Аналоги гимбацина, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами антагониста рецептора тромбина

Данное изобретение относится к замещенным по гетероциклу трициклическим соединениям нижеприведенной формулы или их фармацевтически приемлемой соли, где R означает водород; R¹ и R² независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R³ означает водород, n₁ и n₂ независимо равны 0-3, при условии, что оба не равны 0; Het означает пиридил, при этом Het присоединен к В через циклический атом углерода и содержит от 1 до 4 заместителей, W, независимо выбранных из группы, включающей -NR⁴R⁵; -NHCOR²⁶; -NHSO₂R¹⁶; R²¹-арил; и R²¹-гетероарил, при этом гетероарил представляет собой фурил, тиенил, пиридил, тиазолил, пирролидинил, азетидинил; R⁴ и R⁵ означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или R⁴ и R⁵ совместно означают -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-, -(СН₂)₅- или -(CH₂)₂NR⁷-(CH₂)₂-; R⁷ означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода; R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ означают водород; B означает (CH₂)n₄CR¹²=CR^12a(СН₂)n₅, где n₄ и n₅ независимо равны 0-2, и R¹² и R^12a независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1-6 атомами углерода; R²¹ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, трифторметил, трифторметокси, галоген, циано, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, или -CR²⁹(=NOR²⁸); R²² означает -COR²³, -S(O)R³¹, -S(O)₂R³¹ или -COOR²⁷; R²³ означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода; (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил; циклоалкил с 3-7 атомами углерода, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (C₁-С₃)алкокси(С₁-С₃)алкил, гидрокси и алкокси с 1-6 атомами углерода; арил; арил(С₂-С₆)алкил; R²⁷ означает алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил; R²⁸ и R²⁹ независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1-6 атомами углерода; R³¹ означает алкил с 1-6 атомами углерода; галогеналкил с 1-6 атомами углерода; арил; арил(С₁-С₆)алкил, а также содержащие их фармацевтические композиции и их применение для получения лекарственного средства для лечения тромбоза, атеросклероза, рестенозы, гипертензии, стенокардии, аритмии, порока сердца и рака.

5 н. и 5 з.п. ф-лы, 10 табл.

 

Изобретение относится к новым пиперидиновым алкалоидам, более конкретно к новым аналогам гимбацина, их применению и фармацевтической композиции на их основе, обладающей свойствами антагониста рецептора тромбина.

Известно, что тромбин обладает различной активностью в разных типах клеток, и известно, что рецепторы тромбина находятся в таких типах клеток, как тромбоциты, различные гладкомышечные клетки, эндотелиальные клетки и фибробласты человека. Поэтому предполагается, что антагонисты рецептора тромбина будут полезны при лечении тромбоцитарных, воспалительных, атеросклеротических и фибропролиферативных заболеваний, а также других заболеваний, в патологии которых играют роль тромбин и его рецепторы.

Пептидные антагонисты рецептора тромбина выявлены с помощью исследований зависимостей структура - активность, включавших замещение аминокислот рецепторов тромбина. В работе Bernatowicz et al., J. Med. Chem., 39 (1996), p.4879-4887, описаны тетра- и пентапептиды как активные антагонисты рецептора тромбина, например N-транс-циннамоил-п-фтор-Phe-п-гуанидино-Phe-Leu-Arg-NH₂ и N-транс-циннамоил-п-фтор-Phe-п-гуанодино-Phe-Leu-Arg-Arg-NH₂. Пептидные антагонисты рецептора тромбина также раскрыты в международной заявке WO 94/03479, опубликованной 17 февраля 1994 г.

Каннабиноидные рецепторы относятся к надсемейству рецепторов, связывающих G-белок. Они подразделяются на преимущественно нейронные рецепторы CB₁ и преимущественно периферические рецепторы СВ₂. Эти рецепторы проявляют свою биологическую активность путем модуляции аденилатциклазы и потоков Са⁺² и K⁺. В то время как воздействие рецепторов CB₁ в основном связано с центральной нервной системой, полагают, что рецепторы СВ₂ в основном проявляют периферические воздействия, связанные с сужением бронхов, иммуномодуляцией и воспалением. Как таковой реагент, селективно связывающий рецептор СВ₂, предположительно может найти применение в терапии при лечении заболеваний, сопутствующих ревматоидному артриту, системной красной волчанке, рассеянному склерозу, диабету, остеопорозу, ишемии почек, апоплексическому удару, ишемии головного мозга, нефриту, воспалительным заболеваниям легких и желудочно-кишечного тракта и заболеваниям дыхательных путей, таким как обратимая обструкция дыхательных путей, хроническая астма и бронхит (R.G.Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635).

Гимбацин, пиперидиновый алкалоид формулы

был идентифицирован как антагонист мускаринового рецептора. Полный синтез (+)-гимбацина раскрыт в CHackalamannil et al., J. Am. Chem Soc., 118 (1996), p.9812-9813.

Настоящее изобретение относится к аналогам гимбацина формулы (I)

или их фармацевтически приемлемой соли, где:

R означает водород;

R¹ и R² независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1-6 атомами углерода,

R³ означает водород,

n₁ и n₂ независимо равны 0-3, при условии, что оба не равны 0;

Het означает пиридил, при этом Het присоединен к В через циклический атом углерода и содержит от 1 до 4 заместителей, W, независимо выбранных из группы, включающей -NR⁴R⁵; -NHCOR²⁶; -NHSO₂R¹⁶;

R²¹-арил; и R²¹-гетероарил, при этом гетероарил представляет собой фенил, тиенил, пиридил, тиазолил, пирролидинил, азетидинил;

R⁴ и R⁵ означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или R⁴ и R⁵ совместно означают -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-, -(СН₂)₅- или -(CH₂)₂NR⁷-(CH₂)₂-;

R⁷ означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода;

R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ означают водород;

В означает -(CH₂)n₄CR¹²=CR^12a(CH₂)n₅, где n₄ и n₅ независимо равны 0-2,

и R¹² и R^12a независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1-6 атомами углерода;

R²¹ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, трифторметил, трифторметокси, галоген, циано, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, или -CR²⁹(=NOR²⁸);

R²² означает -COR²³, -S(O)R³¹, -S(O)₂R³¹ или -COOR²⁷;

R²³ означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода; (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил; циклоалкил с 3-7 атомами углерода, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (С₁-С₃)алкокси(С₁-С₃)алкил, гидрокси и алкокси с 1-6 атомами углерода; арил; арил(С₂-С₆)алкил;

R²⁷ означает алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил;

R²⁸ и R²⁹ независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1-6 атомами углерода;

R³¹ означает алкил с 1-6 атомами углерода; галогеналкил с 1-6 атомами углерода; арил; арил(С₁-С₆)алкил.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, аритмии, порока сердца, инфаркта миокарда, громерулонефрита, тромботического удара, тромбоэмболического удара, заболеваний периферических сосудов, ишемии головного мозга или рака.

Дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецептора тромбина, включающая эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к аналогам гимбацина формулы (II)

где W и Z являются такими, как указано в приведенной ниже Таблице:

W	Z
	-S-
	-S(O)-
	-O-
	-O-
	-O-
	-O-
	-O-
	-O-
	-NH-
	-N(CH3)-

Соединения формулы (II) также представляют собой антагонисты рецептора тромбина, которые также известны как антагонисты рецептора, активируемого протеазой (РАП).

Соединения по настоящему изобретению также связывают каннабиноидные рецепторы (СВ2) и применимы при лечении воспалительных заболеваний или респираторных заболеваний, таких как одно или большее количество заболеваний, выбранных из группы, включающей ревматоидный артрит, системную красную волчанку, рассеянный склероз, диабет, остеопороз, ишемия почек, апоплексический удар, ишемию головного мозга, нефрит, воспалительные заболевания легких и желудочно-кишечного тракта и заболевания дыхательных путей, такие как обратимая обструкция дыхательных путей, хроническая астма и бронхит.

Предпочтительные значения переменных в структурной формуле (I) являются следующими.

В первую группу предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения, у которых сумма n₁ и n₂ равна 3.

Во вторую группу предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения, у которых R¹, R², R³, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ означают водород.

В третью группу предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения, у которых В означает -СН=СН-; Het означает пиридил, W-замещенный пиридил; W означает -NR⁴R⁵, -NHCOR²⁶, -NHSO₂R¹⁶, R²¹-арил или R²¹-гетероарил, при этом R²¹ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, трифторметил, трифторметокси, галоген, циано, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода и -CR²⁹(=NOR²⁸).

