Система доставки биологически активных веществ с помощью ниосом

Авторы патента:

A61P17 - Лекарственные средства для лечения дерматологических заболеваний

A61K8/895 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

A61K8/892 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

A61K8/89 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

A61K8/14 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

A61K8/03 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

Владельцы патента RU 2320323:

Базиков Игорь Александрович (RU)
Омельянчук Павел Анатольевич (RU)

Изобретение относится к биологии и медицине и может быть использовано для эффективной доставки широкого спектра лекарственных препаратов и биологически-активных веществ. Изобретение представляет собой ниосомы, изготовленные на основе модифицированных силиконовых эмульгаторов - диметикон кополиолов, образующих везикулы - ниосомы с включенными в них биологически-активными веществами, которые представлют собой экстракт стволовых клеток из плаценты свиньи, масло авокадо и циклометикон, которые включены в состав геля. Изобретение обеспечивает получение геля, обладающего повышенной стабильностью за счет наличия гидрофильных остатков полиэтиленгликоля и наличия реакционных участков в диметиконе, а также позволяет использовать заявленные ниосомы в спиртосодержащих рецептурах. 3 табл.

Изобретение относится к биологии и медицине и может быть использовано для доставки биологически-активных веществ (БАВ) в ткани макроорганизма в фармакологии и косметологии. Включение БАВ в ниосомы обеспечивает их эффективную дозированную доставку в клетки тканей. Это происходит за счет способности неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ) формировать ниосому - структуру, подобную цитоплазматической мембране клетки.

Ниосомы - это везикулы, состоящие из оболочки в виде нерастворимого в воде двойного слоя неионогенного эмульгатора (ПАВ), которые представляют собой группу веществ диметикон кополиолов, представляющих собой эфиры полиэтиленгликоля и полидиметилсилоксановой основы и заключенного внутри капсулы биологически-активного вещества. Таким образом, диметикон кополиолы представляют собой гибрид кремния и углерода. В отличие от липосом, сделанных на основе фосфолипидов, ниосомы имеют целый ряд преимуществ для доставки БАВ. Наличие ковалентной связи Si-О в гидрофобной части молекулы полидиметилсилоксановой основы эмульгатора, которая обладает большой эластичностью и реакционной способностью, позволяет направленно доставлять широкий спектр БАВ при помощи реакционноспособных участков и целенаправленно их выпускать из везикулы. Эти свойства позволяют использовать ниосомы для внутритканевой доставки БАВ (антибиотиков, витаминов, растительных и животных экстрактов).

Известен внутритканевый способ доставки БАВ с помощью липосом (Патент РФ №2234311, опубл. 20.08.2004. Бюл. №23). Доставка ингредиентов осуществляется за счет того, что компоненты бислойной мембраны липосом активно включаются в метаболические процессы, взаимодействуя с клетками макроорганизма, и вызывают изменения функционального состояния отдельных органов и систем.

Изучение биологической и функциональной активности липосом открыло возможности применения их транспортной функции, которая заключается в доставке БАВ внутрь клетки кожи (Патент РФ №2241440, опубл. 10.12.2004. Бюл. №34).

Однако недостатком липосом является содержание в их структуре амфифильных фосфолипидов, обладающих высокой способностью к окислению (прогорканию), а также наличие остаточных количеств канцерогенных растворителей (хлороформа, метанола), используемых при изготовлении липосом, и значительные затраты механической энергии для формирования везикулы.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению относится метод доставки БАВ с помощью силоксановых эмульгаторов (патент США - US Patent 5364633. Silicone vesicles and entrapment, 15/11/1994), сущность которого заключается в включении растворимого в воде БАВ в везикулы, сформированные из силоксанового поверхностно-активного вещества, предварительном растворении БАВ и вовлечении его в везикулу при добавлении силоксанового поверхностно-активного вещества, легкого перемешивания смеси, дальнейшего удаления избытка воды и БАВ.

Недостатком прототипа является недостаточная воспроизводимость везикул, сопровождающееся образованием мицелл (неполноценных везикул), и, как следствие, недостаточное включение БАВ в везикулы. Недостаточная воспроизводимость везикул заданного размера сопровождается увеличением расхода силоксанового эмульгатора, что может привести к возможному раздражению кожного покрова и удорожанию целевого продукта.

Целью изобретения является разработка системы эффективной доставки БАВ в ткани. Поставленная цель достигается тем, что для доставки БАВ в ткани применяются модифицированные силиконовые неионогенные эмульгаторы, представляющие собой диметикон кополиолы, способные формировать везикулы - ниосомы.

