Способ лечения болезни альцгеймера

Авторы патента:

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K38/09 - гормон высвобождения лютеинизированного гормона (LHRH); относящиеся к нему пептиды

Владельцы патента RU 2319501:

Центарис ГмбХ (DE)

Данное изобретение касается способа лечения болезни Альцгеймера у человека, включающий введение антагониста рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH) в дозах, обеспечивающих субмаксимальное снижение уровней фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов до их нормальных уровней, соответствующих уровням половых гормонов выше их кастрационного уровня. Способ обеспечивает желаемые результаты лечения без таких нежелательных побочных эффектов, как блокирование половых гормонов. 12 з.п. ф-лы.

Данное изобретение относится к лечению болезни Альцгеймера с использованием доз антагонистов LHRH (рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона), которые обеспечивают уровни половых гормонов выше их кастрационного уровня.

Уровень техники

В патентной заявке WO 01/78780 Furuya, Shuichi и соавт. указывают, что профилактические и лечебные препараты для применения при болезни Альцгеймера, содержащие соединение с антагонистическим действием в отношении GnRH, (рилизинг-гормона гонадотропина), обладает профилактическим и лечебным эффектом в отношении болезни Альцгеймера при низкой токсичности.

В исследовании Bowen R.L и соавт. было показано, что сывороточные концентрации фолликулостимулирующего гормона (FSH) и лютеинизирующего гормона (LH) у субъектов, страдающих деменцией, например болезнью Альцгеймера, были значительно выше. Bowen R.L. и соавт. в своей патентной заявке СА 2309395 (приоритет от 4 июня 1999 г, согласно заявке США 09/326180) предлагают снизить до минимальных уровней FSH и LH посредством применения либо кастрирующих доз аналогов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LH-высвобождающего гормона (LHRH)), либо суперагонистов или антагонистов.

Данное лечение сопровождалось бы чрезвычайно нежелательными побочными эффектами, такими как снижение уровней половых гормонов до кастрационного уровня, результатом чего являлись бы утрата или снижение либидо, сексуального желания и сексуальной потенции. У мужчин и женщин в пременопаузе данное лечение привело бы также к развитию типичных симптомов падения уровня половых гормонов, например к приливам и т.п. Кроме того, женщины страдали бы от потери минералов в костях, что ограничивает такое лечение.

Указанные побочные эффекты можно было бы уменьшить с помощью гормонзаместительной терапии.

В настоящее время было обнаружено, что лечение антагонистами LHRH в промежуточных (средних) дозах приводит к субмаксимальному снижению FSH и LH до нормальных уровней, что сохраняет уровни половых гормонов, превышающие кастрационный порог.

Этот способ лечения является очень перспективным, поскольку дает желаемые результаты нормализации уровней FSH и LH без нежелательных побочных эффектов в виде блокирования половых гормонов. Таким образом, дополнительная заместительная терапия половыми гормонами становится излишней.

Раскрытие изобретения

Данное изобретение касается способа лечения деменции и нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера, у человека, и применения в качестве лекарственного средства для лечения этих заболеваний антагониста рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH) в промежуточных дозах, не вызывающих кастрацию. Антагонист предпочтительно представлен цетрореликсом, тевереликсом, антидом или абареликсом. Антагонист может быть также представлен антагонистом LHRH D-63153 (Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH₂), как описано в публикации международной заявки WO 00/55190 А1.

Упомянутые антагонисты LHRH могут также иметь гетероциклическую структуру скелета. Например, такие пептидомиметики могут быть представлены

- 1-[7-хлор-3-(3,5-диметилфенил)-2-оксо-4-(2-пиперидин-2-ил-этокси)-1,2-дигидрохинолин-6-ил]-3-пиридин-2-ил-мочевиной (описан в патентной заявке WO 97/44339),

- 3-[бензилметиламино)метил]-2-третбутил-8-(2-фторбензил)-6-(3-метоксифенил)-7-метил-8Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-оном (описан в патентной заявке WO 01/29044),

- 1-этилпропиловым сложным эфиром 2-(2,5-диметилфуран-3-ил)-8-(2-фторбензил)-3([метил(2-пиридин-2-ил-этил)амино]метил)-5-оксо-5,8-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (описан в патентной заявке WO 00/69859),

- 3-((2-[2-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксибензоил)-2-оксоэтилиден]-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-5-ил-амино)метил)бензонитрилом (описан в патентной заявке WO 02/02533).