В четвертую группу предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения, у которых R²² означает -COR²³, -S(O)₂R³¹ или -COOR²⁷; R²³ означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода; циклоалкил с 3-7 атомами углерода, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (С₁-С₃)алкокси(С₁-С₃)алкил, гидрокси и алкокси с 1-6 атомами углерода; (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил; арил; или арил(С₂-С₆)алкил; R³¹ означает алкил с 1-6 атомами углерода, арил или арил(С₁-С₆)алкил, и R²⁷ означает алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил.

В пятую группу предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения, выбранные из группы, включающей соединения формулы:

где W и R²² являются такими, как указано в Таблице:

W	R22
	-CO2Et
	-CO2Et
	-CO2Et
	-CO2Et

и аналоги гимбацина формулы:

где W является таким, как указано в приведенной ниже Таблице:

W

В шестую группу предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения, выбранные из группы, включающей соединения формулы (II)

где W и Z являются такими, как указано в приведенной ниже Таблице:

W	Z
	-S-
	-S(O)-
	-O-
	-O-
	-O-
	-O-
	-O-
	-O-
	-NH-
	-N(CH3)-

Если не указано иного, то термин "алкил" означает линейные или разветвленные алкильные цепи, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. То же самое является действительным для термина «алкокси».

"Галоген" означает радикалы фтора, хлора, брома или йода.

"Арил" означает фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил или инданил.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать, по меньшей мере, один асимметрический атом углерода и поэтому все изомеры, включая диастереоизомеры и поворотные изомеры, считаются частью настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает (+)- и (-)-изомеры в чистом виде и в смеси, включая рацемические смеси. Изомеры можно получить с помощью обычных методик или по реакции оптически чистых или обогащенных определенными оптическими изомерами исходных веществ, или путем разделения изомеров соединения формулы (I).

Типичные предпочтительные соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают следующей стереохимической конфигурацией:

причем соединения, обладающие этой абсолютной стереохимической конфигурацией, являются более предпочтительными.

Специалисты в данной области техники должны понимать, что для некоторых соединений формулы I один изомер может обладать большей фармакологической активностью, чем другие изомеры.

Соединения по настоящему изобретению, которые содержат основные группы, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с органическими и неорганическими кислотами. Примерами кислот, подходящих для образования солей, являются хлористоводородная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, метансульфоновая и другие неорганические и карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в данной области техники. Соль получают путем взаимодействия свободного основания с достаточным количеством необходимой кислоты с образованием соли. Свободное основание можно выделить путем обработки соли подходящим разбавленным водным раствором основания, таким как разбавленный водный раствор бикарбоната натрия. Свободное основание отличается от соответствующей соли по некоторым физическим характеристикам, таким как растворимость в полярных растворителях, однако для задач настоящего изобретения по остальным характеристикам соль эквивалентна соответствующему свободному основанию.

Некоторые соединения по настоящему изобретению являются кислотными (например, соединения, в которых содержится карбоксильная группа). Эти соединения могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с органическими и неорганическими основаниями. Примерами таких солей являются соли натрия, калия, кальция, алюминия, золота и серебра. Также включаются соли, образующиеся с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, N-метилглюкамин и т.п.

Соединения по настоящему изобретению обычно получают по методикам, известным в данной области техники, например по методикам, описанным ниже. В приведенных ниже общих методиках и примерах используются следующие аббревиатуры: Et означает этил, Me означает метил, Bn означает бензил, Ас означает ацетил, АсОН означает уксусную кислоту, THF означает тетрагидрофуран, DMF означает диметилформамид, реагент Дэвиса означает (1S)-(+)-(10-камфорсульфонил)-оксазиридин, LHMDS означает бис-(триметилсилил)-амид лития, DMAP означает 4-диметиламинопиридин, DBU означает 1,8-диазабицикло-[5.4.0]-ундец-7-ен, DCC означает 1,3-дициклогексилкарбодиимид и TMSI означает триметилсилилйодид.

Соединения формулы I-A, где В означает -СН=СН-, Het означает W-замещенный пиридил, все R, R¹, R³, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ означают водород, R² означает метил и R²² означает -CO₂Et можно получить так, как показано на Схеме 1:

Схема 1:

Альдегид 1 превращают в диеновую кислоту 2 с помощью двустадийного превращения. Кислоту с помощью оксалилхлорида превращают в ее хлор-ангидрид, который затем вводят в реакцию сочетания со спиртом 3 и получают сложный эфир 4. Алкин селективно восстанавливают в цис-алкен 5, который после термической циклизации дает продукт 6. Дебензилирование с последующим восстановлением двойной связи дает трициклическую кислоту 7. Кислоту превращают в альдегид IIB через ее хлор-ангидрид, который вводят в реакцию сочетания с фосфонатом III и получают I-A.

В соединениях формулы I-A этилкарбаматную группу можно расщепить и получить амин IA-1, который можно обработать с помощью самых различных электрофильных реагентов, таких как хлорангидриды кислот, сульфонилхлориды, изоцианаты, хлорформиаты и т.п., и получить амиды, сульфонамиды, мочевины и карбаматы и т.п., как показано на Схеме 2.

Схема 2:

Альдегид формулы IIB также можно ввести в реакцию сочетания с фосфонатом 8 и получить I-А3, который можно превратить в карбамат I-A4, как показано на Схеме 3. И I-А3 и I-A4 можно превратить в различные аналоги с использованием таких методологий, как сочетание по Судзуки, сочетание по Стиллу, аминирование по Бухвальду и т.п. (Схема 4).

Схема 3:

Схема 4:

Арилбромид I-А3 также можно превратить в анилин I-A5, который можно обработать с помощью многих легко доступных электрофильных реагентов, таких как хлорангидриды кислот, сульфонамиды, изоцианаты и т.п., и получить соответствующие производные I-A6, как показано на Схеме 5.

Схема 5:

В α-положение лактонного фрагмента можно ввести функциональные группы, например соединения формулы I-А, в которых R³ означает водород, можно превратить в соответствующие соединения, в которых R³ означает ОН, путем обработки реагентом Дэвиса ((1S)-(+)-(10-камфор-сульфонил)-оксаридин) и LHMDS.

Аналогичные методики, известные специалистам в данной области техники, можно использовать для получения других необязательно замещенных групп Het и других групп "R". Специалисты в данной области техники должны понять, что эти методики в равной степени применимы для получения оптически активных или рацемических соединений.

Соединения формулы I, в которых R⁹ означает водород, можно превратить в соответствующие соединения, в которых R⁹ означает гидроксил, путем нагревания с окислительным реагентом, таким как SeO₂.

Фосфонаты формулы III, в которых W означает арил или R²¹-арил, можно получить по методике, аналогичной описанной ниже для получения трифторметилфенилзамещенного соединения, IIIa.

Имеющееся в продаже производное гидроксипиридина превращают в соответствующий трифторметилсульфонат с помощью ангидрида трифторметилсульфоновой кислоты и затем его вводят в реакцию сочетания с имеющейся в продаже бороновой кислотой в присутствии Pd(0) в условиях проведения реакции Судзуки. Полученный продукт превращают в фосфонат путем обработки н-бутиллитием с последующей обработкой диэтилхлорфосфатом.

Исходные вещества для описанных выше способов или имеются в продаже, известны в данной области техники, или получают по методикам, хорошо известным в данной области техники.

Реакционно-способные группы, не принимающие участия в указанных выше реакциях, во время проведения этих реакций можно защитить с помощью обычных защитных групп, которые после завершения реакции можно удалить по стандартным методикам. В представленной ниже Таблице А приведены некоторые типичные защитные группы:

Таблица А
Защищаемая группа	Защищаемая группа и защитная группа
-СООН	-COOалкил, -COOбензил, -СООфенил
-NH2
-ОН

Ниже приведены примеры получения исходных веществ и соединений формулы I.

Приготовление 1

Стадия 1

К раствору 1-этилового эфира 3-метилового эфира 5,6-дигидро-2Н-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (35,4 г, 166 ммоль) в CH₂Cl₂ (600 мл) при -78°С медленно прибавляют раствор 1 М DIBAL (365 мл, 365 ммоль, 2,2 экв.) в CH₂Cl₂ и смесь перемешивают в течение 1,5 часов. Реакцию останавливают путем прибавления 1 л насыщенного водного раствора соли Рошеле и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют с помощью 2×250 мл CH₂Cl₂ и объединенные органические слои промывают с помощью 500 мл рассола, сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют и полученное неочищенное вещество хроматографируют с помощью 40% EtOAc-гексан и получают 17 г (55%) спирта в виде масла.

