептане (6,83 мл) и полученную смесь перемешивают в течение двух часов при указанной температуре. Затем к реакционной смеси при -78°С по каплям добавляют метанол (40 мл). После этого смеси дают нагреться до комнатной температуры и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (2R,3S,4S,4aR,10bS)-7-(1-бензотиен-2-илметил)-3,4-дигидрокси-2-(гидроксиметил)-3,4,4а,10b-тетрагидропирано[3,2-c]изокумен-6(2Н)-он (420 мг).

Пример 1

1,58 М раствор н-бутиллития в н-гексане (2,4 мл) по каплям добавляют к раствору бензо[b]тиофена (504 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивают в течение двух часов при указанной температуре. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензальдегида (1,57 г) в тетрагидрофуране (45 мл) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение пяти часов. К реакционной смеси добавляют воду (60 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат). К раствору остатка (1,6 г) в дихлорметане (25 мл) при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляют триэтилсилан (0,67 мл) и раствор комплекса трифторида бора и диэтилового эфира (447 мл) в дихлорметане (15 мл) и полученную смесь перемешивают в течение двух часов при этой же температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-[(1-бензотиен-2-ил)метил]фенил]-D-глюцит (1,56 г).

Соединения примеров 2-16 получают в соответствии с методикой примера 1.

Пример 17

1,58 М раствор н-бутиллития в н-гексане (1,18 мл) по каплям добавляют к раствору 3-(4-метоксибензил)тиофена (0,38 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С и полученную смесь перемешивают в течение одного часа. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-(+)-глюконо-1,5-лактона (1,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивают в течение одного часа. К реакционной смеси добавляют 1,0 М соляную кислоту и смесь экстрагируют этилацетатом. Смесь промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-хлороформ-ацетон). К раствору полученного остатка (0,94 г) в хлороформе (1,0 мл) и ацетонитриле (5,0 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляют триизопропилсилан (0,78 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,32 мл) и полученную смесь перемешивают в течение получаса. К реакционной смеси добавляют триэтиламин (1,0 мл) и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 1,4:5,9-диангидро-6,7,8,10-тетра-О-бензил-2,3-дидеокси-2-(4-метоксибензил)-1-тио-D-глицеро-D-гло-дека-1,3-d-иенитол (0,72 г).

Соединения примеров 18-24 получают в соответствии с методикой примера 17.

Пример 25

2-[3-Бром-4-(метоксиметокси)бензил]-1-бензотиофен (17,4 г) растворяют в тетрагидрофуране (200 мл). 1,58 М раствор н-бутиллития в н-гексане (30,4 мл) по каплям добавляют к смеси при -78°С и полученную смесь перемешивают в течение часа при -78°С. После этого к реакционной смеси добавляют раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-(+)-глюконо-1,5-лактона (21,6 г) в тетрагидрофуране (150 мл) и полученную смесь перемешивают в течение трех часов при -78°С. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором хлорида аммония и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Полученный твердый продукт перекристаллизовывают (гексан-этилацетат), получая 1-С-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(метоксиметокси)фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюкопиранозу (25,3 г). Этот продукт растворяют в дихлорметане (500 мл). К полученному раствору при -40°С добавляют триэтилсилан (14,7 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (4,1 мл) и смесь перемешивают в течение четырех часов при -20°С. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего растворитель из смеси удаляют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(метоксиметокси)фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (21,8 г).

Соединения примеров 26-29 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25.

Пример 30

(1S)-1,5-Ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(метоксиметокси)фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (21,7 г) растворяют в этилацетате (135 мл). К смеси добавляют 4М раствор соляной кислоты в этилацетате (135 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (18,6 г).

Соединения примеров 31 и 32 получают в соответствии с методикой примера 30.

Пример 33

(1S)-1,5-Ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (763 мг) растворяют в диметилформамиде (10 мл). К смеси добавляют карбонат калия (207 мг) и метилиодид (0,095 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют сульфатом натрия, промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-метоксифенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (736 мг).

Соединения примеров 34-40 получают в соответствии с методикой примера 33.

Пример 41

Трет-бутил-[2-(4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенокси)этил]карбамат (910 мг) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к полученному раствору добавляют алюмогидрид лития (76 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение семи часов. К реакционной смеси добавляют водный раствор гидроксида натрия и полученный осадок удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат упаривают, полученный остаток разбавляют хлороформом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-[2-метиламино]этокси]фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (612 мг).

Пример 42

Трет-бутил-[2-(4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенокси)этил]карбамат (906 мг) растворяют в ацетонитриле (10 мл), добавляют метанол (0,08 мл), иодид натрия (300 мг) и ацетилхлорид (0,28 мг) и полученную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. К смеси добавляют диизопропилэтиламин (0,70 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 часа при комнатной температуре. К смеси добавляют ацетилхлорид (0,14 мл) и диизопропилэтиламин (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 1М соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают из него при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая N-[2-(4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенокси)этил]ацетамид (387 мг).

Пример 43

(1S)-1,5-Ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-D-глюцит (1,33 г) растворяют в смеси уксусный ангидрид-пиридин (1:2) (30 мл) и смесь перемешивают в течение 25 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и полученный твердый остаток промывают этанолом, получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[2-ацетоксифенил-5-(1-бензотиен-2-илметил)-D-глюцит (1,93 г).

Соединение примера 44 получают в соответствии с методикой примера 43.

Пример 45

(1S)-2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[2-ацетоксифенил-5-(1-бензотиен-2-илметил)-D-глюцит (1,93 г) растворяют в ацетонитриле (30 мл). К полученному раствору добавляют 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (1,6 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 часа при 50°С. Реакционную смесь упаривают, полученный остаток разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-D-глюцит (1,85 г).

Соединение примера 46 получают в соответствии с методикой примера 45.

Пример 47

(1S)-2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-D-глюцит (570 мг) растворяют в диметилформамиде (10 мг), к полученному раствору добавляют карбонат калия (0,69 г), циклопентилбромид (0,54 мл) и иодид калия (83 мг) и полученную смесь перемешивают в течение двух дней при 50°С. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(циклопентилокси)фенил]-D-глюцит (393 мг).

Соединение примера 48 получают в соответствии с методикой примера 47.

Пример 49

(1S)-2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-D-глюцит (570 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл). К полученному раствору добавляют 2-пропанол (0,38 мл), диэтилазодикарбоксилат (0,63 мл) и трифенилфосфин (1,05 г) и смесь перемешивают в течение двух дней при комнатной температуре. К смеси добавляют 2-пропанол (0,23 мл), диэтилазодикарбоксилат (0,31 мл) и трифенилфосфин (0,52 г) и полученную смесь перемешивают в течение четырех часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(изопропилокси)фенил]-D-глюцит (544 мг).

Пример 50

Гидрид натрия (60%) суспендируют в диметилсульфоксиде (3 мл) и смесь перемешивают в течение получаса при 60°С. К смеси добавляют раствор (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-D-глюцита (571 мг) в диметилсульфоксиде (2 мл) и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляют (S)-(-)-4-хлорметил-2,2-диметил-1,3-диоксолан (0,21 мл) и полученную смесь перемешивают в течение семи часов при 80°С. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}фенил)-D-глюцит (77 мг).

Пример 51

2,6-Лутидин (3,98 мл) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (3,45 мл) добавляют к раствору (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцита (13,1 г) в дихлорметане (150 мл), охлажденному до -20°С, в атмосфере аргона и смесь перемешивают в течение трех часов. К смеси добавляют 2,6-лутидин (2,00 мл) и ангидрид трифтометансульфоновой кислоты (1,73 мл) и полученную смесь перемешивают в течение часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь три раза экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(бензотиен-2-илметил)-2-трифторметансульфонилфенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (13,9 г).

Пример 52

(1S)-1,5-Ангидро-1-[5-(бензотиен-2-илметил)-2-трифторметансульфонилфенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (5,67 г) растворяют в смесевом растворителе, состоящем из диметилсульфоксида (30 мл) и метанола (25 мл). К полученной смеси добавляют ацетат палладия (II) (285 мг), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (524 мг) и триэтиламин (1,94 мл) и смесь перемешивают в течение двух дней при 55°С в атмосфере монооксида углерода. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем три раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой два раза и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая метил-4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензоат (2,74 г).

Пример 53

Метил-4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензоат (5,26 г) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл). К полученному раствору добавляют метанол (10 мл) и водный 10 М раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивают в течение 21 часа при 60°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют добавлением 6 М соляной кислоты, после чего экстрагируют три раза хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток сушат в вакууме, получая 4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензойную кислоту (5,13 г).

Соединение примера 54 получают в соответствии с методикой примера 53.

Пример 55

Оксалилхлорид (0,16 мл) и каплю диметилформамида добавляют к раствору [4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенокси]уксусной кислоты (770 мг) в дихлорметане (10 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в дихлорметане (15 мл). К раствору добавляют водный раствор аммиака (28%, 10 мл) и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Органический слой отделяют и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая в виде остатка [4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенокси]ацетамид (740 мг).

Соединение примера 56 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 55.

Пример 57

4-(1-Бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензойную кислоту (2,23 г) растворяют в толуоле (20 мл), к полученному раствору добавляют триэтиламин (0,590 мл) и смесь охлаждают до 0°С. К полученной смеси осторожно по каплям добавляют дифенилфосфорилазид (0,67 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют толуолом и затем промывают водным 1% раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердые вещества удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяют в толуоле (20 мл) и смесь перемешивают в течение трех часов при 130°С. К смеси добавляют 2-пропанол (30 мл) и смесь перемешивают в течение 16 часов при 110°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, к смеси добавляют воду и смесь экстрагируют три раза хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая трет-бутил-4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенилкарбамат (1,50 г).

Пример 58

трет-Бутил-4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенилкарбамат (1,11 г) растворяют в этилацетате (3 мл). К смеси при охлаждении на ледяной бане добавляют 4 М раствор соляной кислоты в этилацетате (3 мл) и температуру смеси доводят до комнатной температуры. После этого смесь перемешивают в течение трех часов. К смеси добавляют водный 1М раствор гидроксида натрия и смесь экстрагируют три раза хлороформом. Органический слой промывают водным 1 М раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол-водный раствор аммиака), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[2-амино-5-(1-бензотиен-2-илметил)фенил]-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (576 мг).

Пример 59

Алюмогидрид лития (68 мг) добавляют к безводному тетрагидрофурану (15 мл) в атмосфере аргона и к полученному раствору медленно по каплям добавляют раствор трет-бутил-4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенилкарбамата (1,27 г) в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение двух часов при 75°С. После завершения реакции смесь охлаждают до комнатной температуры. К смеси последовательно добавляют воду (1,0 мл), водный 15% раствор гидроксида натрия (10 мл) и снова воду (3,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Твердый осадок удаляют фильтрованием через целит и растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. К остатку добавляют хлороформ, смесь промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок удаляют фильтрованием и растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(метиламино)фенил]-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (737 мг) в виде бесцветного вязкого вещества.

Соединения примеров 60-62 получают в соответствии с методикой примера 59.

Пример 63

К раствору (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(гидроксиэтокси)фенил]-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил)-D-глюцита (1,35 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют фталимид (294 мг), трифенилфосфин (525 мг) и диэтилазодикарбоксилат (0,32 мл) и полученную смесь перемешивают в течение шести часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют силикагель (3 г) и смесь сушат с отверждением при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (15 мл) и этаноле (15 мл). К полученной смеси по каплям добавляют гидразингидрат (0,54 мл) и смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают до остатка. К остатку добавляют хлороформ и нерастворимые вещества снова удаляют фильтрованием. Фильтрат промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией, получая (1S)-1,5-ангидро-1-[2-(аминоэтокси)-5-(1-бензотиен-2-илметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (960 мг).

Пример 64

(1S)-1,5-Ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(метиламино)фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (179 мг) растворяют в дихлорметане (3 мл). К полученному раствору добавляют 35% формалин (0,008 мл) и уксусную кислоту (0,02 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре. К смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (74 мг) и смесь перемешивают в течение 11 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и после разложения избыточного реагента смесь экстрагируют три раза хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердый осадок удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(диметиламино)фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (124 мг).

Пример 65

1,58 М Раствор н-бутиллития в н-гексане (2,2 мл) по каплям добавляют к раствору [1-бензотиен-2-ил-(5-бром-2-фторфенил)метокси](трет-бутил)диметилсилана (1,50 г) в безводном тетрагидрофуране (15 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивают в течение получаса. Затем к реакционной смеси добавляют раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензилглюконолактона (1,90 г) в безводном тетрагидофуране (20 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часа с постепенным повышением температуры от -78°С до 0°С. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь три раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердые вещества удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-н-гексан-ацетон). Полученный остаток (1,52 г) растворяют в дегидратированном тетрагидрофуране (15 мл). К смеси добавляют 1,0 М раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (2,0 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 65 минут при комнатной температуре. Растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат). К раствору полученного остатка (500 мг) в ацетонитриле (5 мл) добавляют триэтилсилан (0,239 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,175 мл) и полученную смесь перемешивают в течение пяти часов. К смеси добавляют насыщенным водный раствор гидрокарбоната натрия и после разложения избыточного реагента смесь три раза экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 1,5-ангидро-1-[3-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фторфенил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (150 мг) в виде вязкого вещества светло-желтого цвета.

Соединения примеров 66-68 получают в соответствии с методикой примера 65.

Пример 69

Магний (гранулы; 131 мг) и 1,2-дибромэтан (капля) добавляют в тетрагидрофуран (10 мл) в атмосфере аргона. К полученной смеси осторожно по каплям добавляют раствор 2-(1-бензотиен-2-илметил)-4-бромфенилметилэфира (1,5 г) в тетрагидрофуране (15 мл) и температуру смеси поднимают от комнатной температуры до 60°С для получения реактива Гриньяра. После охлаждения смеси до комнатной температуры к полученному реагенту добавляют раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-(+)-глюконо-1,5-лактона (2,91 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивают в течение трех часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют три раза этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердые вещества удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат). К раствору полученного остатка (600 мг) в ацетонитриле (6 мл) при -20°С добавляют триэтилсилан (0,146 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,105 мл) и полученную смесь перемешивают в течение трех часов. Триэтилсилан (0,073 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,048 мл) снова добавляют в смесь. Температуру смеси повышают до -10°С и смесь перемешивают в течение двух часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разложения избыточного реагента и смесь три раза экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[3-(1-бензотиен-2-илметил)-4-метоксифенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (394 мг).

Соединение примера 70 получают в соответствии с методикой примера 69.

Пример 71

Раствор 2-бромпиридина (342 мг) в тетрагидрофуране (13 мл) по каплям добавляют к 1,59 М раствору н-бутиллития в гексане (1,36 мл) при -78°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение часа. Затем к смеси по каплям добавляют раствор 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензальдегида (1,13 г) в тетрагидрофуране (35 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляют воду (40 мл), смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-[гидрокси(пиридин-2-ил)метил]фенил]-D-глюцит (0,99 г). К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-[гидрокси(пиридин-2-ил)метил]фенил]-D-глюцита (1,78 г) в тетрагидрофуране (12 мл) при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (60%, 202 мг) и полученную смесь перемешивают в течение получаса. К смеси при охлаждении льдом по каплям добавляют сероуглерод (1,15 мл), смесь перемешивают при этой же температуре в течение двух часов и еще два часа при комнатной температуре. К реакционной смеси при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляют метилиодид (0,28 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 2,5 часов при этой же температуре. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, который растворяют в толуоле (20 мл). К полученному раствору добавляют гидрид трибутилолова (3,28 мл) и а'a'-азодиизобутиронитрил (82 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 64 часов. Растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-[(пиридин-2-ил)метил]фенил]-D-глюцит (1,51 г).

Соединение примера 72 получают в соответствии с методикой примера 71.

Пример 73

(1S)-1,5-Ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-[(гидроксиметил)фенил]-D-глюцит (631 мг) и фталимид (154 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл). К полученной смеси при охлаждении льдом добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,18 мл) и трифенилфосфин (303 мг) и смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-{3-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]фенил}-D-глюцит (784 мг).

Пример 74

К раствору цинкового порошка (86 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) в атмосфере аргона добавляют 1,2-дибромэтан (одна капля) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение пяти минут. К смеси при комнатной температуре добавляют триметилхлорсилан (капля) и смесь перемешивают в течение 15 минут. Затем к полученной смеси добавляют (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-(3-бромметил-6-метокси)фенил-D-глюцит (700 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. К смеси добавляют 2-бром-1Н-инден (128 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (76 мг) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение пяти часов. Температуру смеси снижают до комнатной температуры и добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-этилацет), получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[3-[(1Н-инден-2-ил)метил-6-метокси]фенил]-D-глюцит (190 мг).

Соединения примеров 75-79 получают в соответствии с методикой примера 74.

Пример 80

Активный цинк (131 мг) суспендируют в тетрагидрофуране (2 мл). К суспензии добавляют 1,2-дибромэтан (0,07 мл) и суспензию перемешивают в течение пяти минут при 60°С. Затем к смеси добавляют триметилхлорсилан (0,10 мл) и смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют раствор (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-[3-(бромметил)фенил]-D-глюцит (694 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь перемешивают в течение одного часа при 60°С. Затем к смеси добавляют 2-(метилтио)бензотиазол (181 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (231 мг) и смесь перемешивают в течение 15 часов при 60°С. Осадок удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-(1,3-бензотиазол-2-илметил)фенил]-D-глюцит (355 мг).

Пример 81

Суспензию (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[3-(бромметил)фенил]-D-глюцита (501 мг) в 1,4-диоксане (10 мл), 1-метил-2-(трибутилстаннил)-1Н-индола (546 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (92 мг), 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (88 мг), фторида калия (174 мг) и карбоната цезия (652 мг) перемешивают в течение 18 часов при 60°С. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-{3-[(1-метил-1Н-индол-2-ил)метил]фенил}-D-глюцит (280 мг).

Соединения примеров 82-91 получают в соответствии с методикой примера 81.

