Фармацевтическая композиция

Авторы патента:

 


Владельцы патента RU 2320365:

Насыбуллин Радик Равильевич (RU)
Григорьев Лев Викторович (RU)
Исмагилов Искандар Халиуллович (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции в форме микроэмульсионного концентрата, предназначенной для орального применения, например в желатиновой капсуле. Фармацевтическая композиция обеспечивает высокую биодоступность препарата. Фармацевтическая композиция в форме микроэмульсионного концентрата включает циклоспорин и вспомогательные ингредиенты: а) растворитель - пропандиола монокаприлат, б) сорастворитель - глицерил монокаприлата, в) поверхностно-активные вещества - полиэтиленгликоля 40 касторовое масло гидрогенезированное и полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты, г) гидрофильный компонент - 1,2-пропиленгликоль, д) антиоксидант - альфа-токоферола ацетат, при этом микроэмульсионный концентрат при разбавлении образует легкодозируемую микроэмульсию с размером частиц 15-20 нм. 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины и касается композиции в форме микроэмульсионного концентрата, предназначенной для орального применения, преимущественно, в желатиновой капсуле, содержащей в качестве активного компонента циклоспорин.

Циклоспорины представляют собой нейтральные циклические пептиды, которые получают микробиологическим путем. Самым важным представителем циклоспоринов является циклоспорин А, широко применяющийся в трансплатационной медицине для подавления отторжения органов, при лечении аутоиммунных заболеваний. Широко известно противовоспалительное и противопаразитарное действие циклоспоринов.

Однако общеизвестно, что применение циклоспоринов связано с трудностями, относящимися как к введению, так и приготовлению галеновой композиции, а также стабильностью, биологической доступностью лекарства и вариабельностью реакций на вводимую дозу как между различными пациентами, так и для отдельного пациента. Из-за гидрофобных свойств циклоспорина трудно получать фармацевтические лекарственные формы с высокой биодоступностью активного вещества. Низкая биодоступность объясняется прежде всего плохой растворимостью циклоспорина при смешивании циклоспорина в формы для введения с водой.

Известны многочисленные попытки решить эти проблемы путем применения сложных систем из липофильных и гидрофильных растворителей и детергентов в качестве растворителей, которые переводят циклоспорины в раствор при сохранении в водных системах в растворе. Как правило, они состоят по меньшей мере из 4 ингредиентов: активное вещество, растительное масло, этанол и поверхостно-активное вещество.

Известен способ получения назначаемых перорально стойких водных растворов для инъекций для внутреннего назначения, согласно которому смешивают 1 вес.ч. циклоспорина, 8-13 вес.ч. 1 или более сложных моноэфиров одной или нескольких ненасыщенных оксижирных кислот с полиэтиленгликолем и 1-3 вес.ч. 1 или более одно- и/или многоатомных спиртов [1].

Орально применяемые лекарственные формы в этом патенте не получены и не исследованы. При попытке разбавлять эти составы водой происходит осаждение циклоспорина, что снижает их биодоступность.

Известна фармацевтическая композиция, представляющая собой предварительно приготовленный эмульсионный, например микроэмульсионный, концентрат, включающий

1) труднорастворимое действующее вещество циклоспорин или макролидол и носитель, включающий

2) второй компонент,

2) липофильный компонент и

3) поверхостно-активное вещество.

При этом второй компонент представляет собой, например триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат [2 - прототип].

Эмульсионный концентрат самопроизвольно образует эмульсию в водной среде при разбавлении в соотношении, например 1:10 или в желудочном соке после орального введения. Микроэмульсия является термодинамически устойчивой и содержит обычно диспергированные частицы со средним размером приблизительно 150 нм, которые сохраняют стабильность в течение более 24 ч.

В дисперсных системах, содержащих практически нерастворимое действующее вещество в виде суспензии или эмульсии, биодоступность действующего вещества в значительной мере зависит от размера частиц [3, 4, 5]. Целью изобретения было получение микроэмульсии циклоспорина, обеспечивающей высокую биодоступность последнего.

Для решения поставленной задачи была найдена лекарственная форма для орального введения циклоспорина с простым составом и с высокой биодоступностью в виде раствора для питья или капсул.

Согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция в форме микроэмульсионного концентрата, предназначенная для перорального применения, которая включает циклоспорин и вспомогательные ингредиенты:

а) растворитель - пропандиола монокаприлат,

б) сорастворитель - глицерил монокаприлата,

в) поверхностно-активные вещества - полиэтиленгликоля 40 касторовое масло гидрогенезированное и полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты,

г) гидрофильный компонент - 1,2-пропиленгликоль,

д) антиоксидант - альфа-токоферола ацетат, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

циклоспорин8-12
пропандиола монокаприлат30-40
глицерил монокаприлата0,5-2,0
полиэтиленгликоля 40 касторовое
масло гидрогенезированное30-35
полиэтиленгликоля глицериды
линолевой кислоты10-15
1,2-пропиленгликоль8-12
альфа-токоферола ацетат0,1-0,2

В отличие от прототипа композиция не содержит триэтилцитрат, этанол, N-метилпирролидон. Подобранное количественное соотношение ингридиентов обеспечивает стабильность микроэмульсии без перечисленных выше веществ.