К раствору полученного выше спирта (17,0 г, 92 ммоль) в 150 мл CH₂Cl₂ при комнатной температуре прибавляют NaHCO₃ (15,4 г, 183 ммоль, 2 экв.) и реагент Десса-Мартина (46,7 г, 110 ммоль, 1,2 экв.) и суспензию перемешивают в течение 45 минут. К ней прибавляют 300 мл Et₂O и раствор Na₂S₂O₃·5H₂O (70 г, 282 ммоль, 2 экв.) и NaHCO₃ (15,4 г, 183 ммоль, 2 экв.) в 600 мл Н₂О. Смесь энергично перемешивают, пока два слоя не станут прозрачными. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют с помощью 2×150 мл Et₂O. Объединенные органические слои промывают с помощью порций по 300 мл водного раствора Na₂S₂O₃/NaHCO₃ и рассола, сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают и получают 15,3 г (91%) масла. МСВР (масс-спектроскопия высокого разрешения): 184,0966 (МН⁺).

Стадия 2:

К суспензии 60% NaH (4,35 г, 109 ммоль, 1,3 экв.) в THF (300 мл) при 0°С по каплям прибавляют триэтилфосфоноацетат (20 мл, 109 ммоль, 1,3 экв.) и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут. К ней прибавляют раствор продукта, полученного на стадии 1 (15,3 г, 83,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 минут при 0°С. Реакцию останавливают путем прибавления 600 мл водного раствора NH₄Cl, THF выпаривают и водную взвесь экстрагируют с помощью 3×200 мл Et₂O. Объединенные органические слои промывают с помощью 200 мл рассола, сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют и хроматографируют с помощью 15% EtOAc-гексан и получают 19,9 г (94%) масла. МС (масс-спектроскопия): 254 (МН⁺).

Стадия 3:

К раствору продукта, полученного на стадии 2 (19,9 г, 79 ммоль), в смеси, содержащей по 100 мл СН₃ОН, THF и Н₂О, прибавляют КОН (13,3 г, 237 ммоль, 3 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляют с помощью 200 мл Н₂О, подкисляют с помощью 1 N HCl до ˜рН 2 и экстрагируют с помощью 3×200 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывают с помощью порций по 200 мл Н₂О и рассола, сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают и получают 17,0 г (96%) бледно-желтого твердого вещества. МСВР: 226,1083 (MH⁺)

Стадия 4:

К раствору диеновой кислоты (17,0 г, 76 ммоль) в 400 мл CH₂Cl₂ при комнатной температуре прибавляют оксалилхлорид (13,2 мл, 151 ммоль, 2 экв.) и DMF (120 мкл, 1,6 ммоль, 2 мол.%). Смесь перемешивают в течение 1 часа, концентрируют и выпаривают с 100 мл безводного толуола и получают хлорангидрид.

К раствору полученного выше хлорангидрида кислоты 200 мл CH₂Cl₂ при 0°С прибавляют DMAP (925 мг, 7,6 ммоль, 0,1 экв.), раствор продукта, полученного на стадии 3 (15,4 г, 75 ммоль, 1,0 экв.) в 15 мл СН₂Cl₂, а затем Et₃N (12,7 мл, 91 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при 0°С, затем разбавляют с помощью 600 мл Et₂O. Раствор последовательно промывают с помощью 200 мл Н₂О, 2×200 мл 1 N HCl, 200 мл водного раствора NaHCO₃ и 200 мл рассола. Его сушат над безводным MgSO₄, фильтруют, концентрируют и хроматографируют с помощью 20% EtOAc-гексан и получают 20 г (78%) смолы. МСВР: 412,1764 (МН⁺).

Стадия 5:

Суспензию продукта, полученного на стадии 4 (10 г, 29 ммоль), хинолин (700 мкл, 5,9 ммоль, 0,2 экв.) и катализатор Линдлара (1,0 г, 10 мас.%) в 150 мл THF перемешивают при давлении Н₂, равном 1 атм, в течение 2,5 часов. Другую порцию массой 10 г продукта, полученного на стадии 4 аналогичным образом, восстанавливают с помощью катализатора Линдлара. Порции объединяют, фильтруют через целит, выпаривают и остаток повторно растворяют в 600 мл EtOAc. Его промывают с помощью 3×200 мл 1 N HCl и 200 мл рассола, сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают и получают 20 г смолы, которую немедленно используют для реакции Дильса-Альдера на стадии 6. МСВР: 414,1919 (МН⁺).

Стадия 6:

Раствор продукта, полученного на стадии 5 (20,0 г), в 500 мл нагревают в автоклаве при 185°С в течение 6 часов. Его охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают с помощью DBU (1,8 мл, 12 ммоль, 0,2 экв.) в течение 1 часа, концентрируют и хроматографируют с помощью 25% EtOAc-гексан и получают 11,3 г (56%) циклизованного экзо-продукта. МСВР: 414,1923 (МН⁺).

Стадия 7:

Суспензию продукта, полученного на стадии 6 (11,2 г, 27 ммоль), 10% Pd-С (1,2 г, 10 мас.%) в 200 мл EtOAc перемешивают при давлении Н₂, равном 1 атм, до завершения реакции. Ее фильтруют через целит, концентрируют и повторно растворяют в 200 мл СН₃ОН. К этому раствору прибавляют 900 мг PtO₂ и суспензию встряхивают в сосуде Парра при давлении Н₂, равном 50 атм. Смесь фильтруют через целит и концентрируют и получают 8,5 г смолы. МСВР: 326,100 (МН⁺).

Стадия 8:

К раствору продукта, полученного на стадии 7 (415 мг, 1,28 ммоль), в 10 мл CH₂Cl₂ при комнатной температуре прибавляют оксалилхлорид (225 мкл, 2,58 ммоль, 2 экв.), а затем 1 каплю DMF. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и к этому времени прекращается выделение газа. Его концентрируют и подвергают азеотропной перегонке с безводным толуолом, получая хлорангидрид. Хлорангидрид растворяют в 6 мл безводного толуола, охлаждают до 0°С и прибавляют Pd(PPh₃)₄ (74 мг, 0,064 ммоль, 5 мол.%), а затем Bu₃SnH (520 мкл, 1,93 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивают при 0°С в течение 3 часов, концентрируют и хроматографируют с помощью 50% EtOAc-гексан и получают 360 мг (91%) искомого соединения в виде смолы. МС: 310,1 (МН⁺).

Приготовление 2

3-Формил-5,6-дигидро-2Н-пиран превращают в трициклический альдегид с использованием методики, аналогичной описанной выше для соответствующих аминных аналогов.

Приготовление 3

Схема реакции:

К раствору фосфоната (3,49 г, 11,3 ммоль, 2 экв.) в THF (50 мл) при 0°С прибавляют 1 М раствор LHMDS в THF (11,3 мл, 11,3 ммоль, 2 экв.). После перемешивания в течение 10 мин прибавляют Ti(OⁱPr)₄ (3,4 мл, 11,3 ммоль, 2 экв.), а затем раствор продукта, полученного в Приготовлении 1 (1,75 г, 5,7 ммоль, 1 экв.) в THF (10 мл), и смесь перемешивают в течение 1 часа в атмосфере N₂. Реакционную смесь выливают в 5% водный раствор винной кислоты (100 мл) и экстрагируют с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (150 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 5% СН₃ОН-СН₂Cl₂ дает 1,80 г (70%) искомого соединения в виде бледно-желтого вспененного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,59 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J=3 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,06 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,56 (dd, J=9,6 Гц, 15,2 Гц, 1Н), 6,45 (d, J=15,2 Гц, 1Н), 4,73 (m, 1H), 4,35-4,05 (m, 2H), 4,12 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,73-2,69 (m, 2Н), 2,47-2,35 (m, 3Н), 1,96 (q, 6,0 Гц, 1Н), 1,74 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 1,41 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,35-1,18 (m, 7Н), 1,10-0,98 (m, 1Н).

Приготовление 4

К раствору продукта, полученного в Приготовлении 3 (0,270 г, 0,58 ммоль), в СН₂Cl₂ (15 мл) прибавляют TMSI (624 мкл, 4,4 ммоль, 7,5 экв.) и смесь кипятят с обратным холодильником. Через 6 часов смесь выливают в водный раствор NaHCO₃ (30 мл) и экстрагируют с помощью CH₂Cl₂ (3×15 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают досуха, получая 209 мг амина (92%).