Пример 92

Тетракистрифенилфосфинпалладий(0) (43 мг) и диметил-1-бензотиен-3-илборонат (132 мг) добавляют к раствору 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)-3-(трифторметансульфонил)бензола (280 мг) в толуоле (10 мл) при комнатной температуре. К полученной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (4 мл) и смесь перемешивают в течение четырех часов при 90°С. К реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, нерастворимые вещества удаляют фильтрованием через целит и органический слой экстрагируют. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[3-(1-бензотиен-3-ил)фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (170 мг).

Пример 93

Гидроксид палладия/углерод (20%, 800 мг) добавляют к суспензии 1,4:5,9-диангидро-6,7,8,10-тетра-О-бензил-2,3-дидеокси-2-(4-метоксибензил)-1-тио-D-глицеро-D-дека-1,3-диенитол (0,72 г) в тетрагидрофуране (5,0 мл) и 2% метанольного раствора соляной кислоты (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 18 часов в атмосфере водорода (1 атм). Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают. После этого к остатку добавляют пиридин (3,0 мл)) и уксусный ангидрид (1,5 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток подвергают совместному выпариванию с толуолом. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 6,7,8,10-тетра-О-ацетил-1,4:5,9-диангидро-2,3-дидеокси-2-(4-метоксибензил)-1-тио-D-глицеро-D-дека-1,3-диенитол (0,13 г).

Пример 94

0,76 М Раствор изопропилмагнийбромида в тетрагидрофуране (27,6 мл) по каплям добавляют к раствору 2-(4-этилбензил)-1Н-пиррола (4,14 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение двух часов. К реакционной смеси по каплям добавляют 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюкопиранозилфторид (3,80 г) и полученную смесь перемешивают в течение пяти часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[5-(4-этилбензил)-1Н-пиррол-2-ил]-D-глюцит (1,89 г).

Пример 95

Гидрид натрия (60%, 15 мг) добавляют к раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[5-(4-этилбензил)-1Н-пиррол-2-ил]-D-глюцита (210 мг) в диметилформамиде (3,0 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют метилиодид (0,185 мл) и смесь перемешивают в течение получаса. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[5-(4-этилбензил)-1-метил-1Н-пиррол-2-ил]-D-глюцит (143 г).

Пример 96

(1S)-1,5-Ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-(1Н-пиррол-2-ил)-D-глюцит (773 мг) добавляют к суспензии тетрабутиламмонийбромида (42,2 мг) и гидроксида калия (150 мг) в бензоле (5,0 мл) и к смеси добавляют 4-этилбензилбромид (331 мг). Полученную смесь перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[1-(4-этилбензил)-1Н-пиррол-2-ил]-D-глюцит (695 мг).

Пример 97

К раствору (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-(1Н-тетразол-5-ил]-D-глюцита (0,85 г) в тетрагидрофуране (10,0 мл) добавляют триэтиламин (0,6 мл) и к полученной смеси добавляют 4-этилбензилбромид (0,50 г). Смесь перемешивают в течение 17 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[2-(4-этилбензил)-1Н-тетразол-5-ил]-D-глюцит (0,22 г).

Пример 98

2,3,4,6-Тетра-О-бензил-1-С-(3,5-дихлорпиразин-2-ил)-D-глюкопиранозу (7,93 г) растворяют в дихлорметане (90 мл), к полученному раствору добавляют триэтилсилан (36,8 мл) и трифторуксусную кислоту (17,7 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 19 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-(3,5-дихлорпиразин-2-ил)-D-глюцит (2,15 г).

Пример 99

1,58 М Раствор н-бутиллития в н-гексане (2,15 мл) разбавляют тетрагидрофураном (20 мл), к полученному раствору при -78°С по каплям добавляют 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (0,64 мл) и смесь перемешивают в течение часа при 0°С. После этого к смеси при -78°С добавляют раствор (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-(3,5-дихлорпиразин-2-ил)-D-глюцита (2,09 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивают в течение часа при -78°С. Затем к смеси добавляют 4-этилбензальдегид (1,28 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часа при -78°С. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-(3,5-дихлор-6-[(4-этилфенил)(гидрокси)метил]пиразин-2-ил)-D-глюцит (842 мг).

Пример 100

Пентаметилбензол (1,57 г) и 1,0 М раствор трихлорида бора в н-гептане (2,97 мл) добавляют к раствору (1S)-1,5-ангидро-1-[3-[(5-метил-1-бензотиен-2-ил)метил]фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцита (538 мг) в дихлорметане (25 мл) и полученную смесь перемешивают в течение одного часа. После завершения реакции для разложения избыточного реагента добавляют метанол (5 мл) и полученную смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[3-[(5-метил-1-бензотиен-2-ил)метил]фенил]-D-глюцит (274 мг).

Соединения примеров 101-153 получают в соответствии с методикой примера 100.

Пример 154

1 М Раствор трибромида бора в н-гептане (4,54 мл) по каплям добавляют к раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-[(бензотиофен-2-ил)метил]фенил]-D-глюцита (0,77 г) и пентаметилбензола (2,3 г) в дихлорметане (20 мл) при -78°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивают в течение 90 минут. К реакционной смеси при -78°С по каплям добавляют метанол и смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании. После этого растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, к остатку снова добавляют метанол (20 мл) и смесь упаривают до остатка. Затем к остатку добавляют толуол и полученную смесь упаривают до остатка. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением аморфного вещества желтого цвета (390 мг). Продукт подвергают дополнительной очистке колоночной хроматографией с обращенной фазой, получая (1S)-1,5-ангидро-1-[3-(1-бензотиофен-2-ил)метил]фенил]-D-глюцит (270 мг).

Соединение примера 155 получают в соответствии с методикой примера 154.

Пример 156

(1S)-2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиофен-2-илметил)-2-(циклопентилокси)фенил]-D-глюцит (381 мг) растворяют в метаноле (10 мл). К раствору добавляют метоксид натрия (32 мг) и полученную смесь перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют кислотной ионообменной смолой и смолу удаляют фильтрованием. Фильтрат упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-ил)метил]-2-(циклопентилокси)фенил]-D-глюцит (215 мг).

Соединения примеров 157-178 получают в соответствии с методикой примера 156.

Пример 179

(1S)-1,5-ангидро-1-{5-[1-бензотиен-2-илметил]-2-[(2-диметиламино)этокси]фенил}-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (520 мг) растворяют в дихлорметане (25 мл). К раствору добавляют пентаметилбензол (1,39 г) и полученную смесь охлаждают до -78°С. К смеси добавляют 1,0 М раствор трихлорида бора в н-гептане (3,4 мл) и полученную смесь перемешивают в течение четырех часов при -78°С. К реакционной смеси добавляют метанол и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. К остатку добавляют смесь толуол-диэтиловый эфир (1:1) и полученную смесь экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Воду выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (метанол-вода). И наконец, полученный твердый продукт промывают диэтиловым эфиром, получая (1S)-1,5-ангидро-1-{5-[1-бензотиен-2-илметил]-2-[(2-диметиламино)этокси]фенил}-D-глюцит (104 мг).

Пример 180

Водный 1М раствор гидроксида натрия (1,5 мл) добавляют к (2R,3S,4S,4aR,10bS)-7-(1-бензотиен-2-илметил)-3,4-дигидроксигидроксиметил)-3,4,4а,10b-тетрагидропирано[3,2-c]изокумен-6-(2Н)-ону (80 мг) и полученную смесь перемешивают в течение двух часов. После этого реакционную смесь нейтрализуют добавлением водного 1М раствора соляной кислоты (1,5 мл). Реакционную смесь упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (вода-метанол), получая 4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(β-D-глюкопиранозил)бензойную кислоту (67 мг).

Пример 181

N-Метилморфолин (412 мг) и триметилхлорсилан (295 мг) добавляют к раствору (2R,3S,4S,4aR,10bS)-7-(1-бензотиен-2-илметил)-3,4-дигидрокси-2-гидроксиметил)-3,4,4а,10b-тетрагидропирано[3,2-c]изокумен-6(2Н)-ону (280 мг) в тетрагидрофуране (14 мл) при -5°С и полученную смесь перемешивают в течение 12 часов при 40°С. К реакционной смеси добавляют толуол и воду и органический слой экстрагируют. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток (384 мг) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл) и к раствору при -10°С добавляют алюмогидрид лития (56 мг). Смесь перемешивают в течение трех часов при охлаждении льдом, затем добавляют декагидрат сульфата натрия. Полученную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (вода-метанол), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(гидроксиметил)фенил]-D-глюцит (90 мг).

Пример 182

20% Раствор соляной кислоты в метаноле (три капли) и 5% палладий-углерод (0,1 г) добавляют к раствору (1Н-инден-2-ил)[3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенил]метанона (0,84 г) в метаноле (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 18 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[3-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)метил]фенил]-D-глюцит (16 мг).

Соединения примеров 183 и 184 получают в соответствии с методикой примера 182.

Пример 185

К раствору пиррола (64 мг) в диметилформамиде (10 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляют гидрид натрия (42 мг) и полученную смесь перемешивают в течение получаса при комнатной температуре. Затем смесь охлаждают до -30°С, к смеси по каплям добавляют раствор (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[3-(бромметил)фенил]-D-глюцита (80 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и полученную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. К смеси добавляют метанол (10 мл) и метоксид натрия (44 мг) и полученную смесь перемешивают в течение часа при указанной температуре. После завершения реакции реакционную смесь упаривают с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (вода-метанол), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[3-(1Н-пиррол-1-илметил)фенил]-D-глюцит (18 мг).

Пример 186

Гидроксид палладия на углероде (20%, 130 мг) добавляют к суспензии (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[5-(4-этилбензил)-1Н-пиррол-2-ил]-D-глюцита (400 мг) в смеси этилацетат-уксусная кислота (10:1) (11 мл) и полученную смесь перемешивают в течение одного часа в атмосфере водорода (1 атм). Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-этилбензил)-1Н-пиррол-2-ил]-D-глюцит (25 мг).

Соединение формулы 187 получают в соответствии с методикой примера 186.

Пример 188

Палладий/углерод (10%, 450 мг) добавляют к раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[1-(4-этилбензил)-1Н-пиррол-2-ил]-D-глюцита (587 мг) в смеси этилацетат-метанол-уксусная кислота (10:2:1) (39 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 22 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[1-(4-этилбензил)-1Н-пиррол-2-ил]-D-глюцит (59 мг).

Структурные формулы и физико-химические свойства соединений справочных примеров представлены в приведенных ниже таблицах 1-6. Структурные формулы и физико-химические свойства соединений примеров представлены в приведенных ниже таблицах 7-36.

Символы в таблицах имеют следующие значения:

С.п.: номер справочного примера; Прим.: номер примера; Структура: структурная формула; Me: метильная группа; Et: этильная группа; Bn: бензильная группа; Bu: бутильная группа; TBDMS: трет-бутилдиметилсилильная группа; TBDPS: трет-бутилдифенилсилильная группа; Ас: ацетильная группа; Tf: трифторметансульфонильная группа; Данные: характеристические данные; ЯМР: спектр ядерного магнитного резонанса (в качестве внутреннего стандарта используется TMS); МС: значение, полученное методом масс-спектроскопии).

Соединения, представленные в таблицах 37-39, могут быть легко получены способами, аналогичными описанным в примерах и примерах получения, или с небольшими изменениями указанных способов, которые очевидные для квалифицированного специалиста в данной области. Таблицы 37-39 приведены после таблиц 1-36.

Промышленная применимость

Поскольку С-гликозидные производные и их соли (соединения данного изобретения) обладают способностью оказывать ингибирующее действие на сотранспортеры Na+-глюкозы и снижать уровень содержания в крови глюкозы, данные соединения применимы для лечения или предотвращения диабета, такого как инсулинзависимый диабет (диабет 1 типа) и инсулиннезависимый диабет (диабет 2 типа), инсулинорезистентных заболеваний, и ожирения, например, в качестве лекарственного средства, в частности в качестве ингибитора сотранспортера Na+-глюкозы.

Значительные эффекты ингибирования сотранспортера Na+-глюкозы и снижения количества глюкозы в крови соединения данного изобретения были подтверждены представленными далее фармакологическими тестами (примеры биологических испытаний 1 и 2).

Пример биологического испытания 1

Ингибирование активности сотранспортера Na+-глюкозы человека (SGLT2 человека)

(1) Получение вектора экспрессии SGLT2 человека

Сначала из общей РНК почки человека (произведена BD Biosciences Clontech) c участием обратной транкриптазы синтезируют однонитевую кДНК при использовании Superscript II (производства Invitrogen Corporation) и вырожденного гексамера. Затем, используя кДНК в качестве матрицы, фрагмент ДНК, кодирующий SGLT2 человека (Wells, R.G. et al., Am. J. Physiol., 1992, 263(3) F459), амплифицируют ПЦР реакцией с использованием Pyrobest ДНК полимеразы (произведена Takara Bio Inc.). То есть Hind III сайт и EcoRI сайт вставляют на 5'-конце и 3'-конце ДНК соответственно при использовании праймеров.

Амплифицированный фрагмент клонируют в pCR2.1-Topo вектор с использованием набора Topo TA Cloning Kit (производства Invitrogen Corporation) и клонированный вектор трансфицируют в компетентную клетку Escherichia coli JM109. Ампициллин-резистентные клоны культивируют в LB среде, содержащей ампициллин (100 мг/л). Плазмиду очищают от культивированной Escherichia coli с использованием метода Ханагана (Hanahan) (см. Maniatis et al., "Molecular Cloning"). ДНК-фрагмент для кодирования SGLT2 человека получают расщеплением плазмиды по Hind III/EcoRI и лигируют и клонируют в этот же сайт экспрессионного вектора клонированной кДНК 3.1 (производства Invitrogen Corporation) с использованием ДНК лигазы (производства Roche Diagnostics). Лигированный клон трансфицируют в компетентную клетку Escherichia coli JM109 в соответствии с описанным выше способом и культивируют в LB среде, содержащей ампициллин, и вектор экспрессии SGLT2 человека получают с использованием метода Ханагана.

(2) Получение экспрессированных клеток человека SGLT2

Вектор экспрессии SGLT2 человека трансфицируют в СНО-К1 клетку, используя Lipofectamine2000 (производства Invitrogen Corporation). Клетки культивируют в Ham's F12 среде (производства Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), содержащей пенициллин (50 IU/мл, производства Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), стрептомицин (50 мкг/мл, производства Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), Geneticin (40 мкг/мл, производства Invitrogen Corporation) и 10% фетальной телячьей сыворотки в присутствии 5% СО2 при 37°С в течение двух недель и получают Geneticin-резистентные клоны. Получают клетку, которая стабильно экспрессирует SGLT2 человека, проявляющий натрий-зависимое поглощение метил-α-D-глюкопиранозида (способ количественного определения поглощения метил-α-D-глюкопиранозида описан в представленных далее параграфах).

(3) Ингибирование поглощения метил-α-D-глюкопиранозида

После удаления среды СНО клетки, которая стабильно экпрессирует SGLT2 человека, в каждую лунку добавляют буферный раствор предварительной обработки (буферный раствор с рН 7,4, содержащий холинхлорид (140 мМ), хлорид калия (2 мМ), хлорид кальция (1 мМ), хлорид магния (1 мМ), 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновую кислоту (10 мМ) и трис(гидроксиметил)аминометан (5 мМ)) в количестве 100 мкл на лунку и инкубируют при 37°С в течение 20 минут.

11 мкл метил-α-D-(U-14C)глюкопиранозида (производства Amersham Pharmacia Biotech) смешивают с 1000 мкл буферного раствора для поглощения, содержащего испытываемое соединение (буферный раствор с рН 7,4, содержащий хлорид натрия (140 мМ), хлорид калия (2 мМ), хлорид кальция (1 мМ), хлорид магния (1 мМ), метил-α-D-глюкопиранозид (50 мкМ), 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновую кислоту (10 мМ) и трис(гидроксиметил)аминометан (5 мМ)), для приготовления буферного раствора для поглощения. Для контрольной группы приготавливают буферный раствор для поглощения без испытываемого соединения. Кроме того, для определения фонового поглощения приготавливают буферный раствор для поглощения без испытываемого соединения, включающий холинхлорид (140 мМ) вместо хлорида натрия.

После удаления буферного раствора предварительной обработки, добавляют буферный раствор для поглощения (25 мкл на лунку) и инкубируют при 37°С в течение двух часов. После удаления буферного раствора для поглощения добавляют буферный раствор для промывки (буферный раствор с рН 7,4, содержащий холинхлорид (140 мМ), хлорид калия (2 мМ), хлорид кальция (1 мМ), хлорид магния (1 мМ), метил-α-D-глюкопиранозид (10 мМ), 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновую кислоту (10 мМ) и трис(гидроксиметил)аминометан (5 мМ)) в количестве 200 мкл на лунку. Смесь немедленно удаляют. Данную операцию промывки проводят еще раз. 0,5% Раствор лаурилсульфата натрия (25 мкл на лунку) добавляют для солюбилизации клеток. 75 мкл Microscint 40 (производства PerkinElmer, Inc.) добавляют к солюбилизированным клеткам и с помощью микросцинтилляционного счетчика TopCount (производства Perkin Elmer, Inc.), определяют радиационную активность. Значение, полученное вычитанием значения фонового поглощения из значения поглощения контрольной группы, принимается за 100%. Концентрация, при которой происходит 50% ингибирование указанного выше значения поглощения (значение IC50) вычисляют из графика концентрация-ингибирование с использованием метода наименьших квадратов. В результате описанного испытания показано, что соединения данного изобретения проявляют значительное ингибирование активности сотранспортера Na+-глюкозы. Значения IC50 типичных соединений данного изобретения представлены в таблице 40.