Антагонист LHRH вводят однократно в промежуточной дозе, находящейся в интервале от 10 мг до 100 мг в месяц.

В предпочтительном варианте осуществления в качестве однократной промежуточной дозы используют от приблизительно 30 до приблизительно 60 мг антагониста LHRH в месяц, причем введение проводят один раз в месяц, один раз в два месяца или продолжают на основе введения один раз в несколько месяцев.

Осуществление изобретения

Фармацевтические препараты антагониста LHRH, пригодные для лечения деменции и нейродегенеративных заболеваний, могут быть представлены, например,

а) препаратами солей уксусной кислоты активных соединений в концентрации 1 мг/1 мл или ниже, в которых лиофилизат в виде порошка может быть растворен в воде для инъекций или в глюконовой кислоте;

б) препаратами солей уксусной кислоты активных соединений в концентрации от 1,5 мг/1 мл до 5,0 мг/1 мл, предпочтительно 2,5 мг/1 мл, в которых лиофилизат в виде порошка может быть растворен в воде для инъекций или в глюконовой кислоте;

в) препаратами солей яблочной кислоты активных соединений в концентрации от 10 мг/1 мл до 30 мг/1 мл, предпочтительно 15 мг/1 мл, в которых лиофилизат в виде порошка может быть растворен в глюконовой кислоте или в воде для инъекций;

Например, подходящие наполнители или лекарственные формы описаны К.Н.Bauer, K.-H.Frömming и С.Führer в Учебном пособии по фармацевтической технологии, 6 изд., Штутгарт, (1999), стр.163-186, (наполнители) и стр.227-386 (лекарственные формы), включая ссылки, как приведено в данном контексте.

Антагонист LHRH может быть введен, например, подкожно, перорально, внутримышечно или ингаляционным путем.

Упомянутое заболевание можно лечить, например, по схеме, приведенной в нижеследующем примере.

Пример.

В одном варианте осуществления изобретения цетрореликс вводят посредством инъекции в однократной дозе 30-60 мг/месяц. Лечение проводят один раз в месяц. В другом варианте лечение проводят раз в два месяца или продолжают через несколько месяцев после введения одной дозы.

1. Способ лечения болезни Альцгеймера у человека, включающий введение антагониста рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH), отличающийся тем, что антагонист LHRH используют в дозах, обеспечивающих субмаксимальное снижение уровней фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов до их нормальных уровней, соответствующих уровням половых гормонов выше их кастрационного уровня.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что антагонист LHRH вводят однократно в дозе, находящейся в интервале от 10 до 100 мг в месяц.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве однократной дозы используют от приблизительно 30 до приблизительно 100 мг антагониста LHRH в месяц.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что в качестве однократной дозы используют от приблизительно 30 до приблизительно 60 мг антагониста LHRH в месяц.

5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что в качестве однократной дозы используют от приблизительно 60 до приблизительно 100 мг антагониста LHRH в месяц.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что введение проводят один раз в месяц, один раз в два месяца или продолжают на основе введения один раз в несколько месяцев.

7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют цетрореликс.

8. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют тевереликс.

9. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют антид.

10. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют абареликс.

11. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH₂.

12. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют пептидомиметик.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что пептидомиметик выбирают из группы соединений, включающей в себя

1-[7-хлор-3-(3,5-диметилфенил)-2-оксо-4-(2-пиперидин-2-ил-этокси)-1,2-дигидрохинолин-6-ил]-3-пиридин-2-ил-мочевину,

3-[бензилметиламино)метил]-2-третбутил-8-(2-фторбензил)-6-(3-метоксифенил)-7-метил-8Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он,

1-этилпропиловый сложный эфир 2-(2,5-диметилфуран-3-ил)-8-(2-фторбензил)-3([метил(2-пиридин-2-ил-этил)амино]метил)-5-оксо-5,8-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Изобретение относится к медицине, к психиатрии и неврологии и может быть использовано при лечении астенических расстройств. .