К полученному выше продукту в CH₂Cl₂ (15 мл) при 0°С прибавляют Et₃N (97 мкл, 0,69 ммоль, 1,3 экв.) и 2-метоксиэтиловый эфир хлормуравьиной кислоты (68 мкл, 5,9 ммоль, 1,1 экв.); при перемешивании в атмосфере N₂ смеси медленно дают нагреться до комнатной температуры. Через 1 час смесь выливают в воду (30 мл) и экстрагируют с помощью СН₂Cl₂ (3×15 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 3% СН₃ОН-CH₂Cl₂ дает 183 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества (69%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI₃): 8,59 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J=2,4, 8,2 Гц, 1Н), 7,06 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,56 (dd, J=9,6, 15,4 Гц, 1Н), 6,45 (d, J=15,4 Гц, 1Н), 4,72 (m, 1H), 4,1-4,28 (m, 4H), 3,59 (t, J=4,49 Гц, 2Н), 3,38 (s, 3H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,32-2,51 (m, 3Н), 1,96 (dd, J=6,3, 12,8 Гц, 1Н), 1,73 (d, J=12,5 Гц, 1Н), 1,41 (d, J=5,95 Гц, 3Н), 1,37-1,00 (m, 4Н).

Приготовление 5

Стадия 1:

Тиопираненаль получают по методике, описанной в работе McGinnis and Robinson, J. Chem. Soc, 404 (1941), 407.

Стадия 2:

К суспензии 60% NaH (6,3 г, 158 ммоль, 1,3 экв.) в THF (200 мл) при 0°С прибавляют метилдиэтилфосфоноацетат (29 мл, 158 ммоль, 1,3 экв.) и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут. Раствор затем прибавляют к раствору продукта, полученного на стадии 1 (15,6 г, 122 ммоль), в THF (100 мл) и перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Реакцию останавливают путем прибавления водного раствора NH₄Cl (500 мл) и THF выпаривают. Водную фазу экстрагируют с помощью Et₂O (3×200 мл) и объединенные органические слои промывают с помощью Н₂О и рассола (по 200 мл каждого). Раствор сушат над MgSO₄, концентрируют, полученный остаток хроматографируют с помощью 5% EtOAc-гексан и получают 13,0 г (58%) масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI₃): 7,26 (d, J=15,9 Гц, 1Н), 6,26 (t, J=4,4 Гц, 1Н), 5,78 (dd, J=15,9, 0,6 Гц, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 3,25-3,23 (m, 2H), 2,71 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,57-2,53 (m, 2H).

Стадия 3:

К раствору продукта, полученного на стадии 2 (13,0 г, 70,6 ммоль), в THF и МеОН (по 50 мл каждого) прибавляют раствор КОН (11,9 г, 212 ммоль, 3,0 экв.) в Н₂О (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляют с помощью Н₂О (100 мл) и подкисляют с помощью 1 N HCl. Водную фазу экстрагируют с помощью EtOAc (3×200 мл) и объединенные органические слои промывают с помощью Н₂О и рассола (по 300 мл каждого). Раствор сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают и получают 11,66 г (97%) бледно-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI₃): 7,34 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 6,32 (t, J=4,4 Гц, 1Н), 5,78 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 3,26 (d, J=1,6 Гц, 2Н), 2,72 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 2,59-2,55 (m, 2H).

Стадия 4:

К раствору 4 (5,2 г) в EtOAc (120 мл) прибавляют катализатор Линдлара (520 мг) и суспензию перемешивают при давлении Н₂, равном 1 атм. Другую порцию катализатора (500 мг) прибавляют через 45 мин и смесь перемешивают в течение еще 30 мин. Смесь фильтруют через слой целита и выпаривают и получают 5,2 г (99%) искомого алкена. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI₃): 7,38-7,26 (m, 5Н), 6,32 (dd, J=11,9, 6,6 Гц, 1Н), 5,86 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 5,18 (s, 2H), 5,12-5,07 (m, 1H), 3,20 (br s, 1H), 1,34 (d, J=6,6 Гц, 3Н).

Стадия 5:

К раствору продукта, полученного на стадии 3 (2,45 г, 14,39 ммоль), в CH₂Cl₂ (60 мл) при 0°С прибавляют DCC (3,27 г, 15,85 ммоль, 1,1 экв.), а затем DMAP (352 мг, 2,88 ммоль, 0,2 экв.) и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут. К ней прибавляют раствор 3,27 г (15,85 ммоль, 1,1 экв.) спирта, полученного на стадии 4, в 10 мл CH₂Cl₂ и смесь перемешивают при 0°С в течение 5 часов и при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор разбавляют с помощью 350 мл Et₂O и промывают с помощью 2×200 мл водного раствора лимонной кислоты, 200 мл водного раствора NaHCO₃ и 200 мл рассола. Раствор сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют и полученный остаток хроматографируют с помощью 6% EtOAc-гексан и получают 2,1 г (41%) смолы. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI₃) 7,38-7,32 (m, 5Н), 7,45 (d, J=16,0 Гц, 1Н), 6,38-6,34 (m, 1H), 6,26 (t, J=4,6T4, 1Н), 6,21 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 6,19 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 5,85 (dd, J=11,6, 1,2 Гц, 1Н), 5,76 (d, J=16,0 Гц, 1Н), 5,18 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 3,24 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 2,71 (t, 2Н, J=5,6 Гц, 2Н), 2,56-2,52 (m, 2Н), 1,41 (d, J=6,4 Гц, 3Н).

Стадия 6:

Раствор продукта, полученного на стадии 5 (2,1 г, 5,85 ммоль), в м-ксилоле (50 мл), нагревают при 200°С в течение 6 часов в запаянной трубке. Раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают с DBU (178 мкл, 1,19 ммоль, 0,2 экв.) в течение 1 часа, концентрируют и хроматографируют с помощью 15% EtOAc-гексан и получают 1,44 г (69%) искомого экзо-продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI₃) 7,39-7,35 (m, 5H), 5,46 (br s, 1H), 5,16 (ABq, J=21,6, 12,0 Гц, 2Н), 4,42 (dq, J=9,2, 6,0 Гц, 1Н), 3,36-3,33 (m 2H), 3,08 (dd, J=14,4, 2,4 Гц, 1Н), 2,85 (ddd, J=13,9, 12,4, 2,5 Гц, 1Н), 2,72-2,57 (m, 4H), 2,27-2,21 (m, 1H), 1,47-1,25 (m, 1H), 1,12 (d, J=6,4 Гц, 3Н).

Стадия 7:

К раствору продукта, полученного на стадии 6 (750 мг, 2,09 ммоль), в CH₂Cl₂ (10 мл) при -78°С прибавляют BBr₃ в CH₂Cl₂ (4,2 мл 1 М раствора). Раствор перемешивают при -78°С в течение 30 минут и при 0°С в течение 30 минут, затем выливают в водный раствор К₂СО₃ (100 мл). Водную фазу промывают с помощью Et₂O (2×50 мл) и органический слой подвергают обратной экстракции водным раствором К₂СО₃ (50 мл). Объединенные водные фазы подкисляют с помощью 1 N HCl и экстрагируют с помощью EtOAc (3×50 мл). Слой EtOAc промывают рассолом (50 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают и получают 500 мг (89%) кислоты. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI₃): 5,50 (br s, 1H), 4,47 (dq, J=9,6, 6,0 Гц, 1Н), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,36 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 3,10 (dd, J=14,0, 2,4 Гц, 1Н), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2,70 (dd, J=10,6, 4,2 Гц, 1Н), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,34-2,29 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,34 (d, J=6,0 Гц, 3Н).

Стадия 8:

К раствору продукта, полученного на стадии 7 (500 мг, 1,86 ммоль), в МеОН (30 мл) прибавляют АсОН (3 мл) и PtO₂ (250 мг) и суспензию в течение 1,5 суток встряхивают в сосуде Парра при давлении H₂, равном 40 фунт-сила/дюйм². Катализатор отфильтровывают с помощью слоя целита, раствор концентрируют и полученный остаток растворяют в смеси AcOH-MeOH-CH₂Cl₂ (0,5:2:97,5 об./об./об.) и фильтруют через короткую колонку, наполненную SiO₂, и получают 400 мг (79%) восстановленного продукта в виде смолы, которая при выдерживании затвердевает.¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI₃): 4,68 (dq, J=9,4, 5,9 Гц, 1Н), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 3Н), 2,49 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 2,10 (br s, 1H), 1,93 (ddd, J=13,5, 6,0, 2,7 Гц, 1Н), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,45-1,19 (m, 3Н), 1,33 (d, J=5,6 Гц, 3Н).