Таблица 40
СоединениеIC50 (нМ)СоединениеIC50 (нМ)
Пример 11713Пример 14221
Пример 13414Пример 1506,5
Пример 1413,8Пример 1746,6

Пример биологического испытания 2

Опыт подтверждения гипогликемической активности

В данном опыте используют откормленных мышей KK-Ay (CLEA Japan, Inc., самец). Испытываемое соединение суспендируют в 0,5% растворе метилцеллюлозы c концентрацией 1 мг/10 мл. Определяют массу каждой мыши. Суспензию испытываемого соединения вводят перорально в дозе 10 мл/кг. Контрольной группе мышей вводят только 0,5% раствор метилцеллюлозы. Каждая группа состоит из шести мышей. Кровь отбирают из хвостовой вены непосредственно перед введением соединения и через один, два, четыре и восемь часов после введения соединения. Содержание глюкозы в крови определяют с использованием анализатора глюкозы CII Test Wako (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Силу гипогликемической активности определяют вычислением площади под кривой (area under curve - AUC) «содержание глюкозы в крови - время» c использованием трапецеидального метода из значений содержания глюкозы через 0-8 часов после введения соединения и вычислением скорости (%) снижения в AUC в группе, принимавшей лекарственное средство, по сравнению с контрольной группой.

В результате соединения данного изобретения проявляют значительную гипогликемическую активность. Гипогликемическая активность типичных соединений данного изобретения показана в таблице 41.

Таблица 41
СоединениеГипогликемическая активность (%)
Пример 13439
Пример 14134

Как видно из результатов примеров 1 и 2 биологических испытаний, соединения данного изобретения проявляют значительное ингибирование активности сотранспортера Na+-глюкозы и значительную гипогликемическую активность. Поэтому ожидается, что соединения данного изобретения могут служить в качестве противодиабетического агента, обладающего таким же или более сильным эффектом в сравнении с традиционными противодиабетическими агентами.

Фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько соединений данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли, приготавливается в виде таблетки, порошка, гранулы тонкого помола, гранулы, капсулы, пилюли, жидкости, препарата для инъекции, свечи, мази, липучки и т.п. с использованием носителя, наполнителя или других добавок, традиционно используемых для получения препарата, и вводится перорально или парентерально.

Количество соединения данного изобретения, предназначенное для клинического введения в организм человека, определяется подходящим образом с учетом симптомов, массы, возраста, пола и т.п. пациента, которому вводится соединение, и находится в интервале от 0,1 до 500 мг в день для перорального введения или в интервале от 0,01 до 100 мг в день для парентерального введения один или несколько раз в день. Поскольку количество, предназначенное для введения, изменяется в зависимости от различных условий, может быть достаточно вводить соединение в меньшем количестве, чем описанное выше количество.

В качестве твердой композиции для перорального введения соединения данного изобретения используются таблетки, порошки, гранулы и т.п. В такой твердой композиции одно или несколько активных соединений смешиваются, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон или алюмометасиликат магния. Композиция может содержать добавки, отличные от инертного разбавителя, такие как смазывающее вещество, например стеарат магния, добавка для распределения, например кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, стабилизатор, например сахароза, солюбилизатор, например глутаминовая кислота и аспаргиновая кислота, адъювант для солюбилизации и т.п., вводимые традиционным способом. Таблетка или пилюля может необязательно покрываться пленкой из глюкозы или растворимого в желудке или кишечнике вещества, такого как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.

Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемые препараты, такие как эмульсионный препарат, препарат раствора, суспензионный препарат, препарат сиропа, препарат эликсира и т.п., и содержит обычно используемый инертный разбавитель, такой как очищенная вода и этиловый спирт. Помимо разбавителя композиция может содержать адъюванты, такие как солюбилизатор, смачивающее средство, суспендирующая добавка, подслащивающее вещество, вкусовая добавка, отдушка и консервант.

Инъекционный препарат для парентерального введения включает стерилизованный водные или неводные раствор, суспензию и эмульсию. Примеры разбавителя для водного раствора или суспензии включают дистиллированную воду и физиологический раствор для инъекции. Примеры разбавителя для неводного раствора или суспензии включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и растительные масла, такие как оливковое масло; спирты, такие как этиловый спирт; и Polysolvate 80 (торговое название).

Такая композиция может дополнительно содержать добавки, такие как добавка для придания изотоничности раствору, консервант, смачивающее вещество, эмульгатор, диспергирующее вещество, стабилизатор (например, лактоза), солюбилизатор и адъювант для солюбилизации. Данные соединения стерилизуются фильтрованием через бактериальный фильтр и добавлением дезинфицирующего вещества или, например, облучением. Данные соединения могут использоваться с приготовлением стерилизованной твердой композиции и растворением композиции в стерилизованной воде или растворе для инъекции перед применением.

Таблица 1
С.п.СТРУКТУРАДАННЫЕ
1FAB-МС (m/z); 307 [M+H]+
2EI-МС (m/z); 261 [M]+
3FAB-МС (m/z); 443 [M]+
4FAB-МС (m/z); 459 [M]+
5EI-МС (m/z); 518 [M-H]-
61H-ЯМР (CDCl3); 1,09 (9H, с), 4,70 (2H, с), 5,11 (2H, с), 6,61 (1H, д), 7,32-7,48 (11H, м), 7,63-7,70 (5H, м)
7FAB-МС (m/z); 439 [M+H]+
8FAB-МС (m/z); 502 [M+H]+
91H-ЯМР (CDCl3); 2,29 (3H, с), 3,54-3,90 (6H, м), 3,98 (1H, д), 4,40-4,68 (4H, м), 4,75-5,05 (6H, м), 6,75-7,43 (28H, м)

Таблица 2
С.п.СТРУКТУРАДАННЫЕ
10FAB-МС (m/z); 648 [M+H]+
11FAB-МС (m/z); 665 [M+H]+
12EI-МС (m/z); 748 [M+Na]+
13EI-МС (m/z); 777 [M+Na]+
14FAB-МС (m/z); 481 [M+H]+
15FAB-МС (m/z); 559 [M+H]+
16ES-МС (m/z); 666 [M+Na]+
17FAB-МС (m/z); 711 [M+H]+

Таблица 3
С.п.СТРУКТУРАДАННЫЕ
18ES-MC (m/z); 714 [M+H]+
19ES-MC (m/z); 669 [M+Na]+
20ES-MC (m/z); 685 [M+Na]+
21ES-MC (m/z); 746 [M+Na]+
22FAB-MC (m/z); 753 [M+H]+
231H-ЯМР (CDCl3); 3,33 (3H, с), 3,47 (3H, с), 3,61-3,84 (7H, м), 4,28-4,96 (8H, м), 6,89-7,39 (20H, м), 7,42 (1H, т), 7,55 (1H, д), 7,66 (1H, д), 7,81 (1H, с)
24ES-MC (m/z); 749 [M+H]+
25FAB-MC (m/z); 671 [M+H]+

Таблица 4
С.п.СТРУКТУРАДАННЫЕ
261H-ЯМР (CDCl3); 1,27 (3H, т), 2,76 (2H, дд), 4,04 (2H, с), 6,60 (2H, д), 7,16-7,39 (4H, м)
271H-ЯМР (CDCl3); 2,16 (3H, с), 4,04 (2H, с), 6,82 (1H, д), 7,07 (1H, д), 7,12-7,34 (4H, с)
28FAB-МС (m/z); 203 [M-H]-
291H-ЯМР (CDCl3); 2,36 (3H, с), 4,18 (2H, с), 7,14-7,18 (2H, м), 7,25-7,40 (4H, м), 7,65 (1H, д), 7,74 (1H, д)
301H-ЯМР (CDCl3); 4,16 (2H, с), 7,13 (1H, д), 7,15-7,19 (2H, м), 7,33-7,38 (3H, м), 7,42 (1H, с), 7,67 (1H, м), 7,87 (1H, м)
31EI-МС (m/z); 364 [M+H]+
32EI-МС (m/z); 334 [M+H]+
33FAB-МС (m/z); 423 [M+H]+
34EI-МС (m/z); 364 [M+H]+
35EI-МС (m/z); 380 [M+H]+

Таблица 5
С.п.СТРУКТУРАДАННЫЕ
36EI-МС; 230 [M]+
37FAB-МС (m/z); 467 [M]+
38FAB-МС (m/z); 451 [M]+
39FAB-МС (m/z); 451 [M]+
40FAB-МС (m/z); 493 [M]+
411H-ЯМР (CDCl3); 1,22 (3Н, т), 2,63 (2H, кв), 4,03 (2H, с), 6,55 (1H, д), 6,85 (1H, д), 7,14 (4H, с)
421H-ЯМР (CDCl3); 1,22 (3H, т), 2,62 (2H, кв), 3,44 (2H, с), 5,96-6,01 (1H, м), 6,14 (1H, дд), 6,65 (1H, дд), 7,00-7,28 (4H, м)
431H-ЯМР (CDCl3); 0,90 (9H, м), 1,12-1,39 (12H, м), 1,60 (6H, м), 2,37 (3H, с), 2,44 (3H, с), 6,83 (1H, с), 6,98 (1H, д), 7,26 (1H, м)
441H-ЯМР (CDCl3); 0,88 (9H, м), 1,12-1,38 (14H, м), 1,58 (4H, м), 2,42 (3H, с), 2,47 (3H, с), 6,81 (1H, с), 6,84 (1H, с), 7,14 (1H, с)
451H-ЯМР (CDCl3); 0,91 (9H, м), 1,08-1,62 (18H, м), 2,43 (3H, с), 6,81 (1H, с), 7,02 (1H, д), 7,32 (1H, с), 7,36 (1H, д)

Таблица 6
С.п.СТРУКТУРАДАННЫЕ
461H-ЯМР (CDCl3); 0,90 (9H, м), 1,14 (6H, м), 1,36 (6H, м), 1,61 (6H, м), 2,34 (3H, с), 2,40 (3H, с), 2,44 (3H, с), 6,80 (1H, с), 6,83 (1H, с)
471H-ЯМР (CDCl3); 0,90 (9H, м), 1,14 (6H, м), 1,35 (6H, м), 1,60 (6H, м), 2,34 (3H, с), 2,42 (3H, с), 6,87 (1H, с), 7,00 (1H, д), 7,23 (1H, д)
481H-ЯМР (CDCl3); 0,89 (9H, м), 1,12 (6H, м), 1,33 (6H, м), 1,57 (6H, м), 2,32 (3H, с), 2,35 (3H, с), 6,78 (1H, д), 7,28 (2H, с)
49ES-МС (m/z); 431 [M+H]+
501H-ЯМР (CDCl3); 2,39 (3H, с), 3,35 (2H, с), 6,52-6,54 (1H, м), 6,82-6,84 (1H, м), 6,99-7,35 (2H, AB кв), 7,22 (1H, с)
511H-ЯМР (CDCl3); 2,37 (3H, с), 3,55 (2H, с), 6,87 (1H, с), 6,96-7,25 (2H, AB кв), 7,11 (1H, с)
521H-ЯМР (CDCl3); 2,29 (6H, с), 3,33 (2H, с), 6,45 (1H, д), 6,80 (1H, д), 7,18 (1H, с), 7,24 (1H, с)
531H-ЯМР (CDCl3); 2,26 (3H, с), 2,27 (3H, с), 3,53 (2H, с), 6,85 (1H, с), 7,08 (1H, с), 7,14 (1H, с)
541H-ЯМР (CDCl3); 3,52-4,06 (6H, м), 4,33 (1H, д), 4,45-4,95 (10H, м), 6,75 (1H, д), 7,67-7,86 (4H, м), 6,90-7,98 (27H, м), 8,23 (1H, с)
55FAB-МС (m/z); 413 [M+H]+

Таблица 7
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
11H-ЯМР (CDCl3); 3,51 (1H, м), 3,59 (1H, м), 3,73-3,81 (5H, м), 4,21-4,24 (3H, м), 4,35 (1H, д), 4,50-4,65 (3H, м), 4,82-4,94 (3H, м), 6,87-6,89 (2H, м), 6,97 (1H, с), 7,13-7,40 (24H, м), 7,66 (1H, д), 7,68 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 746 [M-H]-
21H-ЯМР (CDCl3); 2,41 (3H, с), 3,48-3,59 (2H, м), 3,76-3,82 (5H, м), 4,20 (2H, с), 4,22 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,54 (1H, д), 4,62-4,66 (2H, м), 4,86 (1H, д), 4,87 (1H, д), 4,94 (1H, д), 6,87-6,89 (3H, м), 7,04-7,40 (24H, м), 7,55 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 759 [M-H]-
31H-ЯМР (CDCl3); 7,52-7,58 (2H, м), 7,11-7,40 (23H, м), 6,85-6,90 (3H, м), 4,84-4,94 (3H, м), 4,51-4,67 (3H, м), 4,36 (1H, д), 4,24 (1H, д), 4,19 (2H, с), 3,72-3,82 (5H, м), 3,48-3,62 (2H, м)

FAB-МС (m/z); 781 [M]+
41H-ЯМР (CDCl3); 3,48-3,60 (2H, м), 3,76-3,82 (5H, м), 4,20 (2H, с), 4,24 (1H, д), 4,36 (1H, д), 4,54 (1H, д), 4,61-4,85 (2H, м), 4,86 (1H, д), 4,88 (1H, д), 4,93 (1H, д), 6,87-6,91 (3H, м), 6,94-7,01 (1H, м), 7,13-7,39 (23H, м), 7,56 (1H, дд)

FAB-МС (m/z); 763 [M-H]-
51Н-ЯМР (CDCl3); 2,29 (3Н, с), 3,47-3,59 (2H, м), 3,73-3,82 (5H, м), 4,17 (2H, с), 4,22 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,53 (1H, д), 4,63 (2H, д), 4,86 (1H, д), 4,87 (1H, д), 4,92 (1H, д), 6,87-6,89 (2H, м), 6,97-7,03 (1H, м), 7,11-7,36 (23H, м), 7,55 (1H, дд)

ES-МС (m/z); 801 [M+Na]+

Таблица 8
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
61H-ЯМР (CDCl3); 2,28 (3H, с), 3,47-3,58 (2H, м), 3,73-3,82 (5H, м), 4,18 (2H, с), 4,22 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,53 (1H, д), 4,63 (2H, д), 4,86 (1H, д), 4,87 (1H, д), 4,92 (1H, д), 6,86-6,89 (2H, м), 7,11-7,36 (23H, м), 7,53-7,56 (2H, м)

ES-МС (m/z); 817 [M+Na]+
71H-ЯМР (CDCl3); 1,35 (9H, с), 3,49-3,59 (2H, м), 3,76-3,82 (5H, м), 4,20 (2H, с), 4,23 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,56 (1H, д), 4,63 (1H, д), 4,64 (1H, д), 4,86 (1H, д), 4,87 (1H, д), 4,94 (1H, д),

6,86-6,88 (2H, м), 6,94 (1H, уш.с), 7,08-7,36 (22H, м), 7,40 (1H, уш.с), 7,60-7,62 (2H, м)

ES-МС (m/z); 825 [M+Na]+
81H-ЯМР (CDCl3); 3,49-3,59 (2H, м), 3,77-3,80 (5H, м), 3,81 (3H, с), 4,20 (2H, с), 4,23 (1H, д), 4,35 (1H, д), 4,54 (1H, д), 4,62-4,66 (2H, м), 4,86 (1H, д), 4,88 (1H, д), 4,93 (1H, д), 6,86-6,90 (3H, м), 7,05 (1H, д), 7,10-7,36 (22H, м), 7,40 (1H, уш.с), 7,53 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 777 [M+H]+
91H-ЯМР (CDCl3); 2,93 (6H, с), 3,49-3,59 (2H, м), 3,73-3,82 (5H, м), 4,18 (2H, с), 4,23 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,55 (1H, д), 4,63 (1H, д), 4,64 (1H, д), 4,86 (1H, д), 4,87 (1H, д), 4,93 (1H, д), 6,81-6,91 (5H, м), 7,11-7,35 (21H, м), 7,40 (1H, уш.с), 7,49 (1H, д)

ES-МС (m/z); 790 [M+H]+
101H-ЯМР (CDCl3); 1,14 (6H, т), 3,34 (4H, кв), 3,49-3,59 (2H, м), 3,73-3,82 (5H, м), 4,17 (2H, с), 4,22 (1H, д), 4,33 (1H, д), 4,53 (1H, д), 4,63 (1H, д), 4,64 (1H, д), 4,86 (1H, д), 4,87 (1H, д), 4,94 (1H, д), 6,76 (1H, дд), 6,82 (3H, м), 7,10-7,35 (21H, м), 7,40 (1H, уш.с), 7,47 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 818 [M+H]+
111H-ЯМР (CDCl3); 2,92 (4H, уш.с), 3,60 (1H, м), 3,71-3,76 (8H, м), 3,98 (1H, м), 4,17-4,24 (2H, м), 4,39-4,59 (5H, м), 4,86-4,94 (4H, м), 6,70-6,72 (2H, м), 6,94 (1H, с), 7,08-7,30 (23H, м), 7,46 (2H, м), 7,56-7,59 (1H, м)

ES-МС (m/z); 832 [M+H]+

Таблица 9
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
121H-ЯМР (CDCl3); 3,40-3,63 (2H, м),

3,70-3,90 (5H, м), 4,15-4,25 (3H, м), 4,42 (1H, д), 4,50-4,66 (3H, м), 4,82-4,96 (3H, м), 6,88-7,35 (26H, м), 7,59-7,65 (1H, м), 7,67-7,72 (1H, м)

ES-МС (m/z); 787 [M+Na]+
131H-ЯМР (CDCl3); 3,61-3,66 (2H, м),

3,71-3,88 (4H, м), 3,95 (1H, д), 4,18 (2H, с), 4,37 (1H, д), 4,51 (1H, д), 4,61 (1H, д), 4,63 (1H, д), 4,83-4,94 (4H, м), 6,93-6,96 (3H, м), 7,13-7,31 (21H, м), 7,35 (1H, д), 7,48 (1H, д), 7,58 (1H, д), 7,67 (1H, д)

ES-МС (m/z); 803 [M+Na]+
141H-ЯМР (CDCl3); 3,33 (3H, д), 3,54-3,87 (6H, м), 3,98-4,05 (1H, м), 4,16-4,34 (2H, м), 4,44-4,78 (5H, м), 4,82-5,07 (5H, м), 6,91-6,98 (3H, м), 7,05-7,35 (21H, м), 7,41 (1H, д), 7,52 (1H, д), 7,62 (1H)