По отношению к прототипу заявляемое изобретение отличает то, что полученные ниосомы обладают повышенной стабильностью за счет наличия гидрофильных остатков полиэтиленгликоля (ПЭГ) и наличия реакционных участков в диметиконе (полидиметилсилоксановой части молекулы ПАВ). Ниосомы, полученные из диметикон кополиолов, представляют собой полноценные мультиламеллярные везикулы, обладающие хорошей воспроизводимостью, и являются отличным инструментом доставки широкого спектра БАВ. Наличие полидиметилсилоксановой основы позволяет получать везикулы, способные противостоять широкому спектру растворителей, таких как этиловый спирт, изопропилпальмитат и т.д. Таким образом, в отличие от других везикул, ниосомы могут использоваться в спиртосодержащих рецептурах.

Для доставки ниосом к клеткам тканей в качестве носителя может использоваться гель, пространственная структура которого позволяет удерживать ниосомы во взвешенном состоянии, сохраняя их структурную целостность.

Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примерами конкретного выполнения.

Пример 1.

В качестве диметикон кополиола для формирования ниосом использовали поверхностно-активное соединение, содержащее 18 полиоксиэтиленовых групп в полиэтиленгликоле (ПЕГ-18 диметикон).

В связи с тем что БАВ занимают небольшой объем относительно других компонентов геля, его включение в ниосомы производится путем добавления 2% ПЕГ-12 диметикона к раствору БАВ в отдельной емкости. Процесс проводят при комнатной температуре и интенсивном механическом встряхивании в течение 5 минут. После включения БАВ в ниосомы суспензия ниосом вносится к другим компонентам геля при комнатной температуре. Особенностью включения липидной фазы геля, содержащей 5% масла авокадо и 5% циклометикона, в ниосомы является предварительное в ней растворение 2% ПЕГ-18 диметикона, перемешивание и последующее внесение в водную фазу смеси. Заключительная стадия формирования везикул происходит при интенсивном механическом перемешивании смеси.

В качестве доставляемого БАВ используют экстракт стволовых клеток плаценты свиньи, ускоряющий пролиферацию кератиноцитов (клеток кожи человека) - Решение о выдаче патента РФ от 24.04.2007 г. по заявке №2006105864/15.

Процесс приготовления экстракта стволовых клеток заключается в том, что отмывку тканей плаценты свиной проводят в фосфатном буфере или растворе Хэнкса с последующим измельчением ее на кусочки 2-3 см², кусочки заливают 150 мл 25% раствора трипсина, трипсинизацию проводят на магнитной мешалке в течение 3 часов при 20°С, затем биомассу региональных стволовых клеток выращивают монослоем на среде 199 с последующей водно-солевой экстракцией.

Полученный водно-солевой экстракт стволовых клеток с 5, 15 и 30% содержанием белка использовали для включения в ниосомы.

Фазы приготовления и рецептура геля представлены в таблице 1.

Фаза А приготавливается при комнатной температуре путем механического перемешивания компонентов в смесителе. Фазы Б и В, содержащие суспензии ниосом, изготавливаются отдельно по вышеописанной технологии и вносятся в фазу А при перемешивании. Для стабилизации концентрации водородных ионов (рН) до 6,6-7,0 и формирования структуры геля вносят фазу Г.

Приготовленный гель наносят на предварительно очищенную кожу 1 раз в день. Ежедневно перед повторным нанесением геля оценивают степень кератинизации. Максимальное увеличение степени кератинизации составляет 10% от исходных значений и наступает на 5 день от нанесения геля.

Пример 2. Выполняется аналогично примеру 1, только в качестве диметикон кополиола для формирования ниосом использовали поверхностно-активное соединение, содержащее 12 полиоксиэтиленовых групп в полиэтиленгликоле (ПЕГ-12 диметикон), а также суспензия ниосом вносится в количестве 5%, в состав которых включен 15% (по белку) экстракт стволовых клеток. Максимальное увеличение степени кератинизации составляет 30% от исходных значений и наступает на 5 день от нанесения геля.

Пример 3. Выполняется аналогично примеру 1, только в качестве диметикон кополиола для формирования ниосом использовали поверхностно-активное соединение, содержащее 20 полиоксиэтиленовых групп в полиэтиленгликоле (ПЕГ-20 диметикон), а также суспензия ниосом вносится в количестве 8%, в состав которых включен 30% (по белку) экстракт стволовых клеток. Максимальное увеличение степени кератинизации составляет 30% от исходных значений и наступает на 5 день от нанесения геля.

Таким образом, оптимальной является система доставки - суспензия ниосом в количестве 5% (от массы геля) с содержанием 15% (по белку) экстракта стволовых клеток (пример 2). Дальнейшее повышение процентного содержания ниосом и экстракта стволовых клеток не приводит к увеличению степени кератинизации.