Стадия 9:

К раствору продукта, полученного на стадии 8 (97 мг, 0,36 ммоль), в CH₂Cl₂ (4 мл) прибавляют оксалилхлорид (94 мкл), а затем 1 каплю DMF. Раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и концентрируют и получают неочищенный хлорангидрид кислоты, который растворяют в толуоле (3 мл) и охлаждают до 0°С. Прибавляют Pd(PPh₃)₄ (42 мг, 0,04 ммоль, 0,1 экв.), а затем Bu₃SnH (94 мкл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 3 часов, концентрируют и хроматографируют с помощью 25% EtOAc-гексан и получают 73 мг (80%) альдегида в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI₃): 9,75 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 4,62 (dq, J=9,7, 6,0 Гц, 1Н), 2,8-2,70 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 3H), 2,50 (d, J=7,2 Гц), 2,10 (ddd, J=13,2, 6,4, 3,0 Гц, 1Н), 1,94 (ddd, J=13,6, 6,0, 3,0, 1H), 1,69 (dq, J=10,9 Гц, 3,00 Гц, 1Н), 1,58-1,48 (m, 1H), 1,42-1,20 (m, 3Н), 1,33 (d, J=6,4 Гц, 3Н).

Синтез 6

Стадия 1:

δ-Валеролактам растворяют в THF (250 мл) и охлаждают до -78°С. По каплям прибавляют n-BuLi (28,44 мл, 1,1 экв., 2,5 М раствор в гексанах). Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем прибавляют этилхлорформиат (6,49 мл, 1,05 экв.) и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Прибавляют воду и органический слой экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат и концентрируют и получают 11,57 г масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI₃): 4,29 (2 Н, q, J=7,2 Гц), 3,71 (2 Н, br t, J=5,6 Гц), 2,50 (2 Н, br t, J=6,8 Гц), 1,83 (4 Н, br s), 1,33 (3 Н, t, J=7,2 Гц).

Стадия 2:

Продукт, полученный на стадии 1, растворяют в THF (250 мл) и раствор охлаждают до -78°С. По каплям прибавляют LHMDS (65 мл, 1 экв., 1 М раствор в THF) и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. По каплям прибавляют раствор 2-[N,N-бис(трифторметилсульфонил)-амино]-5-хлорпиридина в THF (73 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут, ей дают нагреться до комнатной температуры. Прибавляют воду и органический слой экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат и концентрируют. Хроматография (5-10% EtOAc в гексане) дает 12,0 г масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI₃): 5,32 (1 Н, t, J=3,6 Гц), 4,24 (2 Н, q, J=7,2 Гц), 3,66 (2 Н, m), 2,27 (2Н, m), 1,78 (2 Н, m), 1,30 (3Н, J=7,2 Гц).

Стадия 3:

Комплекс борана с диметилсульфидом (5,82 мл, 1,05 экв.) растворяют в THF и охлаждают до 0°С. По каплям прибавляют (1R)-(+)-α-пинен (22,56 мл, 2,32 экв.), смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь охлаждают до -35°С и по каплям прибавляют этилпропиолат (6,2 мл, 1 экв.); смесь перемешивают при -35°С в течение 45 минут и при комнатной температуре в течение 3 часов. Прибавляют ацетальдегид (48 мл) и смесь нагревают при 40-41°С в течение ночи. Летучие органические компоненты тщательно удаляют при пониженном давлении и получают 29 г смеси продукта с α-пиненом (1:2,3 по данным ЯМР). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI₃) характеристичные пики продукта включают: 6,95 (1 Н, d, J=18,0 Гц), 6,48 (1 Н, d, J=18,0 Гц), 4,12 (2 Н, q, J=7,2 Гц), 3,60 (4 H, q, J=7,2 Гц).

Стадия 4:

Pd(OAc)₂ (592 мг, 10%) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (1,57 г, 20%) растворяют в THF (100 мл). Смесь перемешивают в течение 10 минут в атмосфере N₂, затем прибавляют смесь продукта, полученного на стадии 2 (8 г), и продукта, полученного на стадии 3 (20 г, 1,5 экв.), в THF (32 мл). Затем прибавляют KF (4,6 г) и смесь нагревают при 55°С в течение ночи. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и разбавляют с помощью EtOAc. Смесь промывают с помощью NaHCO₃ (насыщенный раствор), NH₄Cl (насыщенный раствор), воды, затем сушат над MgSO₄. Удаление растворителей при пониженном давлении с последующей хроматографией на колонке (10% EtOAc в гексане) дает 6 г (89%) бесцветного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI₃): 7,21 (1 Н, d, J=15,6 Гц), 5,88 (1 Н, d, J=15,6 Гц), 5,69 (1 Н, t, J=4,0 Гц), 4,15 (4 Н, m), 3,59 (2 Н, m), 2,26 (2Н, m), 1,82 (2Н, m), 1,25 (6 Н, m).

Стадия 5:

Продукт, полученный на стадии 4, растворяют в смеси МеОН и THF состава 1:1 (66 мл). Прибавляют 1 N раствор NaOH (52 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 часов, пока не используется исходное вещество.

Смесь подкисляют до рН 1 с помощью 2 N HCl и экстрагируют с помощью EtOAc. Экстракты промывают с помощью NH₄Cl (насыщенный раствор), сушат и концентрируют при пониженном давлении и получают 5 г белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI₃): 7,30 (1 Н, d, J=15,2 Гц), 5,87 (1 Н, d, J=15,2 Гц), 5,73 (1 Н, m), 4,14 (2Н, m), 3,60 (2 Н, m), 2,70 (2 Н, m), 1,82 (2 Н, m), 1,23 (3 Н, m).

Пример 1

К раствору фосфоната (156 мг, 0,42 ммоль, 2,0 экв.) в THF (1 мл) при 0°С прибавляют 2,5 М раствор BuLi в гексанах (170 мкл, 0,42 ммоль, 2,0 экв.) и смесь перемешивают в течение 30 минут. К ней прибавляют раствор продукта, полученного в Синтезе 5 (53 мг, 0,21 ммоль), в THF (1,5 мл) и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Реакцию останавливают путем прибавления водного раствора NH₄Cl (20 мл), THF выпаривают и водную фазу экстрагируют с помощью СН₂Cl₂ (3×10 мл). Объединенные органические слои промывают водным раствором NaHCO₃ (15 мл) и рассолом (15 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют и хроматографируют с помощью 40% EtOAc-гексан и получают 90 мг (91%) смолы. МСВР: 474,1721.

Тиопиран, полученный в Примере 1, можно превратить в соответствующий сульфоксид (1А) и сульфон (1В) по следующей методике:

К раствору соединения, полученного в Примере 1А (70 мг, 0,15 ммоль), в АсОН (2 мл) прибавляют CH₃SO₃H (50 мкл, 5 экв.) и NaBO₃·4H₂O (30 мг, 0,19 ммоль, 1,3 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Уксусную кислоту выпаривают и полученный остаток растворяют в водном растворе смеси NaHCO₃-Na₂SO₃ (25 мл) и экстрагируют с помощью CH₂Cl₂ (3×15 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии и получают 11 мг изомера 1 сульфоксида, 4 мг изомера 2 сульфоксида и 36 мг сульфона.

Изомер 1 сульфоксида: МСВР: 490,1661 (МН+);

Изомер 2 сульфоксида: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI₃): 8,80 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,87 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,76 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,61 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 6,67-6,55 (m, 2H), 4,78-4,71 (m, 1Н), 3,44-3,40 (m, 1Н), 3,35 (dt, J=12,1, 2,8 Гц, 1Н), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,52-2,36 (m, 3Н), 2,26-2,21 (m, 1H), 2,04 (ddd, J=13,5, 6,5, 2,7 Гц, 1Н), 1,45 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,60-1,25 (m, 6H). Сульфон: МСВР: 506,1612 (МН⁺ ).

Пример 2

Общая методика:

К раствору фосфоната (2 экв.) в THF при 0°С прибавляют 2,5 М BuLi в гексанах (2,0 экв.). После перемешивания в течение примерно 2 часов, прибавляют Ti(OⁱPr)₄ (2,0 экв.), а затем раствор альдегида в THF (1,0 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, разбавляют водным раствором тартрата калия-натрия и экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на колонке и получают продукт.

Соединения приведенной ниже формулы получают по этой общей методике:

где W и Z являются такими, как указано в Таблице 1:

Таблица 1
Пример	W	Z	Данные анализа MCBP (MH+)
2А		-N(CO2Et)-	529,2313
2В		-O-	458,1941
2С		-O-	408,1982
2D		-N(CO2Et)-	479,2348
2Е		-N(CO2Et)-	479,2339
2F		-O-	426,1881
2G		-O-	424,1686
2Н		-N(CO2Et)-	497,2246
2I		-O-	424,1684
2J		-O-	458,1299

Пример 3

К раствору соединения, полученного в Примере 2D (380 мг, 0,79 ммоль), в THF (7 мл) при -78°С прибавляют 1 М раствор LHMDS в THF (0,95 мл, 0,95 ммоль, 1,2 экв.); смесь перемешивают в течение 30 минут при -78°С, 30 мин при 0°С, затем повторно охлаждают до -78°С. К ней прибавляют раствор (1S)-(+)-(10-камфорсульфонил)оксазиридина (275 мг, 1,1 ммоль, 1,5 экв.) в THF (2 мл). Раствор перемешивают в течение ночи, давая ему нагреться до комнатной температуры. Его разбавляют водным раствором NH₄Cl (100 мл), THF выпаривают и водную фазу экстрагируют с помощью EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют и хроматографируют с помощью 2% СН₃ОН-СН₂Cl₂ и получают 94 мг смолы. МСВР: 495,2291 (МН⁺).