ES-МС (m/z); 841 [M]+
151H-ЯМР (CDCl3); 3,56-3,60 (1H, м),

3,66-3,83 (5H, м), 4,01 (1H, д), 4,09-4,24 (2H, м), 4,43-4,65 (4H, м), 4,75 (1H, уш.с), 4,82-4,99 (5H, м), 6,63 (1H, д), 6,88 (2H, д), 6,93 (1H, с), 7,06-7,40 (26H, м), 7,56 (1H, д), 7,65 (1H, д)

EI-МС (m/z); 894 [M+Na]+
161H-ЯМР (CDCl3); 3,48-3,60 (2H, м),

3,73-3,81 (5H, м), 4,10 (2H, с), 4,24 (1H, д), 4,37 (1H, д), 4,54 (1H, д), 4,62-4,66 (2H, м), 4,86 (1H, д), 4,88 (1H, д), 4,94 (1H, д), 6,32 (1H, д), 6,87-6,90 (2H, м), 7,11-7,43 (26H, м)

ES-МС (m/z); 753 [M+Na]+
171H-ЯМР (CDCl3); 3,47-4,07 (12H, м), 4,42-4,70 (5H, м), 4,80-4,95 (3H, м), 7,75-7,38 (26H, м)

EI-МС (m/z); 726 [M]+

Таблица 10
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
181H-ЯМР (CDCl3); 1,21 (3H, т), 2,62 (5H, кв), 3,49-4,13 (7H, м), 4,10 (2H, с), 4,43-4,95 (8H, м), 6,69-7,34 (26H, м)

ES-МС (m/z); 747 [M+Na]+
191H-ЯМР (CDCl3); 2,36 (3H, с), 3,51-3,82 (7H, м), 4,06 (2H, с), 4,23 (1H, д), 4,35 (1H, д), 4,54-4,96 (6H, м), 6,51-7,33 (26H, м)

ES-МС (m/z); 728 [M+NH4]+
20IH-ЯМР (CDCl3); 1,21 (3H, т), 2,70 (2H, дд), 3,49-3,82 (7H, м), 4,07 (2H, с), 4,23 (1H, д), 4,35-4,95 (7H, м), 6,53 (2H, дд), 6,89-7,36 (24H, м)

ES-МС (m/z); 742 [M+NH4]+
211H-ЯМР (CDCl3); 2,14 (3H, с), 3,48-3,81 (7H, м), 4,06 (2H, с), 4,20-4,96 (8H, м), 6,77-7,36 (26H, м)

ES-МС (m/z); 728 [M+NH4]+
221H-ЯМР (CDCl3); 7,67 (1H, д), 7,61 (1H, д), 7,11-7,38 (24H, м), 6,89 (2H, д), 4,84-4,94 (3H, м), 4,63 (2H, д), 4,54 (1H, д), 4,33 (1H, д), 4,22 (1H, д), 4,19 (2H, с), 3,72-3,82 (5H, м), 3,48-3,62 (2H, м), 2,34 (3H, с)

FAB-МС (m/z); 760 [M]+
231H-ЯМР (CDCl3); 3,49-3,77 (6H, м),

4,05-4,22 (3H, м), 4,40-5,00 (8H, м), 6,85-7,74 (27H, м)

FAB-МС (m/z); 751 [M+H]-
241H-ЯМР (CDCl3); 7,83 (1H, уш.д), 7,65 (1H, дд), 7,15-7,40 (24H, м), 6,93 (1H, с), 6,89 (2H, дд), 4,84-4,94 (3H, м), 4,63 (2H, д), 4,53 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,22 (1H, д), 4,19 (2H, с), 3,72-3,82 (5H, м), 3,48-3,62 (2H, м)

Таблица 11
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
251H-ЯМР (CDCl3); 3,35 (3H, с), 3,59-3,61 (1H, м), 3,72-3,82 (5H, м), 3,93 (1H, д), 4,12-4,22 (2H, м), 4,43 (1H, д), 4,51 (1H, д), 4,60 (1H, д), 4,64 (1H, д), 4,73-4,79 (1H, уш.), 4,87 (1H, д), 4,88 (1H, д), 4,95 (1H, д), 5,03-5,07 (2H, м), 6,85-6,88 (2H, м), 6,96 (1H, с), 7,09-7,31 (22H, м), 7,42 (1H, д), 7,56 (1H, д), 7,66 (1H, д)

EI-МС (m/z); 829 [M+Na]+
261H-ЯМР (CDCl3); 3,37 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,50-3,80 (4H, с), 4,00 (1H, д), 4,10-4,72 (8H, м), 4,84-5,23 (8H, м), 6,73-7,02 (4H, м), 7,07-7,39 (21H, м), 7,51 (1H, д), 7,63 (1H, д)

ES-МС (m/z); 889 [M+Na]+
271H-ЯМР (CDCl3); 3,17-4,01 (13H, м), 4,10 (1H, д), 4,19 (1H, д), 4,36-5,00 (8H, м), 6,46 (1H, с), 6,85-7,40 (24H, м), 7,52 (1H, д), 7,63 (1H, м)

FAB-МС (m/z); 808 [M+H]+
281H-ЯМР (CDCl3); 3,45-5,35 (17H, м), 6,70-7,85 (33H, м)

ES-МС (m/z); 845 [M+Na]+
291H-ЯМР (CDCl3); 3,50-3,56 (1H, м), 3,60-3,64 (1H, м), 3,71 (1H, д), 3,75-3,84 (4H, м), 4,12 (2H, с), 4,31 (1H, д), 4,32 (1H, д), 4,56 (1H, д), 4,64 (1H, д), 4,65 (1H, д), 4,88 (1H, д), 4,89 (1H, д), 4,96 (1H, д), 6,36 (1H, с), 6,84-6,87 (2H, м), 7,10-7,40 (25H, м), 7,55 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 731 [M+H]+
301H-ЯМР (CDCl3); 3,54-3,58 (1H, м), 3,67-3,77 (4H, м), 3,83-3,97 (2H, м), 4,05-4,17 (2H, м), 4,37-4,48 (3H, м), 4,52-4,62 (2H, м), 4,83-4,95 (3H, м), 6,90-6,96 (3H, м), 7,08-7,34 (22H), 7,60 (1H, д), 7,67-7,69 (2H, м)

EI-МС (m/z); 785 [M+Na]+

Таблица 12
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
311H-ЯМР (CDCl3); 3,44-3,65 (2H, м),

3,70-3,92 (4H, м), 4,13-4,27 (3H, м), 4,37 (1H, д), 4,50-4,67 (3H, м), 4,80-4,96 (3H, м), 6,75-7,05 (3H, м), 7,08-7,35 (22H), 7,56 (1H, д), 7,67 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 761 [M-H]-
321H-ЯМР (CDCl3); 3,51-3,59 (1H, м),

3,63-3,78 (4H, м), 3,84-4,00 (2H, м), 4,04-4,16 (1H, м), 4,26-4,40 (2H, м), 4,43-4,61 (4H, м), 4,82-4,95 (3H, м), 6,90-6,98 (2H, м), 6,99-7,03 (1H, м), 7,05-7,09 (1H, м), 7,12-7,37 (20H, м), 7,56-7,63 (1H, м), 7,66-7,72 (1H, м), 7,80-7,88 (1H, м)

FAB-МС (m/z); 795 [M-H]-
331H-ЯМР (CDCl3); 3,58-3,62 (1H, м),

3,71-3,82 (9H, м), 3,92 (1H, д), 4,15-4,19 (2H, м), 4,40 (1H, д), 4,52 (1H, д), 4,61-4,65 (2H, м), 4,84-4,88 (2H, м), 4,94 (1H, д), 6,84-6,89 (3H, м), 6,95 (1H, с), 7,11-7,31 (21H, м), 7,42 (1H, д), 7,56 (1H, д), 7,65 (1H, д)

EI-МС (m/z); 799 [M+Na]+
341H-ЯМР (CDCl3); 3,53-3,82 (9H, м),

3,97-4,20 (1H, м), 4,17-4,32 (2H, м), 4,41-4,66 (4H, м), 4,73 (1H, уш.с), 4,81-4,95 (3H, м), 6,83-6,94 (4H, м), 7,09-7,32 (20H, м), 7,38-7,43 (1H, м), 7,48-7,55 (1H, м), 7,58-7,64 (1H, м)

ES-МС (m/z); 811 [M]+
351H-ЯМР (CDCl3); 3,38 (3Н, с), 3,56-3,62 (2H, м), 3,64-3,81 (7H, м), 3,92 (1H, д), 3,95-4,08 (2H, м), 4,14 (1H, д), 4,19 (1H, д), 4,40 (1H, д), 4,51 (1H, д), 4,62 (1H, д), 4,63 (1H, д), 4,84-4,88 (2H, м), 4,93 (1H, д), 6,84-6,88 (3H, м), 6,96 (1H, с), 7,09-7,31 (21H, м), 7,39 (1H, с), 7,57 (1H, д), 7,66 (1H, д)

EI-МС (m/z); 843 [M+Na]+
361H-ЯМР (CDCl3); 3,40-3,65 (3H, м),

3,70-3,98 (7H, м), 4,05-4,47 (6H, м), 4,50-4,70 (3H, м), 4,80-4,95 (3H, м), 6,80-6,96 (3H, м), 7,06-7,40 (21H, м), 7,55 (1H, д), 7,66 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 806 [M-H]-

Таблица 13
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
371H-ЯМР (CDCl3); 1,40 (9H, с), 3,32-3,38 (2H, м), 3,58-3,61 (1H, м), 3,71-3,83 (6H, м), 3,95-4,03 (2H, м), 4,13 (1H, д), 4,18 (1H, д), 4,45-4,52 (2H, м), 4,56-4,63 (2H, м), 4,84-4,89 (2H, м), 4,97 (1H, д), 5,36-5,44 (1H, д), 6,77 (1H, д), 6,82 (2H, д), 6,98 (1H, с), 7,06-7,32 (21H, м), 7,35 (1H, с), 7,59 (1H, д), 7,67 (1H, д)

EI-МС (m/z); 928 [M+Na]+
381H-ЯМР (CDCl3); 3,61 (1H, м), 3,72 (3H, с), 3,73-3,84 (5H, м), 4,00 (1H, д), 4,15-4,19 (2H, м), 4,41 (1H, д), 4,48-4,55 (3H, м), 4,59-4,66 (2H, м), 4,84-4,96 (4H, м), 6,74 (1H, д), 6,86-6,90 (2H, м), 6,96 (1H, с), 7,08-7,32 (21H, м), 7,41 (1H, с), 7,57 (1H, д), 7,66 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 836 [M+H]+
391Н-ЯМР (CDCl3); 1,28 (3H, т), 3,56-3,62 (1H, м), 3,67-3,84 (5H, м), 4,08 (1H, д), 4,19-4,27 (4H, м), 4,45-4,52 (4H, м), 4,56-4,65 (2H, м), 4,74 (1H, уш.с), 4,83-4,93 (3H, м), 6,80 (1H, с), 6,88-6,95 (3H, м), 7,08-7,32 (20H, м), 7,40 (1H, с), 7,53-7,67 (1H, м), 7,63-7,67 (1H, м)

ES-МС (m/z); 905 [M+Na]+
401H-ЯМР (CDCl3); 1,25 (3H, т), 3,58-3,87 (8H, м), 4,10 (2H, с), 4,12-4,19 (3H, м), 4,34-4,37 (2H, м), 4,49 (1H, д), 4,55 (1H, д), 4,62 (1H, д), 4,84-4,96 (3H, м), 6,45 (1H, д), 6,90-6,96 (3H, м), 7,08-7,31 (22H, м), 7,60 (1H, д), 7,68 (1H, д)

ES-МС (m/z); 848 [M+H]+
411H-ЯМР (CDCl3); 2,40 (3H, с), 2,90 (2H, т), 3,57-3,61 (1H, м), 3,71-3,79 (6H, м), 3,94-4,04 (3H, м), 4,14 (1H, д), 4,19 (1H, д), 4,38 (1H, д), 4,51 (1H, д), 4,58-4,63 (2H, м), 4,86 (1H, д), 4,87 (1H, д), 4,93 (1H, д), 6,83-6,87 (3H, м), 6,96 (1H, с), 7,08-7,31 (21H, м), 7,37 (1H, с), 7,57 (1H, д), 7,66 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 820 [M+H]+
421H-ЯМР (CDCl3); 1,70 (3Н, с), 3,37-3,50 (2H, м), 3,59-3,63 (1Н, м), 3,68-3,83 (7Н, м), 3,92 (1Н, д), 4,08-4,12 (1Н, м), 4,17 (1H, д), 4,22 (1Н, д), 4,44 (1Н, д), 4,52 (1Н, д), 4,59 (1Н, д), 4,63 (1H, д), 4,85 (1Н, д), 4,91 (2Н, с), 6,76-6,83 (3H, м), 6,99 (1Н, с), 7,08-7,33 (21Н, м), 7,42 (1Н, с), 7,59 (1H, д), 7,67 (1Н, д)

EI-МС (m/z); 848 [M+H]+

Таблица 14
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
431H-ЯМР (CDCl3); 1,73 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,04 (6H, с), 2,36 (3H, с), 3,80 (1H, ддд), 4,09 (1H, дд), 4,21 (2H, с), 4,30 (1H, дд), 4,57-4,63 (1H, м), 5,17-5,22 (1H, м), 5,28-5,32 (2H, м), 6,98 (1H, с), 7,04 (1H, д), 7,24-7,32 (3H, м), 7,36 (1H, д), 7,67 (1H, д), 7,73 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 612 [M+H]+
441H-ЯМР (CDCl3); 1,74 (3H, с), 1,99 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,04 (3H, с), 2,36 (3H, с), 3,75-3,82 (1H, м), 4,07 (1H, дд), 4,22 (2H, уш.с), 4,28 (1H, дд), 4,55 (1H, д), 5,13-5,33 (3H, м), 6,88 (1H, д), 7,00 (1H, с), 7,22-7,37 (3H, м), 7,64-7,78 (2H, м)

EI-МС (m/z); 653 [M+Na]+
451H-ЯМР (CDCl3); 1,60 (3H, с), 1,98 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,12 (3H, с), 3,83-3,88 (1H, м), 4,10 (2H, с), 4,17 (1H, дд), 4,33 (1H, дд), 4,52-4,56 (1H, м), 5,27-5,31 (3H, м), 6,87-6,89 (2H, м), 6,94 (1H, д), 6,97 (1H, с), 7,16-7,31 (2H, м), 7,64 (1H, д), 7,71 (1H, дд)

FAB-МС (m/z); 570 [M+H]+
461H-ЯМР (CDCl3); 1,59 (3H, с), 1,98 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,12 (3H, с), 3,80-3,87 (1H, м), 4,07 (1H, т), 4,31 (1H, дд), 4,47-4,53 (1H, м), 5,21-5,30 (3H, м), 6,66 (1H, д), 6,83 (1H, д), 6,96 (1H, с), 7,22-7,32 (2H, м), 7,64 (1H, д), 7,71 (1H, д)

EI-МС (m/z); 611 [M+Na]+
471Н-ЯМР (CDCl3); 1,60-1,69 (2H, м), 1,71 (3H, с), 1,78-1,92 (6H, м), 2,00 (3H, с), 2,036 (3H, с), 2,040 (3H, с), 3,78-3,83 (1H, м), 4,10-4,18 (3H, м), 4,26 (1H, дд), 4,75-4,85 (2H, м), 5,20 (1H, т), 5,30-5,40 (2H, м), 6,80 (1H, д), 6,95 (1H, с), 7,15 (1H, дд), 7,20-7,30 (3H, м), 7,65 (1H, д), 7,71 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 638 [M+H]+
481H-ЯМР (CDCl3); 1,73 (3H, с), 1,99 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,04 (3H, с), 3,77-3,85 (4H, м), 4,09-4,19 (3H, м), 4,24 (1H, дд), 4,77-4,86 (1H, м), 5,16-5,24 (1H, м), 5,28-5,38 (2H, м), 6,61 (1H, д), 6,96 (1H, с), 7,20-7,32 (3H, м), 7,65 (1H, д), 7,72 (1H, д)

EI-МС (m/z); 625 [M+Na]+

Таблица 15
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
491H-ЯМР (CDCl3); 1,35 (3H, д), 1,36 (3H, д), 1,72 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,04 (3H, с), 3,81-3,85 (1H, м), 4,11-4,14 (3H, м), 4,24 (1H, дд), 4,50-4,56 (1H, м), 4,92 (1H, уш.с), 5,21 (1H, т), 5,32-5,38 (2H, м), 6,81 (1H, д), 6,96 (1H, с), 7,15 (1H, дд), 7,21-7,30 (3H, м), 7,66 (1H, д), 7,72 (1H, дд)

EI-МС (m/z); 613 [M+H]+
501H-ЯМР (CDCl3); 1,42 (3H, с), 1,50 (3H, с), 1,71 (3H, с), 1,99 (3H, с), 2,04 (6H, с), 3,81-3,86 (1H, м), 3,97-4,06 (3H, м), 4,10-4,22 (4H, м), 4,27 (1H, дд), 4,48-4,54 (1H, м), 4,80-4,90 (1H, уш.), 5,21 (1H, т), 5,31 (1H, т), 5,35-5,45 (1H, уш.), 6,82 (1H, д), 6,95 (1H, д), 7,17-7,31 (4H, м), 7,66 (1H, д), 7,72 (1H, дд)

FAB-МС (m/z); 685 [M+H]+
511H-ЯМР (ДМСО-d6), 3,62-3,84 (6H, м), 4,02 (1H, д), 4,19 (2H, с), 4,44-4,62 (5H, м), 4,83-4,88 (3H, м), 6,83 (2H, м), 6,99 (1H, с), 7,06-7,33 (22H, м), 7,44 (1H, д), 7,60 (1H, м), 7,68 (1H, м)