Сконструированный гель прошел клинические испытания в краевом кожно-венерологическом диспансере и на кафедре дерматологии и косметологии Ставропольской государственной медицинской академии (протокол №11 от 25.11.2005). В результате проведенных исследований подобрано оптимальное процентное соотношение ниосом и экстракта стволовых клеток, позволяющее получить максимальное увеличение степени кератинизации (таблица 2).

Таблица 1.
Фазы приготовления и рецептура геля с экстрактом стволовых клеток
№ п/п	Наименование ингредиента	Содержание в % (по массе)
Фаза А
1	Дистиллированная вода	до 100
2	Консервант	0,05
3	Гелеобразователь	2,5
4	Отдушка	0,15
5	Гиалуроновая кислота	0,1
Фаза Б
6	Суспензия ниосом, содержащая экстракт стволовых клеток	3,0-8,0
Фаза В
7	Суспензия ниосом, содержащая липидную фракцию (5% масла авокадо, 5% циклометикона)	12,0
Фаза Г
8	Триэтаноламин	2,0

Таблица 2.
Процентное соотношение ниосом и экстракта стволовых клеток
Примеры	1	2	3
Суспензия ниосом	3	5	8
(мас.% внесения в гель)
Экстракт стволовых клеток	5	15	30
(мас.% белка)
Степень кератинизации (% увеличения от исходного значения)	10	30	30

Протокол клинической апробации
№11 от 25 ноября 2005 г.
Ставропольская государственная медицинская академия
Кафедра дермато-венерологии и косметологии
Гель с ниосомами
Заявитель: Базихов Игорь Александрович»
г.Ставрополь, пр-т Октябрьской 34, кв.4.
Показатели безопасности: СанПиН 1.2.681-97 «Гигиенические требования к производству и безопасности парфюмерно-косметической продукции»
табл. №3
РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПЫТАНИЙ
№ п/п	Наименование показателя*	Гель с БАВ** (контроль)	Гель с БАВ**, включенными в ниосомы
№ п/п	Наименование показателя*	Гель с БАВ** (контроль)	Содержание ниосом в геле, %
3%	5%	8%
1	Степень кератинизации (% увеличения от исходного значения)	6	10	30	30
2	Степень увлажнения (% увеличения от исходного значения)	2	5	30	30
3	Содержание экстракта стволовых клеток (мас.% белка)	15	5	15	30
4	Вид диметакон кополиола, использованного для приготовления ниосом	-	ПЕГ-18 Диметикон	ПЕГ-12 Диметикон	ПЕГ-20 Диметикон
5	Капельный тест слабая гиперемия отечность ед. везикул, высыпания	отсутствие отсутствие отсутствие	отсутствие отсутствие отсутствие	отсутствие отсутствие отсутствие	отсутствие отсутствие отсутствие
6	Компрессорный тест слабая гиперемия отечность ед. везикул, высыпания	отсутствие отсутствие отсутствие	отсутствие отсутствие отсутствие	отсутствие отсутствие отсутствие	отсутствие отсутствие отсутствие
* Гель исследовался на 27 апробантах в течение 5 дней
**В качестве БАВ использовались экстракт стволовых клеток из плаценты свиньи, циклометикон и масло Авокадо

Система доставки биологически активных веществ, состоящая из поверхностно-активных веществ, представляющих собой модифицированные силиконовые эмульгаторы - диметикон кополиолы, образующие везикулы - ниосомы, биологически активных веществ, включенных в везикулы, представляющих собой экстракт стволовых клеток из плаценты свиньи, масла авокадо и циклометикона, которые включены в состав геля, содержащего, мас.%:

суспензии ниосом, содержащих экстракт стволовых клеток	3,0-8,0
суспензии ниосом, содержащих масло авокадо и циклометикон	12,0
триэтаноламин	2,0
гелеобразователь	2,5
гиалуроновая кислота	0,1
отдушка	0,15
консервант	0,05
дистиллированная вода	до 100

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности и касается средства для лечения трофической язвы, содержащего ланолин безводный в качестве мазевой основы и действующее вещество, при этом средство в качестве действующего вещества содержит питательную среду 199 или питательную среду РПМИ-1640, а соотношение мазевой основы и питательной среды составляет от 5:1 до 1:1.

Композиции для профилактики или лечения поллиноза, аллергического нефрита, атопического дерматита, астмы или крапивницы // 2319500

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к созданию композиции для профилактики или лечения поллиноза, аллергического ринита, атопического дерматита, астмы или крапивницы.

Состав для антимикробного перевязочного материала и способ лечения гнойных ран // 2319487

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и области медицины, а именно к составу для заживления ран и способу лечения с применением данного состава.