Пример 4

Общая методика

Раствор карбамата и триметилсилилйодида (5 экв.) кипятят с обратным холодильником в течение примерно 5 часов, затем разбавляют водным раствором NaHCO₃. Водный слой экстрагируют с помощью СН₂Cl₂ и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют и получают амин.

Раствор полученного выше амина в СН₂Cl₂ обрабатывают с помощью Et₃N (5 экв.) и хлорангидрида кислоты (3 экв.) и за протеканием реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную смесь подвергают стандартной обработке водой и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии или хроматографии на колонке и получают амин.

Амин можно аналогичным образом обработать с помощью многих электрофильных реагентов, таких как сульфонилхлориды, изоцианаты, хлорформиаты и альдегиды и т.п., и получить соответствующие производные. По такой схеме получены соединения приведенной ниже формулы:

где W и R²² являются такими, как указано в Таблице 2:

Таблица 2
Пример	W	R22	Данные анализа MCBP (MH+)
4А			499,2209
4В			525,2372
4С			535,1873
4D			549,2031
4Е			563,2191
4F			528,2470
4G			542,2631
4Н			542,2610
4I			556,2786
4J			557,2625
4K		H	457,2093
4L			513,2347
4M			527,2523
4N			591,2464
4O			591,2021
4Р			561,2375
4Q			539,2530
4R			527,2517
4S			475,2406
4Т			478,2515
4U			485,1901
4V			475,2411
4W			478,2520
4X			485,1906
4Y			513,2227
4Z			561,2214
4AA			450,2187
4AB			525,2554
4AC			539,2716
4AD			493,2297
4AE			496,2403
4AF			503,1819
4AG			471,2255

Пример 5

Общая методика:

Раствор продукта, полученного в Синтезе 3 или 4, и W-B(OH)₂, где W означает необязательно замещенный фенил или гетероарил, K₂СО₃ (4 экв.) и Pd(PPh₃)₄ (от 5 до 10 мол.%) в PhMe-EtOH-H₂O (4:2:1 об./об./об.) нагревают при 100°С до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляют с помощью Н₂О, экстрагируют с помощью EtOAc, органический слой промывают рассолом, сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью хроматографии и получают искомые соединения. Соединения можно дополнительно превратить в производные.

По этой методике получают соединения следующей формулы:

где R²³ и W являются такими, как указано в Таблице 3:

Таблица 3
Пример	W	R23	Данные анализа MCBP (МН+)
5А		OEt	486,2399
5 В		OEt	467,1998
5С		OEt	518,2655
5D		OEt	546,2964
5Е		OEt	451,2239
5F		OEt	462,2390
5G		OEt	461,2438
5Н		OEt	475,2604
51		OCH2CH2OMe	491,2542
5J		OCH2CH2OMe	509,2448

Пример 6

К раствору продукта, полученного в Синтезе 3 (100 мг, 0,22 ммоль), в толуоле (5 мл) прибавляют Pd(OAc)₂ (5 мг, 0,022 ммоль, 0,1 экв.), (S)-(-)-2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтил (13 мг, 0,022 ммоль, 0,1 экв.) и 2-трибутилстаннилпиридин (119 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.). Смесь барботируют с помощью N₂ в течение 5 минут, затем нагревают до 100°С в запаянной трубке. Через 16 часов смесь выливают в водный раствор NH₄Cl (15 мл), и экстрагируют с помощью EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 2% СН₃ОН-CH₂Cl₂, с последующей хроматографией на силикагеле при элюировании с помощью 60% EtOAc-гексан, дает 30 мг (30%) продукта. МСВР: 462,2401 (МН⁺).

По аналогичной методике получают следующее соединение 6А:

Пример 6А: МС: 468 (МН⁺).

Пример 7

К раствору продукта, полученного в Синтезе 3 (100 мг, 0,22 ммоль), в сухом толуоле (5 мл) прибавляют пирролидин (36 мкл, 0,43 ммоль, 2 экв.), фосфат калия (137 мг, 0,65 ммоль, 5 экв.), Pd(OAc)₂ (3 мг, 0,014 ммоль, 0,065 экв.) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (10 мг, 0,028 ммоль, 0,13 экв.). Смесь барботируют с помощью N₂ в течение 5 минут, затем нагревают до 100°С в запаянной трубке. Через 16 часов смесь выливают в воду (15 мл) и экстрагируют с помощью EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью препаративной тонкослойной хроматографии при элюировании с помощью 5% СН₃ОН-CH₂Cl₂ дает 10 мг твердого вещества. МСВР: 454,2696 (МН⁺).

По аналогичной методике получают следующее соединение:

Пример 7А: МСВР: 440,2558 (МН⁺).

Пример 8

К раствору продукта, полученного в Синтезе 3 (1,0 г, 2,18 ммоль), в диметиловом эфире этиленгликоля (25 мл) прибавляют бензофенонимин (550 мкл, 3,27 ммоль, 1,5 экв.), фосфат калия (1,51 г, 6,6 ммоль, 3 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (200 мг, 0,22 ммоль, 0,1 экв.) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (153 мг, 0,44 ммоль, 0,2 экв.). Смесь барботируют с помощью N₂ в течение 5 минут, затем нагревают до 100°С в запаянной трубке в течение 4 часов. Затем смесь фильтруют через целит и выпаривают досуха. К этому остатку в CH₂Cl₂ (25 мл) прибавляют концентрированный водный раствор HCl (545 мкл, 6,6 ммоль, 3 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 16 часов смесь разбавляют с помощью CH₂Cl₂ (25 мл), выливают в 1 N водный раствор NaOH (50 мл) и экстрагируют с помощью CH₂Cl₂ (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 2% СН₃ОН-СН₂Cl₂ дает 550 мг (63%) искомого соединения. МС: 400 (МН⁺).

Соединение, полученное в Примере 8, обрабатывают с помощью электрофильных реагентов, таких как хлорангидриды кислот, сульфонилхлориды, изоцианаты и т.п., и получают следующие соединения:

где -NHC(O)R²⁶ является таким, как указано в Таблице 4:

Таблица 4
Пример	-NHR4	Данные анализа МСВР (МН+)
8А		468,2505
8В		510,2058
8С		518,2621
8D		524,2209
8Е		504,2498
8F		478,2019
8G		492,2160
8Н		471,2600
8I		506,2318

Пример 9

С использованием продукта, полученного в Синтезе 6, и общих методик, описанных в Синтезе 1, Синтезе 3 и Примере 5, получают соединения следующей структуры:

где W является таким, как указано в приведенной ниже Таблице 5:

Таблица 5
Пример	W	Данные анализа МСВР (МН+)
9A		479,2350
9B		479,2350
9С		486,2399

Предпочтительно, чтобы в предлагаемой фармацевтической композиции содержалось одно или два соединения формулы (I), а более предпочтительно одно соединение формулы (I). Соединения формулы (I) можно назначать в любой стандартной дозировочной форме, такой как капсулы, таблетки, порошки, облатки, суппозитории или растворы. Рецептуры и фармацевтические композиции можно приготовить с использованием обычных фармацевтически приемлемых инертных наполнителей и добавок и обычных способов. Такие фармацевтически приемлемые инертные наполнители и добавки включают нетоксичные совместимые наполнители, связующие, вещества, обеспечивающие распадаемость, буферные добавки, консерванты, антиоксиданты, смазывающие вещества, вкусовые добавки, загустители, окрашивающие вещества, эмульгаторы и т.п.

Суточная доза соединения формулы (I), предназначенная для лечения заболевания или патологического состояния, указанного выше, составляет от примерно 0,001 до примерно 100 мг/(кг массы тела) в сутки, предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 10 мг/кг. Поэтому при средней массе тела, равной 70 кг, доза составляет от примерно 0,1 до примерно 700 мг лекарственного препарата в сутки, назначаемых в виде одной дозы или 2-4 разделенных доз. Однако точная доза определяется лечащим врачом и зависит от активности назначаемого соединения, возраста, массы тела, состояния и реакции пациента.