ES-МС (m/z); 917 [M+Na]+
521H-ЯМР (ДМСО-d6); 3,55 (1H, м), 3,71 (3H, с), 3,76-3,86 (6H, м), 4,22 (2H, с), 4,38 (1H, д), 4,52 (1H, д), 4,61 (1H, д), 4,63 (1H, д), 4,84-4,93 (3H, м), 5,37 (1H, д), 6,90-6,93 (2H, м), 6,96 (1H, с), 7,12-7,30 (21H, м), 7,59 (2H, м), 7,68 (1H, д), 7,74 (1H, д)

ES-МС (m/z); 827 [M+Na]+
531H-ЯМР (ДМСО-d6); 3,56-3,81 (7H, м), 4,24 (1H, д), 4,32 (2H, с), 4,45-4,59 (3H, м), 4,73-4,78 (3H, м), 5,37 (1H, д), 6,84 (2H, д), 7,01-7,40 (22H, м), 7,66 (2H, м), 7,77 (2H, д), 12,9 (1H, с)

FAB-МС (m/z); 791 [M+H]+
541H-ЯМР (CDCl3); 3,62 (1H, м), 3,69-3,83 (5H, м), 3,99 (1H, д), 4,18 (2H, с), 4,25-4,68 (7H, м), 4,85 (1H, д), 4,93 (2H, с), 6,72-6,78 (3H, м), 7,00 (1H, м), 7,03-7,09 (2H, м), 7,13-7,19 (3H, м), 7,23-7,36 (17H, м), 7,63 (1H, д), 7,70 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 819 [M-H]-

Таблица 16
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
551H-ЯМР (CDCl3); 3,54 (1H, м), 3,72-3,87 (5H, м), 3,91 (1H, д), 4,18 (2H, с), 4,29 (1H, м), 4,40-4,55 (6H, м), 4,63-4,70 (2H, м), 4,88-4,96 (3H, м), 6,72-6,80 (3H, м), 7,00 (1H, с), 7,04-7,10 (2H, м), 7,14 (1H, д), 7,21-7,36 (19H, м), 7,62 (1H, д), 7,70 (1H, д) FAB-МС (m/z); 819 [M-H]-
561H-ЯМР (CDCl3); 2,81 (3H, с), 2,85 (3H, с), 3,54-3,83 (6H, м), 3,91 (1H, д), 4,12-4,23 (2H, м), 4,41-4,66 (7H, м), 4,84-4,97 (3H, м), 6,80-6,85 (2H, м), 6,91 (1H, д), 6,96 (1H, д), 7,08-7,33 (21H, м), 7,42 (1H, уш.с), 7,56 (1H, д), 7,64 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 849 [M+H]+
571H-ЯМР (CDCl3); 1,48 (9H, с), 3,53 (1H, м), 3,70-3,85 (5H, м), 4,15 (2H, с), 4,35 (2H, т), 4,55-4,63 (4H, м), 4,85-4,95 (3H, м), 6,90-6,95 (3H, м), 7,10-7,31 (23H, м), 7,60 (1H, д), 7,69 (1H, д), 8,05 (1H, м)

ES-МС (m/z); 884 [M+Na]+
581H-ЯМР (CDCl3); 3,52 (1H, д), 3,71-3,90 (5H, м), 4,06 (1H, м), 4,10 (2H, с), 4,32-4,61 (5H, м), 4,85-4,97 (3H, м), 6,92-6,96 (3H, м), 7,07-7,32 (23H, м), 7,60 (1H, д), 7,68 (1H, д)

ES-МС (m/z); 762 [M+H]+
591H-ЯМР (CDCl3); 2,62 (3H, с), 3,52 (1H, д), 3,74-3,93 (5H, м), 4,11 (2H, с), 4,33 (2H, м), 4,45-4,64 (4H, м), 4,85-4,96 (4H, м), 6,90 (2H, м), 6,96 (1H, с), 7,09-7,33 (23H, м), 7,59 (1H, д), 7,68 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 776 [M+H]+
601H-ЯМР (CDCl3); 3,08-3,14 (2H, м), 3,51-3,66 (3H, м), 3,70-3,88 (5H, м), 3,98-4,07 (1H, м), 4,10 (2H, с), 4,32 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,45-4,60 (4H, м), 4,84-5,01 (4H, м), 6,65 (1H, д), 6,89-6,91 (2H, м), 6,97 (2H, м), 7,06-7,33 (21H, м), 7,59 (1H, д), 7,68 (1H, д) ES-МС (m/z); 806 [M+H]+

Таблица 17
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
611H-ЯМР (CDCl3); 3,56 (1H, м), 3,67-3,80 (6H, м), 3,83-3,92 (2H, м), 3,98 (1H, м), 4,03 (1H, д), 4,11 (1H, м), 4,16 (2H, с), 4,39-4,53 (5H, м), 4,81-4,95 (3H, м), 6,79-6,85 (3H, м), 6,99 (1H, с), 7,04-7,09 (2H, м), 7,11-7,17 (3H, м), 7,19-7,33 (17H, м), 7,60 (1H, д), 7,69 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 808 [M+H]+
621H-ЯМР (CDCl3); 3,38-4,15 (12H, м), 4,19-4,31 (2H, м), 4,36-4,66 (4H, м), 4,80-4,94 (3H, м), 6,80-6,98 (3H, м), 7,03-7,10 (1H, м), 7,12-7,35 (21H, м), 7,52-7,60 (1H, м), 7,61-7,69 (1H, м)

EI-МС (m/z); 863 [M+Na]+
631H-ЯМР (CDCl3); 2,97 (1H, м), 2,95 (1H, м), 3,59 (1H, уш.с), 3,71-3,82 (6H, м), 3,89-3,97 (1H, м), 4,18 (2H, д), 4,43 (1H, д), 4,47-4,65 (3H, м), 4,84-4,97 (3H, м), 6,79-6,87 (2H, м), 6,98 (1H, с), 7,08-7,17 (2H, м), 7,18-7,34 (20H, м), 7,39 (1H, с), 7,58 (1H, д), 7,67 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 807 [M+H]+
641H-ЯМР (CDCl3); 2,69 (6H, с), 3,64-3,82 (5H, м), 3,93 (1H, д), 4,16 (2H, д), 4,37 (1H, д), 4,48 (1H, д), 4,58-4,64 (2H, м), 4,85-4,94 (4H, м), 6,76 (2H, м), 6,94 (1H, с), 7,10-7,28 (22H, м), 7,43 (1H, м), 7,49 (1H, д), 7,60 (1H, д)

ES-МС (m/z); 790 [M+H]+
651H-ЯМР (CDCl3); 3,42-3,48 (1H, м), 3,55-3,58 (1H,м), 3,72-3,78 (4H, м), 3,83 (1H, д), 4,14-4,30 (3H, м), 4,39 (1H, д), 4,51-4,67 (4H, м), 4,83-4,94 (2H, м), 6,86-6,90 (1H, м), 6,98 (1H, уш.с), 7,06-7,37 (24H, м), 7,57-7,60 (1H, м), 7,66-7,69 (1H, м)

EI-МС (m/z); 787 [M+Na]+
661H-ЯМР (CDCl3); 3,42-3,48 (1H, м), 3,50-3,64 (1H, м), 3,72-3,78 (4H, м), 3,88 (1H, д), 4,19 (1H, д), 4,22-4,34 (2H, м), 4,35-4,45 (1H, м), 4,50-4,65 (4H, м), 4,85 (1H, д), 4,89 (1H, д), 6,90 (2H, д), 6,94 (1H, с), 7,10-7,42 (23H, м), 7,56 (1H, д), 7,65 (1H, д)

Таблица 18
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
671H-ЯМР (CDCl3); 3,60-3,68 (1Н, м), 3,73-3,85 (3H, м), 3,92-4,23 (3H, м), 4,42-4,78 (8H, м), 4,83-4,95 (2H, м), 6,85-6,98 (3H, м), 7,05-7,39 (23H, м), 7,54-7,61 (1H, м), 7,62-7,69 (1H, м)
681H-ЯМР (CDCl3); 3,40-3,63 (4H, м), 3,68-3,90 (4H, м), 4,10-4,40 (4H, м), 4,45-4,75 (5H, м), 4,80-4,95 (3H, м), 5,22 (2H, с), 6,84-6,95 (3H, м), 7,05-7,40 (23H, м), 7,54 (1H, д), 7,65 (1H, д)
691H-ЯМР (CDCl3); 3,47-3,78 (1H, м), 3,87 (3H, с), 4,13-4,29 (4H, м), 4,33 (1H, д), 4,49-4,75 (4H, м), 4,84-4,94 (3H, м), 6,86-6,95 (3H, м), 7,06-7,37 (23H, м), 7,58 (1H, д), 7,66 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 775 [M-H]-
701H-ЯМР (CDCl3); 3,48-3,62 (2H, д), 3,72-3,82 (5H, д), 4,19 (2H, с), 4,22 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,53 (1H, д), 4,63 (2H, д), 4,84-4,94 (3H, м), 6,89 (2H, дд), 6,93 (1H, с), 7,15-7,40 (24H, м), 7,65 (1H, дд), 7,83 (1H, уш.д)
711H-ЯМР (CDCl3); 3,50 (1H, м), 3,58 (1H, м), 3,74-3,81 (5H, м), 4,16 (2H, с), 4,22 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,52-4,65 (3H, м), 4,85-4,94 (3H, м), 6,87-6,89 (2H, м), 7,00-7,06 (2H, м), 7,15-7,36 (22H, м), 7,45 (1H, дт), 8,50 (1H, м)

FAB-МС (m/z); 692 [M+H]+
721H-ЯМР (CDCl3); 3,36-3,62 (5H, м), 4,21 (1H, д), 4,30 (2H, с), 4,52 (1H, д), 4,60 (1H, д), 4,62 (1H, д), 4,83-4,97 (3H, м), 6,84-6,90 (2H, м), 7,12-7,78 (26H, м)

FAB-МС (m/z); 765 [M+H]+
731H-ЯМР (CDCl3); 3,50-3,60 (2H, м), 3,72-3,81 (5H, м), 4,22 (1H, д), 4,36 (1H, д), 4,54 (1H, д), 4,62-4,66 (2H, м), 4,72-4,94 (5H, м), 6,82-6,87 (2H, м), 7,11-7,13 (3H, м), 7,19-7,40 (18H, м), 7,53 (1H, с), 7,65-7,68 (2H, м), 7,77-7,80 (2H, м)

EI-МС (m/z); 782 [M+Na]+

Таблица 19
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
741H-ЯМР (CDCl3); 1,73 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,04 (3H, с), 2,05 (3H, с), 3,25 (2H, с), 3,74 (2H, с), 3,82 (3H, с), 3,84 (1H, м), 4,14 (1H, дд), 4,26 (1H, дд), 4,92 (1H, м), 5,23 (1H, м), 5,33 (2H, м), 6,46 (1H, с), 6,79 (1H, д), 7,08-7,35 (6H, м)

ES-МС (m/z); 567 [M+H]+
751H-ЯМР (CDCl3); 2,29 (3H, с), 2,32 (3H, с), 3,43 (2H, м), 3,58 (2H, м), 3,83 (1H, м), 3,88 (1H, м), 3,99 (2H, с), 4,48 (1H, д), 6,25 (1H, с), 6,83 (1H, д), 7,10 (1H, д), 7,15 (1H, с), 7,20 (2H, с)

ES-МС (m/z); 608 [M]+
761H-ЯМР (CDCl3); 3,26 (2H, с), 3,40 (2H, м), 3,53 (2H, м), 3,67 (1H, дд), 3,76 (2H, с), 3,82 (3H, с), 3,86 (1H, м), 4,70 (1H, д), 6,48 (1H, с), 6,91 (1H, д), 7,01 (1H, м), 7,03-7,22 (3H, м), 7,29 (1H, д), 7,32 (1H, д)

ES-МС (m/z); 622 [M]+
771H-ЯМР (CDCl3); 1,71 (3H, с), 1,99 (3H, с), 2,06 (3H, с), 2,11 (3H, с), 3,82 (1H, м), 4,14 (1H, м), 4,25 (2H, с), 4,27 (1H, дд), 4,39 (1H, д), 5,10 (1H, т), 5,22 (1H, т), 5,31 (1H, т), 7,28-7,38 (6H, м), 7,45 (1H, м), 7,67 (1H, м)

ES-МС (m/z); 540 [M+H]+
781H-ЯМР (CDCl3); 1,76 (3H, с), 2,01 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,35 (3H, с), 3,81 (1H, м), 4,30 (1H, дд), 4,60 (1H, д), 4,80 (2H, с), 5,16-5,34 (4H, м), 7,03 (1H, д), 7,40-7,59 (4H, м), 7,70 (1H, дд), 8,32 (1H, д)

ES-МС (m/z); 598 [M+H]+
791H-ЯМР (CDCl3); 1,75 (3H, с), 1,99 (3H, с), 2,06 (3H, с), 2,08 (3H, с), 3,82 (1H, м), 4,13 (1H, м), 4,17 (2H, с), 4,27 (1H, дд), 4,37 (1H, д), 5,11 (1H, т), 5,22 (1H, т), 5,31 (1H, т), 7,21-7,32 (4H, м), 8,43 (2H, м), 8,53 (1H, с)

ES-МС (m/z); 501 [M+H]+

Таблица 20
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
801H-ЯМР (CDCl3); 3,49-3,54 (1H, м),

3,58-3,62 (1H, м), 3,74-3,82 (5H, м), 4,25 (1H, д), 4,37 (1H, д), 4,44 (2H, с), 4,55 (1H, д), 4,63 (2H, д), 4,86 (1H, д), 4,88 (1H, д), 4,93 (1H, д), 6,88-6,90 (2H, м), 7,10-7,48 (24H, м), 7,71 (1H, д), 7,97 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 748 [M+H]+
811H-ЯМР (CDCl3); 1,68 (3Н, с), 1,98 (3Н, с), 2,05 (3H, с), 2,06 (3H, с), 3,54 (3H, с), 3,82 (1H, м), 4,11-4,16 (2H, м), 4,17 (1H, д), 4,28 (1H, дд), 4,35 (1H, д), 5,10 (1H, т), 5,18-5,33 (2H, м), 6,24 (1H, с), 7,07 (1H, м), 7,13-7,20 (3H, м), 7,21-7,31 (3H, м), 7,54 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 552 [M+H]+
821H-ЯМР (CDCl3); 1,74 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,04 (6H, с), 2,35 (3H, с), 3,55 (3H, с), 3,81 (1H, м), 4,10 (1H, дд), 4,13 (2H, с), 4,30 (1H, дд), 4,59 (1H, д), 5,21 (1H, м), 5,23-5,34 (2H, м), 6,26 (1H, уш.с), 6,99 (1H, д), 7,05-7,20 (3H, м), 7,26 (1H, м), 7,33 (1H, д), 7,55 (1H, м)

FAB-МС (m/z); 610 [M+H]+
831H-ЯМР (CDCl3); 1,64 (3H, с), 1,90 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,60 (3H, с), 3,96 (1H, м), 3,98 (2H, с), 4,17 (1H, м), 4,32 (1H, дд), 4,56 (1H, м), 5,24-5,34 (3H, м), 6,31 (1H, с), 6,88 (1H, м), 7,00-7,48 (7H, м)

FAB-МС (m/z); 553 [M-H]-
841H-ЯМР (CDCl3); 1,74 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,04 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,35 (3H, с), 3,82 (1H, м), 4,09 (3H, м), 4,30 (1H, дд), 4,60 (1H, м), 5,20-5,32 (3H, м), 6,29 (1H, с), 6,96-7,03 (3H, м), 7,18 (1H, д), 7,37 (1H, с)

ES-МС (m/z); 642 [M+NH4]+
851H-ЯМР (CDCl3); 1,73 (3H, с), 2,01 (3H, с), 2,04 (3H, с), 2,07 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,39 (3H, с), 2,41 (3H, с), 3,80 (1H, м), 4,07 (1H, м), 4,30 (1H, дд), 4,59 (1H, д), 5,19 (1H, м), 5,30 (2H, м), 6,32 (1H, с), 6,81 (1H, С), 7,01 (1H, С), 7,03 (1H, С), 7,25 (1H, С), 7,35 (1H, с)

ES-МС (m/z); 642 [M+NH4]+

Таблица 21
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
861H-ЯМР (CDCl3); 1,79 (3H, с), 1,99 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,35 (3H, с), 3,80 (1H, м), 4,07 (2H, с), 4,11 (1H, м), 4,28 (1H, м), 4,60 (1H, м), 5,28 (1H, м), 6,30 (1H, с), 6,93 (1H, д), 7,02 (3H, м), 7,26 (1H, м), 7,35 (1H, с)

ES-МС (m/z); 628 [M+NH4]+
871H-ЯМР (CDCl3); 1,74 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,04 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,32 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,38 (3H, с), 3,81 (1H, м), 4,08 (2H, с), 4,09 (1H, м), 4,30 (1H, дд), 4,59 (1H, д), 5,20 (1H, м), 5,30 (2H, м), 6,29 (1H, с), 6,79 (1H, с), 7,02 (1H, д), 7,26 (1H, м), 7,37 (1H, д)

ES-МС (m/z); 656 [M+NH4]+
881H-ЯМР (CDCl3); 1,74 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,04 (6H, с), 2,32 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,35 (3H, с), 3,80 (1H, м), 4,12 (3H, м), 4,30 (1H, дд), 4,59 (1H, м), 4,92 (1H, м), 5,21 (1H, м) 5,30 (2H, м), 6,36 (1H, с), 7,00 (1H, д), 7,02 (1H, д), 7,12 (1H, д), 7,26 (1H, м), 7,36 (1H, с)

ES-МС (m/z); 642 [M+NH4]+
891H-ЯМР (CDCl3); 1,65 (3H, с), 1,99 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,08 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,31 (3H, с), 2,33 (3H, с), 3,86 (1H, м), 3,94 (2H, с), 4,16 (1H, м), 4,31 (1H, дд), 4,52 (1H, м), 5,28 (3H, м), 6,20 (1H, с), 6,85 (2H, м), 6,98 (1H, с), 7,13 (1H, с), 7,19 (1H, с)