Антагонисты рецептора аденозина a2b, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения // 2318824

Производные изохинолина // 2318812

Замещенные азепино[4,3-b]индолы, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения // 2317989

Изобретение относится к новым гидрированным азепино[4,3-b]индолам общей формулы 1, их рацематам, оптическим изомерам, геометрическим изомерам, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, которые обладают нейропротекторными, когнитивно-стимулирующими и антигистаминными свойствами и могут найти применение при лечении различных неврологических расстройств, аллергических и аутоиммунных заболеваний, например, для улучшения памяти.

Способ получения общего количества фенольной кислоты из шалфея многокорневого (даньшеня) и ее применение // 2317973

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения общего количества фенольной кислоты, включащему стадии, на которых: а) экстрагируют шалфей многокорневой при помощи воды и фильтруют, b) помещают фильтрат в полиамидную колонну, промывают колонну водой до нейтрального состояния, удаляют промывную воду, элюируют полиамидную колонну слабым водным щелочным раствором и собирают полученные фракции, с) помещают полученные на стадии (b) щелочные фракции после их подкисления в абсорбционную колонну с макропористой смолой, промывают колонну водой до нейтрального состояния, удаляют промывную воду и затем элюируют колонну низшим водным или безводным спиртом; элюент собирают, выпаривают при пониженном давлении до момента удаления спирта и высушивают.

(имидазол-1-илметил)пиридазин в качестве блокатора nmda рецептора // 2317294

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или в которой R означает водород или низший алкил, а А означает незамещенную или замещенную циклическую группу, выбранную из и где R1-R 4 означают, независимо друг от друга, водород, галоген, CF3, CHF2, С(СН 3)F2, С3-С 6-циклоалкил, низшую алкоксигруппу, низший алкил, OCF 3 или фенил; R5-R 10 означают, независимо друг от друга, водород, галоген, низшую алкоксигруппу, низший алкил или CHF2 ; R11-R16 означают, независимо друг от друга, водород, галоген, низшую алкоксигруппу или низший алкил; R17 означает галоген или CHF2; R18-R 20 означают, независимо друг от друга, водород, низшую алкоксигруппу или низший алкил; и их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Фталимидопроизводные в качестве ингибиторов моноаминооксидазы в // 2317289

Производные триазоло [4,5-d]пиримидина и их применение в качестве антагонистов пуринергического рецептора // 2317084

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), которое по структуре относится к производным триазоло[4,5-d]пиримидина, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству.

Применение производных n-(индолкарбонил)пиперазина // 2317083

Производные дигидробензодиазепин-2-она для лечения неврологических нарушений // 2315764

Изобретение относится к производным дигидробензодиазепин-2-она, представленным структурной формулой (I) где Х означает простую связь или группу этиндиил, причем, если Х означает простую связь, то R1 означает водород, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, фтор(низш.)алкил, фтор(низш.)алкокси, пиррол-1-ил или фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, или, если Х означает группу этиндиил, то R1 означает фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил или фтор(низш.)алкил; R 2 означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкокси, галоген, -NR R , пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, фтор(низш.)алкил, фтор(низш.)алкокси, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкил(низш.)алкокси, гидрокси(низш.)алкил или (низш.)алкокси(этокси) m, m равно 1, 2, 3 или 4, R означает водород, (низш.)алкил или С3 -С6циклоалкил, R означает водород, (низш.)алкил или С3 -С6циклоалкил; Y означает -СН= или =N-; R3 означает шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 атомов азота, или пиридин-N-оксид, причем указанные циклы незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей фтор(низш.)алкил, амино, (низш.)алкиламино, (низш.)алкокси(низш.)алкиламино, (низш.)гидрокси(низш.)алкиламино, гидрокси, (низш.)алкокси, С3-С 6циклоалкил, морфолин-4-ил и (низш.)алкил, который необязательно замещен группой фтор, -NR R , гидрокси, (низш.)алкокси, пирролидин-1-ил, азетидин-1-ил, причем R и R имеют значения, указанные выше, n равно 0, 1, 2, 3 или 4, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям, обладающим антагонистической активностью в отношении метаботропного глутаматного рецептора (mGluR).