Заявленные композиции при разведении дают эмульсии масла в воде, содержащие лекарственное средство, растворенное в глобулах со средним размером глобул, варьирующимся в узком диапазоне от 15 до 20 нм. Размеры частиц определяли при разбавлении концентрата в 10 раз водой на анализаторе размера частиц фотонно-корреляционной спектроскопией.

Фармацевтическая композиция обладает улучшенными характеристиками биодоступности циклоспорина благодаря тому, что средний размер капель полученной согласно изобретению микроэмульсии составляет 15-20 нм. Кроме того, эмульсия является достаточно негустой жидкостью, что позволит легко отмерять нужную дозу и исключить ошибку при отмеривании дозы, поскольку лекарственное средство, содержащее циклоспорин, требует точного отмеривания дозы в связи с его узким терапевтическим индексом.

Полученная эмульсия остается до 24 месяцев прозрачной и стойкой.

Композиции по настоящему изобретению могут быть получены в виде, приемлемом для перорального введения, который включает растворы для питья, или иметь форму твердых или мягких желатиновых капсул. Композиции раствора для питья разводят водой или водной средой, так что липофильное средство циклоспорин поддерживается в солюбилизированном виде, который не выпадает в осадок, что в свою очередь, делает лекарственное средство биологически доступным в терапевтических концентрациях.

Композиции по настоящему изобретению не содержат летучих растворителей, таких как спирт, стабильны в широком диапазоне температур (от 15 до 45°С) и при низких температурах не застывают и не образуют хлопьев.

Улучшаются характеристики хранения, в частности снижается риск осаждения действующего вещества после процедуры капсулулирования, может быть повышена стабильность при хранении.

Несколько композиций по настоящему изобретению, содержащих ингредиенты в разных диапазонах, были использованы для исследований и для испытаний по определению сроков годности, при этом были получены хорошие результаты, дающие основание рассматривать настоящие композиции как удобные для производства и стабильные в течение длительного времени. Исследование стабильности проводилось экспресс-методом.

Получение фармацевтической композиции согласно изобретению поясняется примерами, но не исчерпывается ими.

Способ получения лекарственной формы циклоспорина согласно изобретению заключается в следующем.

В реакторе с мешалкой растворяют циклоспорин в пропандиол монокаприлате (Капмул PG-8) при перемешивании при комнатной температуре, затем добавляют глицерил монокаприлат (Капмул МСМ-8), пропиленгликоль, полиэтиленгликоля 40 касторовое масло гидрогенезированное (Кремофор RH-40), полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты (Лабрафил М 2125 CS) и альфа-токоферола ацетат до получения микроэмульсии светло-желтого цвета.

В таблице представлены сравнительные результаты испытаний композиций в соответствии с примерами I-V.

Таблица
КомпонентКоличество, %
IIIIIIIVV
циклоспорин9,169,169,169,169,16
капмул МСМ-81,281,281,280,51
капмул PG-832,9733,0530,424033,25
кремофор RH-4033,4833,4833,462533,48
1,2-пропиленгликоль10,4810,4810,4810,1610,48
лабрафил М 2125 С812,4512,45151512,45
α-токоферола ацетат0,180,10,20,180,18
средний размер капель (нм)1520192020

Расфасовка в виде раствора для питья или, например в желатиновые капсулы с твердым и мягким покрытием производится известным способом, например в капсулы, каждая по 100 мг, 50 мг или 25 мг активного вещества.

Все композиции при разведении дают прозрачную и стабильную микроэмульсию масла в воде, содержащую лекарственное средство, растворенное в глобулах. Как следует из примеров, средний размер капель варьируется в узком диапазоне от 15 до 20 нм. Размеры частиц (глобул) определяли при разбавлении концентрата в 10 раз водой на анализаторе размера частиц фотонно-корреляционной спектроскопией.

Композиции стабильны при температурах от 15 до 45°С без выпадения желеобразных хлопьев.

Заявляемая фармацевтическая композиция биологически эквивалентна коммерческим продуктам и позволяет расширить их арсенал.

Литература

1. Патент ФРГ №3924207, 7 А61K 38/13.

2. Патент RU №2235554, 7 A61K 38/13, оп. 10.09.2004, Бюл. №25 (прототип).

3. А.И.Тенцова, И.С.Ажгихин. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств, Медицина, Москва (1974), с.335.

4. Jun-ichi Jinno, Naoki Kamada, Masateru Miyake, Keigo Yamada, Tadashi Mukai, Masaaki Odomi, Hajime Toguchi, Gary G. Liversidge, Kazutaka Higaki and Toshikiro Kimura, Effect of particle size reduction on dissolution and oral absorption of a poorly water-soluble drug, cilostazol, in beagle dogs, Journal of Controlled Release, Volume 111, Issues 1-2, 10 March 2006, Pages 56-64.