ES-МС (m/z); 642 [M+NH4]+
901H-ЯМР (CDCl3); 1,12 (1H, д), 1,73 (2H, с), 1,98-2,12 (10H, м), 2,33-2,35 (3H, дд), 3,79-3,81 (1H, м), 4,06-4,09 (1H, д), 4,18 (2H, с), 4,28-4,33 (1H, дд), 4,58-4,60 (1H, м), 5,28-5,30 (2H, м), 6,92 (1H, с), 7,00-7,02 (1H, д), 7,12-7,13 (1H, д), 7,23-7,31 (3H, м)

ES-МС (m/z); 636 [M+NH4]+
911H-ЯМР (CDCl3); 1,67 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,06 (3H, с), 2,12 (3H, с), 3,83-3,89 (1H, м), 4,03 (2H, с), 4,17 (1H, дд), 4,32 (1H, дд),

4,50-4,59 (1H, м), 5,25-5,35 (3H, м), 6,70-7,03 (4H, м), 7,10-7,25 (2H, м)

FAB-МС (m/z); 521 [M+H]+

Таблица 22
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
921H-ЯМР (CDCl3); 3,50-3,92 (7H, м), 4,33 (1H, дд), 4,49 (1H, д), 4,53-4,70 (3H, м), 4,85-5,00 (3H, м), 6,92 (2H, д), 7,06-7,93 (27H, м)

EI-МС (ES):756 [M+Na]+
931H-ЯМР (CDCl3); 1,79 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,04 (3H, с), 2,08 (3H, с), 3,76-3,85 (6H, м), 4,16 (1H, дд), 4,26 (1H, дд), 4,61 (1H, д), 5,07-5,31 (3H, м), 6,77-6,90 (4H, м), 7,07 (2H, д)

EI-МС; 534
941H-ЯМР (CDCl3); 1,19 (3H, т), 2,59 (2H, кв), 3,40-3,98 (9H, м), 4,22 (1H, д), 4,33 (1H, д), 4,45-4,62 (4H, м), 4,80-4,96 (3H, м), 5,95 (1H, дд), 6,18 (1H, дд), 6,85-7,33 (26H, м), 8,17 (1H, с)

FAB-МС (m/z); 708 [M+H]+
951H-ЯМР (CDCl3); 1,20 (3H, т), 2,59 (2H, кв), 3,40 (3H, с), 3,49-3,56 (1H, м), 3,65-3,78 (5H, м), 3,91 (2H, с), 4,03 (1H, д), 4,31 (1H, д), 4,39 (1H, д), 4,47-4,64 (3H, м), 4,82-4,97 (3H, м) 5,94 (1H, д), 6,20 (1H, д), 6,98-7,34 (26H, м)

FAB-МС (m/z); 722 [M+H]+
961H-ЯМР (CDCl3); 1,18 (3H, т), 2,58 (2H, кв), 3,38-3,45 (1H, м), 3,60-3,78 (5H, м), 4,11 (1H, д), 4,31 (1H, д), 4,40-4,63 (4H, м), 4,80-4,95 (3H, м), 5,08 (1H, д), 5,15 (1H, д), 6,17 (1H, дд), 6,31 (1H, дд), 6,64 (1H, дд), 6,97-7,33 (24H, м)

FAB-МС (m/z); 708 [M+H]+
971H-ЯМР (CDCl3); 1,21 (3H, т), 1,71 (3Н, с), 2,01 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,07 (3H, с), 2,63 (2H, дд), 3,88 (1H, дддд), 4,15 (1H, дд), 4,28 (1H, дд), 4,87 (1H, д), 5,23 (1H, т), 5,33 (1H, т), 5,55 (1H, дд), 5,71 (2H, с), 7,18-7,29 (4H, м) FAB-МС (m/z); 519 [M+H]+
981H-ЯМР (CDCl3); 1,10 (3H, т), 2,50 (2H, кв), 3,63-3,68 (1H, м), 3,72-3,82 (3H, м), 3,90 (1H, т), 4,10-4,23 (4H, м), 4,49 (1H, д), 4,59-4,66 (3H, м), 4,78 (1H, д), 4,86-4,97 (3H, м), 6,78 (2H, д), 6,97 (2H, д), 7,09-7,33 (20H, м)

EI-МС (m/z); 789 [M+H]+

Таблица 23
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
991H-ЯМР (CDCl3); 1,15 (3H, т), 2,54 (2H, кв), 3,63-3,68 (1H, м), 3,74-3,81 (3H, м), 3,87 (1H, т), 3,93-4,00 (2H, м), 4,11 (2H, с), 4,43 (1H, д), 4,48 (1H, д), 4,53 (1H, д), 4,59 (1H, д), 4,62 (1H, д), 4,87 (1H, д), 4,92 (2H, с), 6,75 (2H, д), 7,04 (2H, д), 7,08-7,34 (20H, м), 8,36 (1H, с), 8,48 (1H, с)
1001H-ЯМР (CD3OD); 2,44 (3H, с), 3,35-3,49 (4H, м), 3,59-3,71 (1H, м), 3,86-3,89 (1H, м), 4,18 (1H, д), 4,21 (2H, с), 6,97 (1H, с), 7,05-7,08 (1H, м), 7,22-7,32 (3H, м), 7,39 (1H, уш.с), 7,46 (1H, уш.с), 7,58 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 399 [M-H]-
1011H-ЯМР (CD3OD); 3,34-3,49 (4H, м),

3,59-3,71 (1H, м), 3,86-3,89 (1H, м), 4,12 (1H, д), 4,23 (2H, с), 6,99-7,05 (2H, м), 7,23-7,40 (5H, м), 7,70 (1H, м)

FAB-МС (m/z); 403 [M-H]-
1021H-ЯМР (CD3OD); 7,69 (1H, д), 7,66 (1H, д), 7,40 (1H, с), 7,20-7,36 (4H, м), 7,05 (1H, с), 4,24 (2H, с), 4,13 (1H, д); 3,86 (1H, дд), 3,70 (1H, дд), 3,33-3,50 (4H, м)

FAB-МС (m/z); 420 [M]+
1031H-ЯМР (CD3OD); 7,71 (1H, д), 7,65 (1H, д), 7,15-7,35 (6H, м), 4,22 (2H, с), 4,10 (1H, д), 3,88 (1H, дд), 3,68 (1H, м), 3,32-3,49 (4H, м), 2,37 (3H, с)

FAB-МС (m/z); 400 [M]+
1041H-ЯМР (CD3OD); 2,34 (3H, с), 3,32-3,46 (4H, м), 3,66-3,70 (1H, м), 3,87 (1H, дд), 4,10 (1H, д), 4,22 (2H, с), 7,01-7,06 (1H, м), 7,16-7,19 (1H, м), 7,27-7,37 (4H, м), 7,70 (1H, дд)

FAB-МС (m/z); 417 [M-H]-
1051H-ЯМР (CD3OD); 2,36 (3H, с), 3,33-3,49 (4H, м), 3,66-3,70 (1H, м), 3,86-3,89 (1H, м), 4,10 (1H, д), 4,22 (2H, с), 7,17-7,19 (1H, м), 7,24 (1H, дд), 7,27-7,31 (2H, м), 7,34 (1H, уш.с), 7,65 (1H, д), 7,69 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 433 [M-H]-

Таблица 24
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
1061H-ЯМР (CD3OD); 1,36 (9H, с), 3,35-3,49 (4H, м), 3,67-3,71 (1H, м), 3,86-3,71 (1H, с), 4,12 (1H, д), 4,21 (2H, с), 7,02 (1H, м), 7,15-7,31 (3H, м), 7,33 (1H, дд), 7,39 (1H, уш.с), 7,62 (1H, д), 7,67 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 442 [M]+
1071H-ЯМР (CD3OD); 3,35-3,47 (4H, м), 3,67-3,71 (1H, м), 3,81 (3H, с), 3,86-3,89 (1H, м), 4,12 (1H, д), 4,21 (2H, с), 6,86 (1H, д), 6,99 (1H, с), 7,18 (1H, д), 7,23-7,31 (3H, м), 7,39 (1H, с), 7,56 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 415 [M-H]-
1081H-ЯМР (CD3OD); 2,94 (6H, с), 3,35-3,49 (4H, м), 3,67-3,71 (1H, м), 3,86-3,89 (1H, м), 4,12 (1H, д), 4,19 (2H, с), 6,92 (1H, дд), 6,95 (1H, с), 7,10 (1H, д), 7,17-7,31 (3H, м), 7,39 (1H, уш.с), 7,54 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 430 [M+H]+
1091H-ЯМР (CD3OD); 1,13 (6H, т), 3,36 (4H, кв), 3,39-3,41 (4H, м), 3,67-3,71 (1H, м), 3,86-3,89 (1H, м), 4,12 (1H, д), 4,18 (2H, с), 6,84 (1H, м), 6,91 (1H, с), 7,02 (1H, с), 7,22-7,30 (3H, м), 7,39 (1H, с), 7,51 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 458 [M+H]+
1101H-ЯМР (CD3OD); 7,84 (1H, м), 7,74 (1H, м), 7,39 (1H, с), 7,14-7,34 (6H, м), 4,24 (2H, с), 4,10 (1H, д); 3,87 (1H, дд), 3,69 (1H, дд), 3,30-3,50 (4H, м)

FAB-МС (m/z); 386 [M]+
1111H-ЯМР (CD3OD); 3,35-3,50 (4H, м), 3,67-3,71 (1H, м), 3,86-3,89 (1H, м), 4,10 (2H, с), 4,13 (1H, д), 6,44 (1H, с), 7,13-7,18 (2H, м), 7,26-7,36 (4H, м), 7,41 (1H, уш.с), 7-45-7,47 (1H, м)

FAB-МС (m/z); 369 [M-H]-
1121H-ЯМР (CD3OD); 3,35-3,50 (4H, м), 3,67-3,72 (1H, м), 3,88 (1H, дд), 4,14 (1H, д), 4,49 (2H, с), 7,32-7,43 (4H, м), 7,48-7,53 (2H, м), 7,91-7,93 (2H, м)

FAB-МС (m/z); 388 [M+H]+

Таблица 25
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
1131H-ЯМР (CD3OD); 2,42 (3H, с), 3,34-3,94 (6H, м), 4,09 (2H, с), 4,16 (1H, д), 6,57-6,62 (2H, м), 7,20-7,36 (4H, м)

ES-МС (m/z); 373 [M+Na]+
1141Н-ЯМР (CD3OD); 1,27 (3H, т), 2,79 (2H, дд), 3,39-3,52 (4H, м), 3,74-3,94 (2H, м), 4,10 (2H, с), 4,17 (1H, д), 6,62 (2H, дд), 7,20-7,37 (4H, м)

ES-МС (m/z); 382 [M+NH4]+
1151H-ЯМР (CD3OD); 2,21 (3H, с), 3,35-3,52 (4H, м), 3,73-3,94 (2H, м), 4,11 (2H, с), 4,15 (1H, д), 6,84 (1H, д), 7,10 (1H, д), 7,14-7,33 (4H, м)

ES-МС (m/z); 368 [M+NH4]+
1161H-ЯМР (CD3OD); 3,39-3,43 (2H, м), 3,44-3,58 (2H, м), 3,67-3,73 (2H, м), 3,86 (1H, м), 4,14 (2H, с), 4,57 (1H, д), 6,78 (1H, д), 7,02 (1H, с), 7,08 (1H, дд), 7,24 (1H, м), 7,31 (1H, д), 7,64 (1H, д), 7,71 (1H, д)

EI-МС (m/z); 402 [M]+
1171H-ЯМР (CD3OD); 3,36-3,39 (2H, м), 3,46-3,54 (2H, м), 3,63-3,68 (1H, м), 3,81-3,86 (4H, м), 4,12 (2H, с), 4,69 (1H, д), 6,94 (1H, д), 7,04 (1H, с), 7,20-7,28 (3H, м), 7,39 (1H, д), 7,64 (1H, д), 7,71 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 416 [(M+H)+]
1181H-ЯМР (CD3OD); 3,38-3,56 (7H, м), 3,64-3,68 (1H, м), 3,74-3,76 (2H, м), 3,82 (1H, д), 4,17 (2H, т), 4,19 (2H, с), 4,70 (1H, д), 6,94 (1H, д), 7,04 (1H, с), 7,19-7,28 (3H, м), 7,40 (1H, д), 7,65 (1H, д), 7,71 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 483 [M+Na]+
1191H-ЯМР (CD3OD); 1,96 (3H, с), 3,39-3,41 (2H, м), 3,46-3,52 (3H, м), 3,59-3,70 (2H, м), 3,86 (1H, д), 4,01-4,14 (2H, м), 4,17 (2H, с), 4,72 (1H, д), 6,92 (1H, д), 7,04 (1H, д), 7,18-7,29 (3H, м), 7,42 (1H, д), 7,64 (1H, д), 7,71 (1H, дд)

FAB-МС (m/z); 488 [M+H]+

Таблица 26
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
1201H-ЯМР (CD3OD); 2,43 (3H, с), 2,88-2,99 (2H, м), 3,37-3,39 (2H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 3,64-3,68 (1H, м), 3,85 (1H, дд), 4,09-4,15 (2H, м), 4,18 (2H, с), 4,67 (1H, д), 6,94 (1H, д), 7,04 (1H, с), 7,19-7,29 (3H, м), 7,40 (1H, д), 7,65 (1H, д), 7,71 (1H, д)

EI-МС (m/z); 460 [M+H]+
1211H-ЯМР (CD3OD); 3,59-3,42 (2H, м),

3,47-3,57 (2H, м), 3,66 (1H, м), 3,78 (3H, с), 3,85 (1H, д), 4,18 (2H, с), 4,72-4,74 (3H, м), 6,87 (1H, д), 7,04 (1H, с), 7,18-7,30 (3H, м), 7,44 (1H, д), 7,65 (1H, д), 7,72 (1H, м)

FAB-МС (m/z); 475 [M+H]+
1221H-ЯМР (CD3OD); 3,39-3,43 (2H, м),

3,50-3,54 (2H, м), 3,67 (1H, м), 3,86 (1H, д), 4,18 (2H, с), 4,56-4,70 (2H, м), 4,78 (1H, м), 6,87 (1H, д), 7,03 (1H, с), 7,17-7,30 (3H, м), 7,44 (1H, д), 7,64 (1H, д), 7,72 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 459 [M-H]-
1231H-ЯМР (CD3OD); 3,39-3,43 (2H, м),

3,48-3,53 (2H, м), 3,68 (1H, м), 3,86 (1H, д), 4,19 (2H, с), 4,48-4,63 (2H, м), 4,69 (1H, д, J=9,3 Гц), 6,89 (1H, д), 7,04 (1H, с), 7,13-7,30 (3H, м), 7,45 (1H, д), 7,65 (1H, д), 7,71 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 458 [M-H]-
1241H-ЯМР (CD3OD); 2,97 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,36-3,43 (2H, м), 3,46-3,54 (2H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,84 (1H, д), 4,18 (2H, с), 4,73-4,87 (3H, м), 6,91 (1H, д), 7,04 (1H, с), 7,15-7,29 (3H, м), 7,44 (1H, д), 7,64 (1H, д), 7,71 (1H, дд)

FAB-МС (m/z); 488 [M+H]+
1251H-ЯМР (CD3OD); 3,38-3,42 (2H, м),

3,47-3,52 (2H, м), 3,67 (1H, м), 3,82-3,94 (3H, м), 4,03-4,12 (2H, м), 4,17 (2H, с), 4,76 (1H, м), 6,94 (1H, д), 7,04 (1H, с), 7,17-7,28 (3H, м), 7,42 (1H, д), 7,65 (1H, д), 7,71 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 447 [M+H]+
1261H-ЯМР (CD3OD); 3,38-3,50 (3H, м),

3,62-3,74 (2H, м), 3,87-3,90 (1H, м), 4,13 (2H, с), 4,33 (1H, д), 6,82 (1H, д), 7,02 (1H, с), 7,05-7,08 (1H, м), 7,19-7,28 (3H, м), 2,78 (3H, с), 7,64 (1H, д), 7,70 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 402 [M+H]+

Таблица 27
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
1271H-ЯМР (CD3OD); 2,78 (3H, с), 3,36-3,51 (3H, м), 3,68-3,76 (2H, м), 3,85-3,88 (1H, м), 4,11 (2H, с), 4,26 (1H, д), 6,65 (1H, д), 7,00 (1H, с), 7,12 (1H, дд), 7,17-7,27 (3H, м), 7,62 (1H, д), 7,69 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 416 [M+H]+
1281H-ЯМР (CD3OD); 3,15-3,20 (2H, м), 3,36-3,40 (1H, м), 3,45-3,47 (2H, м), 3,69-3,83 (6H, м), 3,87 (1H, дд), 4,10 (2H, с), 4,26 (1H, д), 6,67 (1H, д), 7,00 (1H, с), 7,10 (1H, дд), 7,13 (1H, д), 7,19-7,25 (2H, м), 7,63 (1H, д), 7,70 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 446 [M+H]+
1291H-ЯМР (CD3OD); 2,76 (6H, с), 3,58-3,40 (4H, м), 3,66 (1H, дд), 3,85 (1H, м), 4,21 (2H, с), 7,06 (1H, с), 7,20-7,29 (4H, м), 7,47 (1H, с), 7,65 (1H, д), 7,71 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 430 [M+H]+
1301H-ЯМР (CD3OD); 2,89-2,94 (2H, м), 3,02-3,07 (2H, м), 3,36-3,37 (1H, м), 3,56-3,61 (1H, м), 3,70-3,75 (1H, м), 3,78-3,87 (5H, м), 4,21 (2H, с), 4,85 (1H, д), 7,05 (1H, с), 7,17 (1H, д), 7,20-7,29 (3H, м), 7,44 (1H, д), 7,65 (1H, д), 7,72 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 472 [M+H]+
1311H-ЯМР (CD3OD); 3,34-3,52 (4H, м), 3,66-3,72 (1H, м), 3,87 (1H, д), 4,22 (2H, с), 4,46-4,56 (1H, м), 6,98-7,08 (2H, м), 7,18-7,32 (3H, м), 7,49 (1H, дд), 7,66 (1H, д), 7,72 (1H, д)