Способ лечения гиперпластических процессов в эндометрии, сочетающихся с миомой матки // 2317103

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается лечения гиперпластических процессов в эндометрии, сочетающихся с миомой матки. .

Способ предупреждения формирования геля гидрофобного пептида, композиция гидрофобного пептида (варианты) и способ ее получения (варианты) // 2311195

Изобретение относится к фармацевтической химии и медицине, в частности способу предупреждения формирования геля гидрофобных пептидов, а именно Тевереликса, путем контактирования его с противоионом в количестве и в молярном соотношении, достаточных для получения жидкой, подобной молоку, микрокристаллической водной суспензии пептида без формирования геля.

Композиция пролонгированного действия и способ получения указанной композиции // 2297240

Изобретение относится к медицине и лекарственным средствам, а именно к фармацевтическим композициям, содержащим полимер молочной и гликолевой кислот с соотношением средней молекулярной массы и среднечисленной молекулярной массы около 1,90 или менее или его соль и физиологически активный пептид - агонист LH-RH формулы 5-оксо-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z(I)(где Y означает Dleu, DAla, DTrp, DSer (tBu), D2Nal или DHis (ImBzl) и Z означает HN-C2H5 или Gly-NH2) или его соль, в частности пептид формулы5-оксо-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C 2H5(II)или его ацетат, к полимеру молочной и гликолевой кислот с соотношением средней молекулярной массы и среднечисленной молекулярной массы около 1,90 или менее и к способу получения указанного полимера, а также к микросфере, содержащей указанный полимер и пептид формулы (II), и к лекарственному средству для предотвращения или лечения рака предстательной железы, простатомегалии, эндометриоза, миомы матки, метрофибромы, преждевременного полового созревания и дисменореи или для контрацепции, содержащему указанную микросферу, и к способам предотвращения или лечения указанных заболеваний.

Способ повышения выживаемости эмбрионов у коров // 2272630

Изобретение относится к ветеринарии. .

Полимерные композиции для доставки лейпролида с улучшенной эффективностью // 2271826

Способ терапевтического лечения внематочной пролиферации эндометриальной ткани, обусловленных ею хронической боли в области таза и непроходимости фаллопиевых труб // 2255759

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается лечения эндометриоза и состояний, с ним связанных. .

Фармацевтическая композиция пролонгированного действия и способ ее получения // 2239457

Изобретение относится к области фармации. .

Композиция контролированного высвобождения, включающая gnrh- ii // 2233170

Изобретение относится к области клинической фармакологии. .

Антагонисты lhrh и способ их получения, фармацевтическая композиция, способ получения лекарственного средства // 2227145

Изобретение относится к антагонистам LHRH - соединениям общей формулы I в которой А означает ацетильную или 3-(4-фторфенил)пропионильную группы, Ххх1 означает D-Nal(1) или D-Nal(2), Ххх2-Ххх3 означает D-Cpa-D-Pal(3) или простую связь, Ххх4 означает Ser, Ххх5 означает N-Me-Tyr, Ххх6 означает D-Hci или остаток D-аминокислоты общей формулы (II) где n означает число 3 или 4, a R1 означает группу общей формулы III , где р означает целое число от 1 до 4, R2 означает водород или алкильную группу, а R3 означает незамещенную или замещенную арильную группу или гетероарильную группу, или R1 означает 3-амино-1,2,4-триазол-5-карбонильную группу, Ххх7 означает Leu или Nle, Xxx8 означает Arg или Lys(iPr), Xxx9 означает Pro и Ххх10 означает А1а или Sar, и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами: способу получения этих соединений, фармацевтической композиции, обладающей свойствами антагониста LHRH, включающей в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I; способ получения лекарственного средства для лечения гормонзависимых нарушений соединения по изобретению обладает повышенной растворимостью в воде.

Фармацевтические композиции, предназначенные для пролонгированного высвобождения пептидов, и способ их приготовления // 2224538

Изобретение относится к новым твердым или полутвердым фармацевтическим композициям, содержащим растворимую и способную образовывать гель соль пептида, имеющего увеличенную удельную поверхность.

Водный инъекционный раствор антагониста lhrh и способ его получения // 2322969