Приведенные ниже композиции являются примерами некоторых дозировочных форм, соответствующих настоящему изобретению. В каждой из них термин "активное соединение" обозначает соединение формулы (I).

ПРИМЕР А - Таблетки
№	Компонент	мг/таблетка	мг/таблетка
1	Активное соединение	100	500
2	Лактоза Фармакопеи США	122	113
3	Кукурузный крахмал, пищевой, в виде 10% пасты в очищенной воде	30	40
4	Кукурузный крахмал, пищевой	45	40
5	Стеарат магния	3	7
	Всего	300	700

Способ изготовления

В подходящем смесителе в течение 10-15 минут перемешивают компоненты №№1 и 2. Смесь гранулируют с компонентом №3. При необходимости влажные гранулы пропускают через крупнозернистое сито (например, 1/4 дюйма, 0,63 см). Влажные гранулы сушат. При необходимости сухие гранулы просеивают и смешивают с компонентом №4 и перемешивают в течение 10-15 минут. Прибавляют компонент №5 и перемешивают в течение 1-3 минут. Смесь прессуют в таблетки соответствующего размера и массы на подходящей таблетирующей машине.

ПРИМЕР В - Капсулы
No.	Компонент	мг/капсула	мг/капсула
1	Активное соединение	100	500
2	Лактоза Фармакопеи США	106	123
3	Кукурузный крахмал, пищевой	40	70
4	Стеарат магния Национального фармацевтического справочника	4	7
	Всего	250	700

Способ изготовления

В подходящем смесителе в течение 10-15 минут перемешивают компоненты №№1, 2 и 3. Прибавляют компонент №4 и перемешивают в течение 1-3 минут. Смесь расфасовывают в соответствующие двухкомпонентные капсулы из твердого желатина на подходящей капсулирующей машине.

Активность соединений формулы I можно определить с помощью следующих методик.

Методика исследования антагонистов рецептора тромбина in vitro:

Приготовление [³H]haTRAP

A(pF-F)R(ChA)(hR)(I₂-Y)-NH₂ (1,03 мг) и 10% Pd/C (5,07 мг) суспендируют в DMF (250 мкл) и диизопропилэтиламине (10 мкл). Сосуд присоединяют к линии подачи трития, замораживают в жидком азоте и откачивают. Затем в колбу подают газообразный тритий (342 мКи) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции избыток трития удаляют и прореагировавший раствор пептида разбавляют с помощью DMF (0,5 мл) и фильтруют для удаления катализатора. Полученный раствор неочищенного пептида в DMF разбавляют водой и подвергают сушке вымораживанием для удаления нестабильного трития. Твердый пептид повторно растворяют в воде и повторяют процедуру сушки вымораживанием. Содержащий тритий пептид ([³H]haTRAP) растворяют в 0,5 мл 0,1% водного раствора TFA и очищают с помощью ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, Vydac C18, 25 см × внутренний диаметр 9,4 мм; подвижная фаза, (А) 0,1% TFA в воде, (В) 0,1% TFA в CH₃CN; градиентный режим, (А/В) от 100/0 до 40/60 в течение 30 минут; скорость потока, 5 мл/мин; детектирование, УФ при 215 нм. По данным анализа с помощью ВЭЖХ радиохимическая чистота [³H]haTRAP составляет 99%. Получена порция с активностью, равной 14,9 мКи, и удельной активностью, равной 18,4 Ки/ммоль.

Приготовление мембран тромбоцитов

Мембраны тромбоцитов приготавливают с использованием модификации методики, описанной в работе Natarajan et al. (Natarajan et al., Int. J. Peptide Protein Res. 45:145-151 (1995)), из 20 единиц концентрата тромбоцитов, полученных в North Jersey Blood Center (East Orange, NJ), в течение 48 часов после отбора. Все стадии проводят при 4°С при утвержденных условиях обеспечения биологической безопасности. Для удаления эритроцитов тромбоциты центрифугируют при 100 × g в течение 20 минут при 4°С. Надосадочную жидкость сливают и для осаждения тромбоцитов центрифугируют при 3000 × g в течение 15 минут. Тромбоциты повторно суспендируют в 10 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 5 мМ EDTA до полного объема, равного 200 мл, и центрифугируют при 4400 × g в течение 10 минут. Эту стадию повторяют еще 2 раза. Тромбоциты повторно суспендируют в 5 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 5 мМ EDTA до полного объема, равного примерно 30 мл, и гомогенизируют с использованием 20 рабочих циклов в гомогенизаторе Dounce. Мембраны осаждают при 41000 × g, повторно суспендируют в 40-50 мл 20 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 1 мМ EDTA, 0,1 мМ дитиотреита и аликвоты по 10 мл замораживают в жидком N₂ и хранят при -80°С. Для завершения приготовления мембран аликвоты размораживают, объединяют и гомогенизируют с использованием 5 рабочих циклов в гомогенизаторе Dounce. Мембраны осаждают и 3 раза и промывают в 10 мМ триэтаноламин-HCI, рН 7,4, 5 мМ EDTA и повторно суспендируют в 20-25 мл 50 мМ Tris-HCl, рН 7,5, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ EGTA и 1% DMSO. Аликвоты мембран замораживают в жидком N₂ и хранят при -80°С. Мембраны стабильны в течение не менее 3 месяцев. 20 единиц концентрата тромбоцитов обычно дают 250 мг мембранного белка. Концентрацию белка определяют с помощью анализа по Lowry (Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265-275 (1951)).

Высокопроизводительный анализ связывания меченых лигандов рецептором тромбина

Антагонисты рецептора тромбина подвергают скринингу с использованием модификации методики анализа связывания меченых лигандов рецептором тромбина, описанного в работе Ahn et al. (Ahn et al., Mol. Pharmacol., 51:350-356 (1997)). Анализ проводят в 96-луночных планшетах Nunc (Cat. No. 269620) при конечном объеме анализируемой порции, равном 200 мкл. Мембраны тромбоцитов и [³H]haTRAP разбавляют до 0,4 мг/мл и 22,2 нМ соответственно в связывающем буферном растворе (50 мМ Tris-HCl, рН 7,5, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ EGTA, 0,1% BSA). Исходные растворы (10 мМ в 100% DMSO) исследуемых соединений дополнительно разбавляют с помощью 100% DMSO. Если не указано иного, то 10 мкл разбавленных растворов соединений и 90 мкл меченого лиганда (конечная концентрация равна 10 нМ в 5% DMSO) помещают в каждую лунку и реакцию начинают путем прибавления 100 мкл мембран (40 мкг белка/лунка). 5% DMSO незначительно ингибирует связывание. Соединения исследуют при 3 концентрациях (0,1, 1 и 10 мкМ). Лунки накрывают и в течение 1 часа при комнатной температуре осторожно перемешивают в вихревом смесителе Lab-Line Titer Plate Shaker. Фильтровальные пластинки Packard UniFilter GF/C в течение не менее 1 часа замачивают в 0,1% полиэтиленимине. Инкубированные мембраны собирают с помощью универсального прибора для сбора клеток Packard FilterMate и 4 раза быстро промывают с помощью 300 мкл охлажденной льдом смеси 50 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ EGTA. В каждую лунку прибавляют сцинтилляционную смесь MicroScint 20 (25 мкл) и активность планшетов измеряют с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов Packard TopCount. Удельное связывание определяют как полное связывание за вычетом неспецифического связывания, наблюдающегося в присутствии избытка (50 мкМ) немеченого haTRAP. Выраженное в % ингибирование соединением связывания [³H]haTRAP с рецепторами тромбина рассчитывают по следующему соотношению:

Ингибирование в % = Полное связывание - связывание в присутствии исследуемого соединения × 100

Полное связывание - неспецифическое связывание

Материалы

A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH₂ и A(pF-F)R(ChA)(hR)(I₂-Y)-NH₂ специально синтезированы в AnaSpec Inc. (San Jose, CA). Чистота этих пептидов составляет более 95%. Газообразный тритий (97%) приобретен у компании EG&G Mound, Miamisburg Ohio. После этого газ помещают в аппарат IN/US Systems Inc. Trisorber и хранят в нем. Сцинтилляционная смесь MicroScint 20 получена от компании Packard Instrument Co.

