Замещенные азепино[4,3-b]индолы, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения

Изобретение относится к новым гидрированным азепино[4,3-b]индолам общей формулы 1, их рацематам, оптическим изомерам, геометрическим изомерам, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, которые обладают нейропротекторными, когнитивно-стимулирующими и антигистаминными свойствами и могут найти применение при лечении различных неврологических расстройств, аллергических и аутоиммунных заболеваний, например, для улучшения памяти. В общей формуле 1

пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией представляет собой одинарную или двойную связь; R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода; возможно замещенного C₁-C₈-алкила, возможно замещенного арилом, 5-6-членным азагетероциклилом; C₁-C₈-алкоксикарбонила; возможно замещенного фенила; возможно замещенных карбониламино или тиокарбониламино; замещенного ацила; C₁-C₈-алкилсульфонила; возможно замещенного арилсульфонила; при этом заместители в указанных R₁ и R₂ независимо выбираются из C₁-C₈-алкила, атомов галогена, нитро, карбокси, алкокси, арила; Rⁱ _n представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей циклической системы, выбранных из водорода, С₁С₈-алкила, С₆-С₁₀-арила, галогена, 5-6-членного азагетероциклила. Изобретение также относится к способам получения соединений, их применению, фармацевтической композиции и библиотекам соединений. 16 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Гидрированные азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1, их рацематы, их оптические изомеры, их геометрические изомеры, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты:

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией представляет собой одинарную или двойную связь;

R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода; возможно замещенного C₁-C₈ алкила, возможно замещенного арилом, 5-6-членным азагетероциклилом; C₁-C₈ алкоксикарбонила; возможно замещенного фенила; возможно замещенных карбониламино или тиокарбониламино; замещенного ацила; C₁-C₈ алкилсульфонила; возможно замещенного арилсульфонила; при этом заместители в указанных R₁ и R₂ независимо выбираются из C₁-C₈ алкила, атомов галогена, нитро, карбокси, алкокси, арила;

Rⁱ _n представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей циклической системы, выбранных из водорода, C₁-C₈-алкила, С₆-С₁₀-арила, галогена, 5-6-членного азагетероциклила, исключая 1,2,3,4,5,6-гексагидро-азепино[4,3-b]индол-А(1); 2-метил-А(2); 2-формил-А(3); 2-ацетил-А(4); 6-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-азепино[4,3-b]индол А(5); 3,4,5,6-тетра-гидро-Н-фенилазепино[4,3-b]индол-2(1Н)-карбоксамид А(6); 3,4,5,6-тетрагидро-N-(2-хлорфенил)-азепино[4,3-b]индол-2(1Н)-карбоксамид А(7); 3,4,5,6-3,4,5,6-тетрагидро-N-(2-хлорфенил)-азепино[4,3-b]индол-2(1Н)-карбоксамид А(7); 3,4,5,6-тетрагидро-N-(2-фторфенил)-азепино[4,3-b]индол-2(1Н)-карбоксамид А(8); 3,4,5,6-тетрагидро-N-(3-метилфенил)-азепино[4,3-b]индол-2(1Н)-карбоксамид А(9):

2. Соединения по п.1, представляющие собой 1,2,3,4,5,6-гексагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.1, транс-1,2,3,4,5,5а,6,10b-октагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.2 или цис-1,2,3,4,5,5а,6,10b-октагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.3:

где R¹, R² Rⁱ _n имеют вышеуказанное значение.

3. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой 1,2,3,4,5,6-гексагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3, транс-1,2,3,4,5,5а,6,10b-октагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.1, 1.2.2, 1.2.3 или цис-1,2,3,4,5,5а,6,10b-октагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.3.1, 1.3.2, 1.3.3:

где R¹, R² и R_n ⁱ имеют вышеуказанное значение.

4. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой 2-карбокси-трет-бутил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.1.1, 1.1.2.1, транс-2-карбокси-трет-бутил-1,2,3,4,5,5а,6,10b-октагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.1.1, 1.2.2.1 или цис-2-карбокси-трет-бутил-1,2,3,4,5,5а,6,10b-октагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.3.1.1, 1.3.2.1:

где R² и R_n ⁱ имеют вышеуказанное значение.

5. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.4, 1.2.4, 1.3.4, 1.1.5, 1.2.5, 1.3.5, 1.1.6, 1.2.6 и 1.3.6:

где R¹ и R_n ⁱ имеют вышеуказанное значение; R⁴ представляет собой возможно замещенные алкил, арил, гетероциклил, алкилоксикарбонил или алкоксикарбонилалкил; R⁵ представляет собой алкилоксикарбонил, CN, арил или гетероциклил; R⁶ представляет собой алкилоксикарбонил, карбамоил, CN, арил или гетероциклил.

6. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.7, 1.2.7, 1.3.7, 1.1.8, 1.2.8, 1.3.8, 1.1.9, 1.2.9 и 1.3.9:

где R¹ и R_n ⁱ имеют вышеуказанное значение; R⁷ представляет собой алкил, арил или гетероциклил.

7. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.10, 1.2.10, 1.3.10, 1.1.11, 1.2.11, 1.3.11, 1.1.12, 1.2.12 и 1.3.12:

где R², R⁴, R⁵, R⁶ и R_n ⁱ имеют вышеуказанное значение.

8. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.13, 1.2.13, 1.3.13, 1.1.14, 1.2.14, 1.3.14, 1.1.15, 1.2.15 и 1.3.15:

где R², R⁷ и R_n ⁱ имеют вышеуказанное значение.

9. Способ получения соединений общей формулы 1.1.1, 1.1.2 по п.3 восстановлением соответствующих соединений общей формулы 4 алюмогидридом лития в среде органического растворителя

где R² и R_n ⁱ имеют вышеуказанное значение.

10. Способ получения соединений по любому из пп.1 и 2 восстановлением соединений общей формулы 1.1 бораном или его комплексами в среде органического растворителя.

11. Способ получения соединений по п.4 взаимодействием соединений 1.1.1, 1.1.2, 1.2.1, 1.2.2, 1.3.1 или 1.3.2 с ВОС-ангидридом формулы [трет-С₄Н₉ОС(О)]²О в среде органического растворителя.

12. Способ получения соединений по п.5 взаимодействием соединений 1.1.3, 1.2.3 или 1.3.3, исключая соединения, в которых R¹=Н, в среде органического растворителя с соответствующими электрофильными реагентами, такими как алкил-, арил- или гетероциклил галогениды общей формулы 5 в присутствии основания; электрофильные алкены общей формулы 6 в присутствии основания в качестве катализатора; альдегиды 7 и NaBH(AcO)₃:

где R⁴, R⁵ и R₆ имеют вышеуказанное значение; X представляет собой атом галогена.

13. Способ получения соединений по п.6 взаимодействием соединений 1.1.3, 1.2.3 или 1.3.3, исключая соединения, в которых R¹=Н, в среде органического растворителя с соответствующими электрофильными реагентами, такими как ангидриды или галогенангидриды карбоновых кислот общей формулы 8; изо(тио)цианаты общей формулы 9 или сульфохлориды общей формулы 10:

где R⁷ имеет вышеуказанное значение; Y представляет собой атом галогена, гидроксид 3Н-имидазол-1-иума, R⁷-C(O)O.

14. Способ получения соединений по п.7 взаимодействием соединений 1.1.1, 1.1.2, 1.2.1, 1.2.2, 1.3.1 или 1.3.2 в среде органического растворителя с соответствующими электрофильными реагентами, такими как алкил-, арил- или гетероциклил галогениды общей формулы 5 в присутствии основания; электрофильные алкены общей формулы 6 в присутствии основания в качестве катализатора; альдегиды общей формулы 7 и NaBH(АсО)₃:

где R⁴, R⁵, R⁶, и Х имеют вышеуказанное значение.

15. Способ получения соединений по п.8 взаимодействием соединений 1.1.1, 1.1.2, 1.2.1, 1.2.2, 1.3.1 или 1.3.2 в среде органического растворителя с соответствующими электрофильными реагентами, такими как ангидриды или галогенангидриды карбоновых кислот общей формулы 8; изо(тио)пианаты общей формулы 9 или сульфохлориды общей формулы 10:

где R⁷ и Y имеют вышеуказанное значение.

16. Способ получения соединений по любому из пп.1 и 2, в которых R¹=Н, гидролизом ВОС-защитной группы в соответствующих соединениях общей формулы 1.1.1.1, 1.1.2.1, 1.21.1, 1.2.2.1, 1.3.1.1 или 1.3.2.1.

17. Комбинаторная библиотека соединений, обладающих нейропротекторным, когнитивно-стимулирущим и антигистаминным действием, для определения соединений-хитов и лидеров, состоящая из соединений общей формулы 1 по п.1.

18. Фокусированная библиотека соединений, обладающих нейропротекторным, когнитивно-стимулирущим и антигистаминным действием, для определения и/или оптимизации соединений-лидеров, содержащая, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 по п.1.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, когнитивно-стимулирующим и антигистаминным действием, для лечения заболеваний, патогенез которых связан с избыточным внутриклеточным содержание ионов Са⁺² у животных и людей, и/или заболеваний, связанных с нарушением гистаминергической медиаторной системы, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного гидрированного азипино[4,3-b]индола общей формулы 1, или его рацемата, или его оптического изомера, или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата по п.1.

20. Способ получения фармацевтической композиции по п.19, заключающийся в смешении активной субстанции с инертным наполнителем и/или растворителем, отличающийся тем, что в качестве активной субстанции используется фармакологически эффективное количество, по крайней мере, одного гидрированного азипино[4,3-b]индола общей формулы 1 по п.1, или его рацемата, или его оптического изомера, или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата.

21. Применение фармацевтической композиции по п.19 для приготовления лекарственных средств для лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, патогенез которых связан с избыточным внутриклеточным содержанием ионов Са⁺² у животных и людей, и/или заболеваний, связанных с нарушением гистаминергической медиаторной системы.

22. Применение по п.21 для получения лекарственных средств для лечения неврологических расстройств, а также нейродегенеративных заболеваний.

23. Применение по п.21 для получения лекарственных средств для лечения аллергических и аутоиммунных заболеваний.

24. Применение фармацевтической композиции по п.19 для приготовления лекарственных средств для улучшения процессов запоминания и воспроизведения запомненного (когнитивная стимуляция) у человека и теплокровных животных.

25. Соединения общей формулы 1 по п.1, обладающие нейропротекторными, когнитивно-стимулирующими и антигистаминными свойствами, а также способностью регулировать цитозольную концентрацию ионов кальция в нервных клетках, предназначенные для экспериментального исследования физиологических процессов in vivo и in vitro в качестве «фармакологических инструментов».