EI-МС (m/z); 405 [M+H]+
1321H-ЯМР (CD3OD); 3,41-3,44 (2H, м),

3,49-3,55 (2H, м), 3,66-3,70 (1H, м), 3,86 (1H, д), 4,24 (2H, с), 4,71-4,74 (1H, м), 7,07 (1H, с), 7,21-7,29 (3H, м), 7,34 (1H, д), 7,55 (1H, с), 7,66 (1H, д), 7,73 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 419 [M-H]-
1331H-ЯМР (CD3OD); 3,33-3,46 (4H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,84 (1H, дд), 4,02 (1H, д), 4,18 (2H, дд), 6,80 (1H, д), 7,03 (1H, д), 7,11-7,27 (4H, м), 7,62 (1H, м), 7,69 (1H, м)

FAB-МС (m/z); 401 [M-H]-
1341H-ЯМР (CD3OD); 3,34-3,45 (4H, м), 3,65-3,69 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,06 (1H, д), 4,20 (2H, д), 6,96 (1H, д), 7,00 (1H, д), 7,18-7,31 (4H, м), 7,61 (1H, д), 7,69 (1H, д)

FAB-МС (m/z); 415 [M-H]-

Таблица 28
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
1351H-ЯМР (CD3OD); 3,33-3,53 (4H, м), 3,60-3,72 (1Н, м), 3,80-3,94 (3H, м), 4,02-4,13 (3H, м), 4,27 (2H, дд), 6,96 (1Н, д), 7,06 (1Н, с), 7,18-7,38 (4H, м), 7,63 (1Н, д), 7,70 (1Н, д)

FAB-МС (m/z); 446[M+H]+
1361H-ЯМР (CD3OD); 2,21 (6H, с), 2,70 (2H, т), 3,23-3,40 (4H, м), 3,52-3,63 (1Н, м), 3,76 (1Н, д), 3,94-4,22 (5H, м), 6,87 (2H, д), 7,05-7,27 (4H, м), 7,47-7,53 (1Н, м), 7,56-7,63 (1Н, м)

FAB-МС (m/z); 474[M+H]+
1371H-ЯМР (CD3OD); 3,26-3,52 (4H, м), 3,69 (1Н, дд), 3,87 (1Н, д), 4,12 (1Н, д), 4,36 (2H, дд), 7,20-7,29 (м, 2H), 7,34 (1Н, дд), 7,40 (1Н, д), 7,48 (1Н, д), 7,64 (1Н, д), 7,73 (1Н, д)

FAB-МС (m/z); 420[M+H]+
1381H-ЯМР (CD3OD); 3,38-3,49 (3H, м), 3,68 (1Н, дд), 3,87 (1Н, м), 4,11 (1Н, д); 4,23 (2H, д), 7,05-7,08 (2H, м), 7,21-7,30 (1Н, м), 7,33-7,38 (1Н, м), 7,43 (1Н, д); 7,66 (1Н, д); 7,72 (1Н, д)

FAB-МС (m/z); 404[M+]
1391H-ЯМР (CD3OD); 3,33-3,53 (3H, м), 3,70 (1Н, дд), 3,88 (1Н, дд), 4,13 (1Н, д), 4,25 (2H, с), 6,94-6,99 (1Н, м), 7,05-7,11 (2H, м), 7,20-7,32 (3H, м), 7,67 (1Н, д), 7,73 (1Н, д)

ES-МС (m/z); 427[M+Na]+
1401H-ЯМР (CD3OD); 3,36-3,54 (4H, м), 3,64-3,76 (1Н, м), 3,89 (1Н, д), 4,12-4,22 (3H, м), 6,78 (1Н, с), 7,16-7,52 (10H, м), 7,58 (1Н, д), 7,78 (1Н, д)

FAB-МС (m/z); 461[M-H]-

Таблица 29
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
1411H-ЯМР (CD3OD); 3,24-3,30 (2H, м), 3,36 (1Н, т), 3,43 (1Н, т), 3,51-3,57 (1Н, м), 3,73 (1Н, дд), 3,75 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,00 (1Н, д), 4,05 (1Н, д), 4,51 (1Н, д), 6,53 (1Н, с), 6,87 (1Н, д), 7,08 (1Н, ддд), 7,14 (1Н, ддд), 7,19 (1Н, с), 7,51 (1Н, д), 7,58 (1Н, дд)

ES-МС (m/z); 469 [M+Na]+
1421H-ЯМР (CD3OD); 3,24-3,39 (3H, м), 3,45 (1Н, т), 3,58 (1Н, дд), 3,74 (1Н, дд), 3,97 (1Н, д), 4,03 (1Н, д), 4,35 (1Н, д), 6,28 (1Н, с), 6,89 (1Н, с), 7,02 (1Н, с), 7,06-7,17 (2H, м), 7,51 (1Н, д), 7,59 (1Н, дд)

FAB-МС (m/z); 419 [M+H]+
1431H-ЯМР (CD3OD); 3,35-3,56 (4H, м), 3,69 (1Н, дд), 3,85 (1Н, д), 4,09-4,21 (2H, м), 4,55 (1Н, д), 6,57 (1Н, д), 7,01 (1Н, с), 7,18-7,30 (2H, м), 7,33 (1Н, д), 7,64 (1Н, д), 7,71 (1Н, д, J=7,8 Гц)

EI-МС (m/z); 420 [M]+
1441H-ЯМР (CD3OD); 3,37-3,53 (4H, м), 3,66-3,73 (1Н, м), 3,82-3,89 (1Н, м), 4,26 (2H, дд), 4,56 (1Н, д), 6,88 (1Н, с), 6,98 (1Н, с), 7,18-7,29 (2H, м), 7,40 (1Н, с), 7,63 (1Н, д), 7,72 (1Н, д)

EI-МС (m/z); 458 [M+Na]+
1451H-ЯМР (CD3OD); 3,35-3,39 (2H, м), 3,44-3,48 (2H, м), 3,62-3,69 (1Н, м), 3,83 (3H, с), 3,84-3,86 (1Н, м), 4,29 (2H, дд), 4,61-4,68 (1Н, м), 6,99 (1Н, с), 7,04 (1Н, с), 7,18-7,29 (2H, м), 7,48 (1Н, с), 7,63 (1Н, д), 7,72 (1Н, д)

FAB-МС (m/z); 449 [M-H]-
1461H-ЯМР (CD3OD); 3,37-3,51 (4H, м), 3,62-3,69 (1Н, м), 3,81-3,90 (3H, м), 4,10 (2H, дд), 4,30 (2H, дд), 4,72 (1Н, д), 7,00 (1Н, с), 7,07 (1Н, с), 7,19-7,29 (2H, м), 7,5 (1Н, с), 7,64 (1Н, д), 7,72 (1Н, д)

EI-МС (m/z); 503 [M+Na]+
1471H-ЯМР (CD3OD); 3,30-3,50 (4H, м), 3,69 (1Н, дд), 3,87 (1Н, дд), 4,10 (1Н, д), 4,24 (2H, с), 7,14-7,34 (6H, м), 7,39 (1Н, с), 7,74 (1Н, м), 7,84 (1Н, м)

FAB-МС (m/z); 386 [M]+
1481H-ЯМР (CD3OD); 2,61-2,97 (5H, м), 3,54-3,79 (6H, м), 4,07 (1Н, д), 4,17-4,95 (4H, м), 7,03-7,24 (7H, м), 7,51 (1Н, с)

EI-МС (m/z); 370 [M]+

Таблица 30
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
1491H-ЯМР (CD3OD); 2,61-2,97 (5H, м),

3,54-3,79 (6H, м), 4,07 (1Н, д), 3,33-3,52 (4H, м), 3,65 (1Н, дд), 3,87 (1Н, дд), 4,16-4,22 (2H, м), 4,37 (1Н, д), 7,00-7,33 (5H, м), 7,60-7,76 (2H, м)

FAB-МС (m/z); 392 [M]+
1501H-ЯМР (CD3OD); 1,19 (3H, т), 2,59 (2H, кв), 3,39-3,50 (2H, м), 3,56 (1Н, т), 3,66 (1Н, дд), 3,88 (1Н, дд), 4,01 (1Н, т), 4,28 (2H, с), 4,75 (1Н, д), 7,12 (2H, д), 7,18 (2H, д)

FAB-МС (m/z); 429 [M+H]+
1511H-ЯМР (CD3OD); 1,20 (3H, т), 2,60 (2H, кв), 3,45-3,56 (3H, м), 3,64 (1Н, т), 3,70-3,75 (1Н, м), 3,89 (1Н, дд), 4,17 (2H, с), 4,37 (1Н, д), 7,13 (2H, д), 7,19 (2H, д), 8,40 (1Н, с), 8,56 (1Н, с)

EI-МС (m/z); 361 [M+H]+
1521Н-ЯМР (CD3OD); 3,39-3,51 (4H, м), 3,70 (1Н, дд), 3,88 (1Н, дд), 4,09 (2H, с), 4,19 (1Н, д), 6,43 (1Н, с), 7,20-7,35 (7H, м), 7,54 (1Н, д)

EI-МС (m/z); 393 [M+Na]+
1531H-ЯМР (CD3OD); 3,40-3,59 (4H, м), 3,66-3,76 (1Н, м), 3,90 (1Н, дд), 4,24 (1Н, д), 7,36-7,42 (2H, м), 7,44-7,57 (4H, м), 7,67 (1Н, уш.с), 7,89-7,96 (2H, м)

FAB-МС (m/z); 372 [M+H]+
1541H-ЯМР (CD3OD); 3,34-3,49 (4H, м),

3,67 (1Н, м), 3,87 (1Н, д), 4,12 (1Н, д), 4,24 (2H, с), 7,06 (1Н, с), 7,06-7,33 (5H, м), 7,40 (1Н, с), 7,65 (1Н, д), 7,72 (1Н, д)

FAB-МС (m/z); 385 [M-H]-
1551H-ЯМР (CD3OD); 3,23-3,49 (4H, м), 3,69 (1Н, дд), 3,87 (1Н, м), 4,10 (1Н, д), 4,14 (2H, с), 7,15 (1Н, м), 7,18-7,31 (4H, м), 7,36 (1Н, с), 7,73 (1Н, дт), 8,42 (1Н, м)

FAB-МС (m/z); 332 [M+H]+

Таблица 31
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
1561H-ЯМР (CD3OD); 1,61-1,65 (2H, м), 1,79-1,90 (6H, м), 3,34-3,40 (2H, м), 3,44-3,48 (1Н, м), 3,61-3,66 (2Н, м), 3,83 (1Н, дд), 4,17 (2H, с), 4,60 (1Н, д), 4,80-4,85 (1Н, м), 6,93 (1Н, д), 7,04 (1Н, д), 7,17-7,29 (3H, м), 7,36 (1Н, д), 7,65 (1Н, д), 7,70-7,72 (1Н, м)

EI-МС (m/z); 471 [M+H]+
1571H-ЯМР (CD3OD); 1,33 (6H, т), 3,36-3,39 (2H, м), 3,46-3,50 (1Н, м), 3,57-3,67 (2H, м), 3,84 (1Н, дд), 4,17 (2H, с), 4,54-4,61 (1Н, м), 4,67 (1Н, д), 6,94 (1Н, д), 7,05 (1Н, д), 7,17-7,29 (3H, м), 7,38 (1Н, д), 7,65 (1Н, д), 7,71 (1Н, дд)

EI-МС (m/z); 445 [M+H]+
1581H-ЯМР (CD3OD); 3,38-3,42 (2H, м), 3,45-3,54 (2H, м), 3,64-3,74 (3H, м), 3,87 (1Н, дд), 3,93-3,98 (1Н, м), 4,03-4,12 (2H, м), 4,18 (2H, с), 4,72 (1Н, д), 6,96 (1Н, д), 7,04 (1Н, с), 7,19-7,22 (1Н, м), 7,24 (1Н, дд), 7,28 (1Н, дд), 7,40 (1Н, д), 7,65 (1Н, д), 7,71 (1Н, д)

EI-МС (m/z); 477 [M+H]+
1591H-ЯМР (CD3OD); 3,33-3,42 (2H, м), 3,43-3,52 (2H, м), 3,61-3,68 (1Н, м), 3,80-3,86 (4H, м), 4,12-4,24 (2H, м), 4,63 (1Н, д), 6,79 (1Н, д), 7,02 (1Н, с), 7,18-7,30 (2H, м), 7,41 (1Н, д), 7,64 (1Н, д), 7,72 (1Н, дд)

EI-МС (m/z); 457 [M+Na]+
1601H-ЯМР (CD3OD); 3,32-3,48 (4H, м), 3,57 (3H, с), 3,67 (1Н, м), 3,86 (1Н, м), 4,09 (1Н, д, J=9,3 Гц), 4,17 (2H, с), 6,22 (1Н, с), 6,97 (1Н, м), 7,08 (1Н, м), 7,14 (1Н, м), 7,24-7,32 (4H, м), 7,43 (1Н, д)

EI-МС (m/z); 382 [M-H]-
1611H-ЯМР (CD3OD); 3,38-3,55 (4H, м), 3,56 (3H, с), 3,69 (1Н, м), 3,86 (1Н, м), 4,06 (2H, с), 4,54 (1Н, д, J=9,2 Гц), 6,17 (1Н, с), 6,75 (1Н, д), 6,92-7,00 (2H, м), 7,06 (1Н, м), 7,20-7,27 (2H, м), 7,42 (1Н, д)

EI-МС (m/z); 400 [M+H]+

Таблица 32
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
1621H-ЯМР (CD3OD); 3,44 (2H, м), 3,56 (2H, м), 3,77 (1Н, дд), 3,88 (1Н, м), 4,17 (1Н, д), 4,28 (2H, с), 7,31-7,38 (5H, м), 7,44 (1Н, с), 7,50 (1Н, м), 7,61 (1Н, м)

ES-МС (m/z); 372 [M+H]+
1631H-ЯМР (CD3OD); 3,46 (1Н, м), 3,56 (1Н, м), 3,79 (1Н, дд), 3,89 (1Н, д), 4,20 (2H, с), 4,53 (1Н, д), 6,85 (1Н, д), 7,17 (1Н, д),

7,33 (3H, м), 7,49 (1Н, м), 7,61 (1Н, м)

ES-МС (m/z); 388 [M+H]+
1641H-ЯМР (CD3OD); 3,38-3,44 (2H, м),

3,45-3,58 (2H, м), 3,70 (1Н, м), 3,87 (1Н, м), 4,01 (2H, с), 4,58 (1Н, д), 6,39 (1Н, с), 6,78 (1Н, д), 7,06-7,18 (3H, м), 7,30-7,36 (2H, м), 7,44 (1Н, м)

FAB-МС (m/z); 385 [M-H]-
1651H-ЯМР (CD3OD); 2,35 (3H, с), 2,38 (3H, с), 3,46 (1Н, м), 3,56 (3Н, м), 3,81 (1Н, м), 3,88 (1Н, дд), 4,01 (2H, с), 4,51 (1Н, д), 6,26 (1Н, д), 6,83 (1Н, д), 6,96 (1Н, д), 7,11 (1Н, д), 7,15 (1Н, д), 7,25 (1Н, с)

ES-МС (m/z); 413 [M-H]-
1661H-ЯМР (CD3OD); 2,39 (3H, с), 2,40 (3H, с), 3,60 (4H, м), 3,82 (1Н, м), 3,89 (1Н, м), 4,00 (1Н, с), 4,51 (1Н, д), 6,31 (1Н, д), 6,80 (1Н, с), 6,83 (1Н, дд), 7,01 (1Н, с), 7,11 (1Н, д), 7,24 (1Н, с)

ES-МС (m/z); 414 [M]+
1671H-ЯМР (CD3OD); 2,40 (3H, с), 3,37-3,58 (4H, м), 3,82 (1Н, м), 3,88 (1Н, м), 4,00 (2H, с), 4,50 (1Н, д), 6,29 (1Н, с), 6,83 (1Н, д), 6,99 (1Н, д), 7,10 (1Н, д), 7,23 (1Н, м), 7,32 (2H, м)

ES-МС (m/z); 399 [M-H]-

Таблица 33
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
1681H-ЯМР (CD3OD); 2,31 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,36 (3H, с), 3,45 (1Н, м), 3,57 (3H, м), 3,81 (2H, м), 4,01 (2H, с), 4,51 (1Н, д), 6,28 (1Н, с), 6,78 (1Н, с), 6,83 (1Н, д), 7,12 (1Н, д), 7,26 (1Н, с)

ES-МС (m/z); 427 [M-H]-
1691H-ЯМР (CD3OD); 2,31 (3H, с), 2,34 (3H, с), 3,45 (1Н, м), 3,58 (3H, м), 3,83 (1Н, м), 3,87 (1Н, м), 4,01 (2H, с), 4,49 (1Н, д), 6,35 (1Н, с), 6,84 (1Н, д), 6,98 (1Н, д), 7,11 (2H, м), 7,21 (1Н, с) ES-МС (m/z); 413 [M-H]-
1701H-ЯМР (CD3OD); 2,29 (3H, с), 2,32 (3H, с), 3,43 (2H, м), 3,58 (2H, м), 3,83 (1Н, м), 3,88 (1Н, м), 3,99 (2H, с), 4,48 (1Н, д), 6,25 (1Н, с), 6,83 (1Н, д), 7,10 (1Н, д), 7,15 (1Н, с), 7,20 (2H, с)

ES-МС (m/z); 413 [M-H]-
1711H-ЯМР (CD3OD); 3,26 (2H, с), 3,40 (2H, м), 3,53 (2H, м), 3,67 (1Н, дд), 3,76 (2H, с), 3,82 (3H, с), 3,86 (1Н, м), 4,70 (1Н, д), 6,48 (1Н, с), 6,91 (1Н, д), 7,01 (1Н, м), 7,03-7,22 (3H, м), 7,29 (1Н, д), 7,32 (1Н, д)