Схема ex-vivo агрегации тромбоцитов в цельной крови макаки-крабоеда

Введение лекарственного препарата и взятие крови:

Закрепленным на стульях находящимся в сознании макакам-крабоедам (Масаса fascicularis) дают успокоиться в течение 30 минут. Для вливания исследуемого лекарственного препарата в плечевую вену вводят игольчатый катетер. Другой игольчатый катетер вводят в другую плечевую вену или подкожную вену бедра и используют для взятия крови. В экспериментах с пероральным введением соединения используют только один катетер. Базовые пробы крови (1-2 мл) отбирают в вакуумированные пробирки, содержащие ингибитор тромбина CVS 2139 (100 мкг/0,1 мл физиологического раствора) в качестве антикоагулянта. Затем в течение 30 минут проводят внутривенное вливание лекарственного препарата. Пробы крови (1 мл) берут через 5, 10, 20, 30 минут во время вливания лекарственного препарата и через 30, 60, 90 мин после прекращения вливания. При экспериментах с пероральным введением животным вводят лекарственный препарат путем искусственного кормления через желудочный зонд. Пробы крови берут через 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 минут после введения. Для агрегации цельной крови используют 0,5 мл, а остальные 0,5 мл используют для определения концентрации лекарственного препарата и продуктов его метаболизма в плазме. Агрегацию проводят сразу же после взятия пробы крови по описанной ниже методике.

Агрегация цельной крови

Пробу крови объемом 0,5 мл прибавляют к 0,5 мл физиологического раствора и нагревают до 37°С в аппарате для агрегации цельной крови Chronolog. Одновременно в физиологическом растворе нагревают до 37°С электрод для измерения импеданса. Пробу крови вместе с перемешивающим стержнем помещают в блок для нагрева чашек и запускают программное обеспечение для сбора данных. Программному обеспечению дают работать до стабилизации базовой линии и затем проводят проверку калибровки 20 Ω. 20 Ω равно 4 блокам на графическом представлении, созданном компьютерным программным обеспечением. Агонист (haTRAP) прибавляют с помощью пипетки с регулируемым объемом (5-25 мкл) и кривую агрегации регистрируют в течение 10 минут. Регистрируемым значением является максимальная агрегация через 6 минут после введения агониста.

Методика агрегации тромбоцитов in vitro

Исследования агрегации тромбоцитов проводят по методике, описанной в работе Bednar et al. (Bednar, В., Condra, С, Gould, R.J., and Connolly, T.M., Throm. Res., 77:453-463 (1995)). У здоровых людей, не принимавших аспирин в течение не менее 7 суток, кровь берут из вены с использованием цитратно-декстрозного раствора в качестве антикоагулянта. Обогащенную тромбоцитами плазму готовят путем центрифугирования при 100 × g в течение 15 минут при 15°С. Тромбоциты осаждают при 3000 × g и дважды промывают в физиологическом растворе с буферной добавкой, для ингибирования агрегации содержащем 1 мМ EGTA и 20 мкг/мл апиразы. Агрегацию проводят при комнатной температуре в физиологическом растворе с буферной добавкой, в который прибавлен 0,2 мг/мл фибриноген человека. Исследуемое соединение и тромбоциты предварительно в течение 60 мин инкубируют в 96-луночных плоскодонных планшетах. Агрегацию инициируют путем прибавления 0,3 мкМ haTRAP или 0,1 Ед/мл тромбина и быстрого перемешивания в вихревом смесителе Lab Line Titer Plate Shaker (скорость 7). За выраженной в процентах агрегацией следят по увеличению светопропускания при 405 нм в аппарате для прочтения планшетов Spectromax.

Исследование противоопухолевой активности in vivo

Исследование модели карциномы молочной железы человека на голых мышах проводят по методике, описанной в работе S.Even-Ram et. al., Nature Medicine, 4, 8 (1988), p.909-914.

С помощью описанных выше методик исследований при анализе антагонистов рецептора тромбина in vitro показано, что соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают значениями IC₅₀ (т.е. концентрациями, при которых наблюдается 50% ингибирование рецептора тромбина), находящимися в диапазоне от примерно 1 до примерно 2000 нМ, а предпочтительные соединения обладают значениями IC₅₀, находящимися в диапазоне от примерно 1 до примерно 100 нМ.

Результаты опыта по определению процентной степени ингибирования предлагаемыми соединениями связывания [³H]haTRAP с рецепторами тромбина (см. табл.6).

Таблица 6
Соединение №	КТ50 (нмоль)
1	15
1А (изомер 1)	60
1А (изомер 2)	250
1В	200
2А	11
2В	15
2С	21
2D	9
2Е	7
2F	19
2G	18
2Н	21
2I	10
2J	20
3	22
4А	500
4В	30
4С	55
4D	65
4Е	225
4F	35
4G	150
4Н	80
4I	150
4J	75
4К	300
4L	62
4М	80
4N	21
4O	1500
4Р	250
4Q	45
4R	121
4S	11
4Т	12
4U	10
4V	6
4W	23
4X	38
4Y	49
4Z	385
4AA	750
4AB	125
4AC	172
4AD	15
4AE	25
4AF	29
4AG	525
5A	20
5B	29
5C	76
5D	39
5E	48
5F	90
5G	39
5H	30
5I	45
5J	14
6	19
6A	219
7	259
7A	90
8A	>1000
8B	>1000
8C	5953
8D	10000
8E	>1000
8F	>1000
8G	>1000
8H	>1000
8I	5863
9A	136
9B	150
9C	213

1. Аналоги гимбацина формулы (I)

или их фармацевтически приемлемая соль, где

R означает водород;

R¹ и R² независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1-6 атомами углерода,

R³ означает водород,

n1 и n2 независимо равны 0-3 при условии, что оба не равны 0;

Het означает пиридил, при этом Het присоединен к В через циклический атом углерода и содержит от 1 до 4 заместителей, W, независимо выбранных из группы, включающей -NR⁴R⁵; -NHCOR²⁶; -NHSO₂R¹⁶; R²¹-арил; и R²¹- гетероарил, при этом гетероарил представляет собой фурил, тиенил, пиридил, тиазолил, пирролидинил, азетидинил;

R⁴ и R⁵ означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или R⁴ и R⁵ совместно означают -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-, -(СН₂)₅- или -(CH₂)₂NR⁷-(CH₂)₂-;

R⁷ означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода;

R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ означают водород;

В означает -(CH₂)_n4CR¹²=CR^12a(CH₂)_n5, где n₄ и n₅ независимо равны 0-2, и R¹² и R^12a независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода;

R²¹ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, трифторметил, трифторметокси, галоген, циано, алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкокси с 1 - 6 атомами углерода, или -CR²⁹(=NOR²⁸);

R²² означает -COR²³, -S(O)R³¹, -S(O)₂R³¹ или -COOR²⁷;

R²³ означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода; (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил; циклоалкил с 3-7 атомами углерода, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (С₁-С₃)алкокси(С₁-С₃)алкил, гидрокси и алкокси с 1-6 атомами углерода; арил; арил(С₂-С₆)алкил;

R²⁷ означает алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил;

R²⁸ и R²⁹ независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1-6 атомами углерода;

R³¹ означает алкил с 1-6 атомами углерода; галогеналкил с 1-6 атомами углерода; арил; арил(С₁-С₆)алкил.

2. Аналоги гимбацина по п.1, в котором сумма n1 и n2 равна 3.

3. Аналоги гимбацина по п.1, в котором R¹, R², R³, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ означают водород.

4. Аналоги гимбацина по п.1, в котором В означает -СН=СН-; Het означает пиридил, W - замещенный пиридил; W означает -NR⁴R⁵, -NHCOR²⁶, -NHSO₂R¹⁶, R²¹-арил или R²¹-гетероарил, при этом R²¹ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, трифторметил, трифторметокси, галоген, циано, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода и -CR²⁹(=NOR²⁸).

5. Аналоги гимбацина по п.1, в котором R²² означает -COR²³, -S(O)₂R³¹ или -COOR²⁷; R²³ означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода; циклоалкил с 3-7 атомами углерода, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (C₁-С₃)алкокси(С₁-С₃)алкил, гидрокси и алкокси с 1-6 атомами углерода; (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил; арил; или арил(С₂-С₆)алкил; R³¹ означает алкил с 1-6 атомами углерода, арил или арил(С₁-С₆)алкил, и R²⁷ означает алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил.

6. Аналоги гимбацина по п.1, выбранные из группы, включающей соединения формулы:

где W и R²² являются такими, как указано в Таблице:

и аналоги гимбацина формулы

где W является таким, как указано в приведенной ниже Таблице

7. Аналоги гимбацина, выбранные из группы, включающей соединения формулы (II)

где W и Z являются такими, как указано в приведенной ниже Таблице

8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецептора тромбина, включающая эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для ингибирования рецепторов тромбина.

10. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, аритмии, порока сердца, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромботического удара, тромбоэмболического удара, заболеваний периферических сосудов, воспалительных заболеваний, респираторных заболеваний, ишемии головного мозга или рака.