Замещенные азепино[4,3-b]индолы, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения // 2317989

Изобретение относится к новым гидрированным азепино[4,3-b]индолам общей формулы 1, их рацематам, оптическим изомерам, геометрическим изомерам, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, которые обладают нейропротекторными, когнитивно-стимулирующими и антигистаминными свойствами и могут найти применение при лечении различных неврологических расстройств, аллергических и аутоиммунных заболеваний, например, для улучшения памяти.

Замещенные азепино[4,3-b]индолы, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения // 2317989

Ранозаживляющее и противомикробное средство // 2317818

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам в виде мазей, используемых для лечения ран и язвенных поражений ткани кожи и слизистых оболочек.

Фармацевтическая композиция для лечения ожогов (варианты) и способ ее получения (варианты) // 2317811

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической композиции для лечения ожогов, включающая активное вещество N-( -оксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидон-2 (ксимедон) и основообразующие средства, отличающееся тем, что в качестве основообразующих средств она содержит гелеобразователь, представляющий собой натриевые соли биополимеров, влагоудерживающее средство глицерин, в количестве не менее 20 мас.%, стабилизатор, консервант и дистиллированную воду.

Мазь с фитокомплексом, обладающим противовоспалительным и ранозаживляющим действием // 2317098

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средств для лечения воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек, трофических язв, пролежней.

Композиция с высокой осмотической активностью антимикробного, противовоспалительного и регенерационного действия // 2317082

Изобретение относится к области фармакологии и косметологии, а именно к группе средств, содержащих йод в активной форме, и может быть использовано для лечения гнойных ран различной этиологии, а также предупреждения развития патологии кожной ткани при воздействии на нее различных травмирующих факторов, в том числе косметологического вмешательства.

Лечение и диагностика заболеваний, опосредованных макрофагами // 2316349

Изобретение относится к медицине, лечению патологических состояний, опосредованных активированными макрофагами. .

Способ получения композита блок-сополимер-лекарство // 2316314

Изобретение относится к способам получения композита блок-сополимер-лекарство. .

Липосомальная композиция антиоксидантов для ингаляций при заболеваниях легких и верхних дыхательных путей // 2315593

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к липосомальным композициям для ингаляций, пригодным для использования при заболеваниях легких и верхних дыхательных путей, представляющей собой эмульсию из фосфолипидов в виде липосом со средним размером частиц 0,2-0,4 мкм, в мембрану которых встроены флавоноид дигидрокверцетин и масло зародышей пшеницы, содержащее гидрофобные антиоксиданты токоферолы (ТФ) (витамин Е) и каротиноиды, а в водной фазе которой находятся натрия хлорид, водорастворимые антиксиданты: аскорбиновая кислота (витамин С), N-ацетил L-цистеин и бензоат натрия, при этом композиция антиоксидантов подобрана с учетом возможности введения отдельных витаминов в минимальных дозировках, таким образом, что содержание активной, не окисленной формы антиоксидантов не снижается при хранении.

Способ усиления иммунного ответа при вакцинации нуклеиновой кислотой // 2311911

Изобретение относится к области медицины и касается способа усиления иммунного ответа при вакцинации нуклеиновой кислотой. .

Способ получения липосомальной композиции // 2311449

Изобретение относится к пищевой промышленности, ветеринарии, фармакологии, биологии, медицине и косметической промышленности. .

Противоинфекционный липосомный препарат и фармацевтическая композиция на его основе // 2311171

Изобретение относится к области биофармакологии. .

Способ получения липосом, обладающих иммунокорригирующим и гепатопротекторным действием // 2308940

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано при производстве лекарственных средств, корригирующих иммунную и гепатобиллиарную системы организма.

Защитная среда для изготовления вирус-вакцин в птицеводстве // 2306949

Изобретение относится к области биотехнологии. .

Липосомальный индуктор интерферона // 2306936

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической промышленности, и касается липосомального индуктора интерферона. .

Способ получения инъекционной лекарственной формы фосфолипидного препарата "фосфоглив" для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний печени // 2304430

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения инъекционной формы фосфолипидного препарата "Фосфоглив" для лечения и профилактики заболеваний печени, содержащего фосфолипиды растительного происхождения, глицирризиновую кислоту или ее соли и углеводы, путем смешения фосфолипидов, глицирризиновой кислоты или ее солей и углеводов в водной среде с последующими гомогенизацией эмульсионно-дисперсионной смеси при давлении 800-1200 бар, фильтрацией и сублимационной сушкой.

Чувствительная к температуре изменяющая состояние композиция гидрогеля и способ для ее получения // 2320318

Изобретение относится к области косметических средств и касается чувствительной к температуре изменяющей состояние композиции гидрогеля для ухода за кожей, включающей разветвленный гелеобразующий полимер, электролитный гелеобразующий полимер, усилитель контакта с кожей, растительные, животные или минеральные экстракты, многоатомный спирт и функциональную добавку, и способа ее получения.