5. A.J.Jounela, P.J.Pentikäinen and A.Sothmann, European Journal of Clinical Pharmacology, Volume 8, Number 5 / September, 1975, Pages 365-370.

Фармацевтическая композиция в форме микроэмульсионного концентрата, предназначенная для перорального применения, которая включает циклоспорин и вспомогательные ингредиенты, отличающаяся тем, что она содержит в качестве вспомогательных ингредиентов

а) растворитель - пропандиола монокаприлат,

б) сорастворитель - глицерил монокаприлата,

в) поверхностно-активные вещества - полиэтиленгликоля 40, касторовое масло гидрогенезированное и полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты,

г) гидрофильный компонент - 1,2-пропиленгликоль,

д) антиоксидант - альфа-токоферола ацетат при следующем соотношении компонентов, мас.%:

циклоспорин8-12
пропандиола монокаприлат30-40
глицерил монокаприлата0,5-2,0
полиэтиленгликоля40
касторовое масло гидрогенезированное30-35
полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты10-15
1,2-пропиленгликоль8-12
альфа-токоферола ацетат0,1-0,2

при этом микроэмульсионный концентрат при разбавлении образует легкодозируемую эмульсию с размером частиц 15-20 нм.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений. .
Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для профилактики отторжения трансплантата после сквозной кератопластики (СК) у детей в группе высокого риска.

Изобретение относится к конденсированному производному пиридазина, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям: где R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) С2-8алкил, (3) гидрокси, (5) атом галогена, (3) С2-8ацил, (4) C 1-8алкокси, замещенный фенилом, или (5) С 2-8ацил, замещенный NR2R 3; R2 и R3 каждый независимо представляет собой (1) атом водорода или (2) С1-8алкил, Х и Y каждый независимо представляет собой (1) С, (2) СН или (3) N, является (1) одинарной связью или (2) двойной связью, является либо 5-7-членной карбоциклической, либо 5-7-членной частично или полностью насыщенной гетероциклической группами, определенными в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к замещенным пиразолам, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам их использования для лечения аутоиммунных заболеваний, медиатором которых является катепсин S.

Изобретение относится к области иммунологии. .

Изобретение относится к новым производным триазаспиро[5.5]ундекана формулы (I): где значения радикалов R1-R5 указаны в формуле изобретения, или их четвертичным аммониевым солям, N-оксидам или нетоксичным солям.

Изобретение относится к медицине и описывает способ получения изотонических масляных эмульсий, содержащих эстрадиол и прогестерон в соотношении от 2:1 до 200:1, причем эмульсия в расчете на всю композицию включает от 0,005 до 0,5 мас.% эстрадиола и от 0,05 до 5 мас.% прогестерона, для внутривенного введения, включающий стадии: (А) растворение по меньшей мере одного из гормонов, эстрадиола или прогестерона, в масляной фазе и (В) эмульгирование масляной фазы в водной фазе в присутствии эмульгатора.
Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к липосомальным композициям для ингаляций, пригодным для использования при заболеваниях легких и верхних дыхательных путей, представляющей собой эмульсию из фосфолипидов в виде липосом со средним размером частиц 0,2-0,4 мкм, в мембрану которых встроены флавоноид дигидрокверцетин и масло зародышей пшеницы, содержащее гидрофобные антиоксиданты токоферолы (ТФ) (витамин Е) и каротиноиды, а в водной фазе которой находятся натрия хлорид, водорастворимые антиксиданты: аскорбиновая кислота (витамин С), N-ацетил L-цистеин и бензоат натрия, при этом композиция антиоксидантов подобрана с учетом возможности введения отдельных витаминов в минимальных дозировках, таким образом, что содержание активной, не окисленной формы антиоксидантов не снижается при хранении.
Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается базисного лечения хронического вирусного гепатита. .

Изобретение относится к медицине и описывает перорально доставляемую фармацевтическую композицию, включающую препарат с низкой растворимостью в воде и растворяющую жидкость, которая включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую жирную кислоту и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый органический амин, причем (а) существенная часть, например по меньшей мере 15 мас.%, препарата находится в растворенной или солюбилизированной форме в растворяющей жидкости и (b) жирная кислота и органический амин присутствуют в таких общих и относительных количествах, что композиция самостоятельно мелко эмульгируется в имитированном желудочном соке.

Изобретение относится к области медицины и касается микрочастиц с адсорбирующими поверхностями, способов получения таких микрочастиц и способов их применения. .

Изобретение относится к полиалкиленгликолевым кислотам и к их связыванию с терапевтически активными биофармацевтическими препаратами, такими как полипептиды, сахара, белки и терапевтически активные низкомолекулярные соединения, с целью получения терапевтически активных коньюгатов полиалкиленгликоля с указанными биофармацевтическими препаратами.
Наверх