ES-МС (m/z); 421 [M+Na]+
1721H-ЯМР (CD3OD); 2,31 (3Н, с), 3,20 (2H, с), 3,23-3,43 (4H, м), 3,60 (1Н, д), 3,68 (2H, с), 3,76 (1Н, д), 4,36 (1Н, т), 4,47 (1Н, д), 4,85 (2H, уш.с), 4,92 (1Н, уш.с), 6,42 (1Н, с), 6,73 (1Н, д), 6,84-6,96 (2H, м), 7,03 (1Н, с), 7,16 (1Н, с), 7,19 (1Н, д), 8,74 (1Н, уш.с)

ES-МС (m/z); 398 [M]+
1731H-ЯМР (CD3OD); 2,23 (6H, с), 3,18 (2H, с), 3,40-3,51 (4H, м), 3,68 (2H, с), 3,70 (1Н, д), 3,86 (1Н, д), 4,07 (1Н, т), 4,50 (1Н, д), 4,57 (2H, с), 4,68 (1Н, д), 4,91 (1Н, д), 6,39 (1Н, с), 6,75-6,98 (2H, м), 6,99 (1Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,19 (1Н, д), 8,42 (1Н, с)

ES-МС (m/z); 412 [M]+

Таблица 34
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
1741H-ЯМР (CD3OD); 3,25-3,87 (3H, м),

3,67-3,72 (1Н, дд), 3,84-3,87 (1Н, дд), 4,11 (2H, с), 4,55-4,57 (1Н, д), 6,74-6,77 (1Н, д), 6,96 (1Н, с), 7,04-7,06 (1Н, дд), 7,11-7,12 (1Н, д), 7,28-7,29 (1Н, д), 7,34-7,35 (1Н, д)

ES-МС (m/z); 431 [M+Na]+
1751H-ЯМР (CD3OD); 3,27-3,48 (4H, м), 3,61 (1Н, дд), 3,77 (1Н, дд), 3,96 (2H, с), 4,46 (1Н, д), 6,65 (1Н, д), 6,68-6,71 (1Н, м), 6,78 (1Н, дд), 6,91 (1Н, дд), 7,06 (1Н, дд), 7,16 (1Н, д)

ES-МС (m/z); 351 [M-H]-
1761H-ЯМР (CD3OD); 3,36-3,56 (5H, м), 3,77 (1Н, дд), 4,16 (1Н, д), 4,20 (2H, с), 7,19-7,37 (4H, м), 8,42 (1Н, д), 8,49 (2H, д)

EI-МС (m/z); 332 [M]+
1771H-ЯМР (CD3OD); 3,29-3,44 (4H, м),

3,64 (1Н, дд), 3,75 (3H, с), 3,82-3,90 (3H, м), 4,33 (1Н, д), 6,81 (2H, д), 6,92 (2H, с), 7,11 (2H, д)

FAB-МС (m/z); 365 [M-H]-
1781H-ЯМР (CD3OD); 1,20 (3H, т), 2,63 (2H, дд), 3,34-3,86 (6H, м), 4,56 (1Н, д), 4,84 (2H, с), 7,21 (2H, д), 7,32 (2H, д)

FAB-МС (m/z); 351 [M+H]+
1791H-ЯМР (CD3OD); 2,27 (6H, с), 2,61-2,75 (2H, м), 3,28 (1Н, т), 3,36-3,47 (2H, м), 3,68 (1Н, д), 4,01-4,10 (4H, м), 4,18 (2H, с), 4,52 (1Н, д), 6,95 (1Н, д), 7,15-7,21 (2H, м), 7,23-7,34 (3H, м), 7,73 (1Н, д), 7,83 (1Н, д)

FAB-МС (m/z); 474 [M+H]+
1801H-ЯМР (CD3OD); 3,31-3,54 (4H, м), 3,72 (1Н, дд), 3,88 (1Н, дд), 4,30 (2H, с), 5,19 (1Н, д), 7,08 (1Н, с), 7,20-7,35 (3H, м), 7,68 (1Н, д), 7,71-7,80 (3H, м)

FAB-МС (m/z); 429 [M-H]-

Таблица 35
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
1811H-ЯМР (CD3OD); 3,38-3,53 (4H, м),3,68 (1Н, дд), 3,88 (1Н, дд), 4,24 (2H, с), 4,55 (1Н, д), 4,66 (1Н, д), 4,73 (1Н, д), 7,06 (1Н, д), 7,19-7,30 (3H, м), 7,34 (1Н, д), 7,54 (1Н, д), 7,63-7,74 (2H, м)

FAB-МС (m/z); 415 [M-H]-
1821H-ЯМР (CD3OD); 2,61-2,97 (5H, м), 3,54-3,79 (6H, м), 4,07 (1Н, д), 4,17-4,95 (4H, м), 7,03-7,24 (7H, м), 7,51 (1Н, с)

EI-МС (m/z); 370 [M]+
1831H-ЯМР (CD3OD); 3,34-3,51 (4H, м), 3,66-3,70 (1Н, м), 3,87 (1Н, дд), 4,13 (1Н, д), 4,40 (2H, с), 7,26 (1Н, д), 7,31-7,40 (3H, м), 7,48-7,52 (2H, м), 7,57-7,61 (1Н, м), 7,81 (1Н, д)
1841H-ЯМР (CD3OD); 3,29-3,50 (4H, м), 3,64-3,70 (1Н, м), 3,70 (3H, с), 3,86 (1Н, дд), 4,09 (1Н, д), 4,35 (2H, с), 7,18 (1Н, д), 7,21-7,37 (5H, м), 7,43 (1Н, дд), 7,60 (1Н, дд)

FAB-МС (m/z); 385 [M+H]+
1851H-ЯМР (CD3OD); 1H-ЯМР (CD3OD); 3,32-3,50 (4H, м), 3,69 (1Н, дд), 3,84 (1Н, дд), 4,10 (1Н, д), 5,07 (1Н, д), 6,05 (2H, т), 6,70 (2H, т), 7,05 (1Н д), 7,25-7,35 (3H, м)

FAB-МС (m/z); 320 [M+H]+
1861H-ЯМР (CD3OD); 1,19 (3H, т), 2,58 (2H, кв), 3,24-3,46 (4H, м), 3,65 (1Н, дд), 3,80-3,86 (3H, м), 4,15 (1Н, д), 5,73 (1Н, д), 6,02 (1Н, д), 7,07 (1Н, д), 7,12 (1Н, д)

FAB-МС (m/z); 348 [M+H]+

Таблица 36
Прим.СТРУКТУРАДАННЫЕ
1871H-ЯМР (CD3OD); 1,10 (3H, т), 2,49 (2H, кв), 3,19-3,63 (7H, м), 3,70-3,83 (4H, м), 4,16 (1Н, д), 5,71 (1Н, д), 6,01 (1Н, д), 6,95 (1Н, д), 6,98 (1Н, д)

FAB-МС (m/z); 360 [M-H]-
1881H-ЯМР (CD3OD); 1,20 (3H, т), 2,60 (2H, кв), 3,20-3,39 (3H, м), 3,56 (1Н, дд), 3,66 (1Н, дд), 3,73 (1Н, дд), 4,17 (1Н, д), 5,13 (1Н, д), 5,22 (1Н, д), 6,06 (1Н, дд), 6,23 (1Н, дд), 6,70 (1Н, дд), 7,06 (2H, д), 7,13 (2H, д)

FAB-МС (m/z); 348 [M+H]+

Таблица 37

Таблица 38

Таблица 39

1. Производное С-гликозида формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов, или (3) ненасыщенный девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, представляющий собой О;

кольцо В представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл или (4) бензольное кольцо;

Х представляет собой связь или низший алкилен;

где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что, (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В;

R1-R4 каждый отдельно представляет собой атом водорода, -С(=O)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и

R5-R11 каждый отдельно представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген, -ОН, =O, -NH2, галогензамещенный низший алкил-сульфонил-, фенил, насыщенный шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, -низший алкилен-ОН, -низший алкил, -СООН, -CN, -С(=O)-O-низший алкил, -O-низший алкил, -O-циклоалкил, -O-низший алкилен-ОН, -O-низший алкилен-O-низший алкил, -O-низший алкилен-СООН, -O-низший алкилен-С(=O)-O-низший алкил, -O-низший алкилен-С(=O)-NH2, -O-низший алкилен-С(=O)-N(низший алкил)2, -O-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -O-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -O-низший алкилен-N(низший алкил)2, -O-низший алкилен-NH-С(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкилен-ОН или -NH-С(=O)-низший алкил.

2. Производное С-гликозида или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо А в формуле (I) представляет собой (1) бензольное кольцо или (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов.

3. Производное С-гликозида или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где кольцо В в формуле (I) представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, или (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О.

4. Производное С-гликозида или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где кольцо А в формуле (I) представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О.

5. Производное С-гликозида или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, где Х в формуле (I) представляет собой метилен.

6. Производное С-гликозида или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где R1-R4 в формуле (I) представляют собой атомы водорода.

7. Производное С-гликозида или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где производное С-гликозида формулы (I) представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей

(1S)-1,5-ангидро-1-[3-(1-бензотиен-2-илметил)фенил]-D-глюцит,

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-D-глюцит,

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-метоксифенил]-D-глюцит,

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-D-глюцит,

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(метиламино)фенил]-D-глюцит,

(1S)-1,5-ангидро-1-{5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-[(2-гидроксиэтокси)амино]фенил}-D-глюцит,

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-метоксифенил]-D-глюцит,

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-хлорфенил]-D-глюцит,

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фторфенил]-D-глюцит,

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2,4-диметоксифенил]-D-глюцит,

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-хлор-2-метоксифенил]-D-глюцит,

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-хлор-2-гидроксифенил]-D-глюцит,

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фтор-2-гидроксифенил]-D-глюцит и

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фтор-2-метоксифенил]-D-глюцит.

8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность сотранспортера Na+-глюкозы человека, содержащая эффективное количество производного С-гликозида или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, где композиция обладает противодиабетической активностью.

10. Применение производного С-гликозида или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7 для получения ингибитора сотранспортера Na+-глюкозы в качестве противодиабетического агента.

11. Способ лечения диабета, включающий введение пациенту эффективного количества производного С-гликозида и его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, обладающим ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, для приготовления лекарственных препаратов в форме таблеток, гранул, капсул, суспензий, растворов или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, которая содержит в качестве активной субстанции азагетероциклическое соединение общей формулы 1.1.1, 1.2.1 или 1.3.1 где R1 в общей формуле 1.1.1 представляет собой замещенный алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или в общей формуле 1.2.1 R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода или возможно замещенного низшего алкила или низшего ацила, R 2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, азагетероциклила, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенной гидроксигруппы, карбоксигруппы, циклоалкила, или R3 и R 4 вместе с атомоми углерода, с которыми они связаны, образуют азагетероцикл, или R1 вместе с атомом азота, с которым он связан, и R3 и R 4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют через R1, R3 и R 4 азагетероцикл, R18 и R 19 независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода или низшего алкила, замещенного азагетероциклом, в виде их рацематов, оптически активных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, R 20 и R21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный азагетероцикл.

Изобретение относится к новым 4-фенилзамещенным тетрагидрохинолинам, имеющим формулу IA, IB, IIA, IIB, IIIA или IIIC, которые вследствие их селективного связывания нейротрансмиттеров пригодны для лечения различных неврологических или психологических нарушений, например, ADHD.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов протеинкиназы Р38. .

Изобретение относится к соединениям, обладающим активностью агонистов гормонов-гликопротеинов, в частности, к соединениям-агонистам лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH).

Изобретение относится к соединениям, обладающим агонистической активностью в отношении гликопротеинового гормона, в частности к соединениям, обладающим агонистической активностью в отношении лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH).

Изобретение относится к новым трициклическим гетеросоединениям формулы I где X, Y, Z, R1-R 4, n, m имеют значения, указанные в описании,в качестве селективных модуляторов рецептора эстрогенов.

Изобретение относится к новой кристаллической форме (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-ацетокси-2-бензоилокси-9,10-[(1S)-2-(диметиламино)этилидендиокси]-5,20-эпокси-1 -гидрокситакс-11 -ен-13-ил(2R,3S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(3-фтор-2-пиридил)-2-гидроксипропионата, которая демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей в порошке с характеристическими пиками при углах дифракции (2 ), равных 6,2°, 10,3°, 10,7°, 11,4° и 12,0°, и способу ее получения, который включает этап проведения кристаллизации с использованием органического растворителя, выбранного из группы, состоящей из растворителя типа кетона, растворителя типа нитрила и их смеси или смеси указанного органического растворителя и воды.

Изобретение относится к способу получения новых соединений-1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов общей формулы: Ia R=Н, R1-Н; Iб R=Br, R 1=Н; Iв R=Cl, R1=Н; Iг R=Н, R 1=Br; Iд R=Н, R1=CL; Ie R=-0-CH 3, R1=H,заключающийся в образовании конденсированной тетрациклической системы в результате последовательного протекания реакций рециклизации фуранового кольца производных 2-бис(5-метил-2-фурил)метил) фенилметанола и вторичной циклизации образующегося изохроменового кетона, при кипячении раствора производных 2-бис(5-метил-2-фурил)метил)фенилметанола.

Изобретение относится к новому способу получения 14-гидрокси-1,4-карбонат-дезацетилбаккатина III и промежуточных продуктов, используемых при получении новых производных таксана, обладающих противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к новым бис-тетрагидрофуранбензодиоксолилсульфонамидным соединениям формулы I его солям, стереоизомерам и рацематам, являющимся эффективными ингибиторами протеазы.

Изобретение относится к новым производным эпотилона формулы I, где связь, обозначенная волнистой линией, обозначает, что связь “а” находится либо в цис-, либо в транс-форме; (I) R2 отсутствует или обозначает кислород; “а” обозначает простую или двойную связь; “b” либо отсутствует, либо обозначает простую связь; и “с” либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R2 обозначает кислород, то “b” и “с” оба обозначают простую связь и “а” обозначает простую связь; если R2 отсутствует, то “b” и “с” оба отсутствуют и “а” обозначает двойную связь; и если “а” обозначает двойную связь, то R2, “b” и “с” отсутствуют; R3 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород; (низш.)алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил; -CH2F; -CH2-OH; R4 и R5 независимо друг от друга обозначают водород; R1 обозначает радикал строения (a-d); (II) если R3 обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил; -CH2F; -СН2-ОН; и другие символы за исключением R1 имеют значения, указанные выше в (I), то R1 также может обозначать радикал строения (e-i); (III) и если R3 обозначает -СН2-ОН; и другие символы за исключением R1 имеют указанные выше значения, то R1 также может обозначать фрагмент формулы (j); или соль соединения формулы I, если присутствует солеобразующая группа.

Изобретение относится к способу получения 1,4:3,6-диангидро-Д-сорбита, являющегося полупродуктом в производстве лекаственных препаратов на основе его моно- или динитропроизводных.

Изобретение относится к способу эпоксидирования прохирального олефина, который включает взаимодействие прохирального олефина с источником кислорода в присутствии солевого катализатора.

Изобретение относится к новым замещенным 4-фенилтетрагидроизохиналина общей формулы где R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CaН2a+b где один или более атомов Н замещены F, NR11R12 или SO j-R15; а 1-8, R11 и R12 независимо друг от друга, означают Н, CeH2e+1 или C rrH2rr-1; е означает 1-4; rr означает 3, 4; или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пипперидинила, N-метилпиперазинила, пиперазинила или морфолина; j означает 1 или 2; R15 означает CkH 2k+1; k означает 1-8; R5 означает Cp H2p+1 или CssH 2ss-1; p означает 1-8; ss означает 3-8; R6 Н; R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают SOw R23, NR32COR30, NR32CSR30, NR32SObbR30, Н, F, Cl, Br, ОН, NH2, С ееН2ее+1 NR40R41, CONR40R41 или COOR42; w означает 0,1 или 2; bb означает 2 или 3; R23 означает NR25R26; R25 и R26, независимо друг от друга, означают Н, или C zH2z+1, Czz H2zz-1; z означает 1-8; zz означает 3-8, где в CzH2z+1, C zzH2zz-1 один или более атомов Н замещены атомом фтора и одна или более CH2 -группы замещены на C(=O) или NR27; R27 означает Н или C aaH2aa+1; аа означает 1-4; или R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны образуют 5-, 6- или 7-членный цикл, R30 означает Н, Ссс Н2сс+1, CyyH 2yy-1, пирролидинил, пиперидинил, в циклах которых группа СН2- может быть замещена на О или NR33; R32 и R33 независимо друг от друга означают Н или C hH2h+1; ее означает 1-8; yy означает 3-8; h означает 1-8; где в ChH 2h+1 один или более атомов водорода замещены на атом фтора и в группах CccH2cc+1 и CyyH2yy-1 один или более атомов водорода могут быть замещены атомами фтора и группа СН2 может быть замещена О или NR31; R31 означает Н, метил, этил, ацетил или SO2 CH3; или R30 6-членный гетероарил с 1-4 атомами азота, ноль или 1 S-атомам или ноль или 1 O-атомом, который является незамещенным или замещенным до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, Coo H2oo+1 где один или более атомов водорода могут быть замещены атомом фтора, NO2 или NR70R71; oo 1-8; R70 и R71 независимо друг от друга означают Н, CuuH2uu+1 или COR72; uu означает 1-8; R72 означает Н, Cvv H2vv+1; vv означает 1-8; ее означает 1-8; R40 и R41 означают независимо друг от друга Н, C ttH2tt+1 или C(NH)NH 2; tt означает 1-8; где в группе Ctt H2tt+1 один или более групп СН 2- могут быть замещены на NR44; R44 означает C ggH2gg+1; gg означает 1-8; R42 означает Н или ChhH2hh+1; hh означает 1-8; причем однако, два заместителя из группы R7, R8 и R9 одновременно не могут означать ОН, и по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен быть выбран из группы, состоящей из CONR40R41, -OvSO wR23, NR32COR30, NR32CSR30 и NR32SObb R30, Изобретение относится также к применению вышеуказанных соединений, для получения лекарственного средства.
Наверх