Новые производные пирролидиния

Изобретение относится к новым обладающим антагонистическим действием в отношении мускариновых рецепторов МЗ производным пирролидиния общей формулы I, где В означает фенил или тиенильную группу; R¹, R² и R³ означают каждый независимо водород, фтор, хлор или гидроксил; n означает целое число от 0 до 1; А означает группу, выбранную из -СН₂ и -О- группы; m означает целое число от 0 до 6; R⁴ означает С₁-С₈алкил; X^- представляет фармацевтически приемлемый анион одно- или многоосновной кислоты; включая все отдельные стереоизомеры и их смеси. Объектами изобретения также являются способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, включающие такие соединения, и их применение в терапии в качестве антагонистов мускариновых рецепторов МЗ. 9 н. и 8 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

где В означает фенил или тиенильную группу;

R¹, R² и R³ означают каждый независимо водород, фтор, хлор или гидроксил;

n означает целое число от 0 до 1;

А означает группу, выбранную из -CH₂ и -О- группы;

m означает целое число от 0 до 6;

R⁴ означает С₁-С₈алкил;

X^- представляет фармацевтически приемлемый анион одно- или многоосновной кислоты;

включая все отдельные стереоизомеры и их смеси.

2. Соединение по п.1, где X^- означает хлорид, бромид, трифторацетат или метансульфонат.

3. Соединение по п.1, представляющее один изомер.

4. Соединение по п.1, означающее одно из перечисленных:

(3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-метил-1-фенетилпирролидинийбромид,

(3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-метил-1-(2-феноксиэтил)-пирролидинийбромид,

(3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-метил-1-(3-тиен-2-илпропил)-пирролидинийбромид,

(3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-метил-1-(3-феноксипропил)-пирролидинийбромид.

5. Соединение по п.1, означающее одно из перечисленных:

(1*, 3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-метил-1-(2-феноксиэтил)-пирролидинийбромид (диастереомер 1),

(1*, 3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-метил-1-(2-феноксиэтил)-пирролидинийбромид (диастереомер 2),

(1*, 3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-метил-1-(3-феноксипропил)-пирролидинийбромид (диастереомер 1),

(1*, 3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-метил-1-(3-феноксипропил)-пирролидинийбромид (диастереомер 2).

6. Способ получения соединения формулы (I), как определено в п.1, включающий взаимодействие алкилирующего агента формулы R⁴-W с промежуточным соединением формулы (II)

где m, n, А, B, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в п.1, и W является любой подходящей уходящей группой.

7. Способ по п.6, по которому соединение формулы (II) получают при реакции соединения формулы (V)

где L является уходящей группой, с соединением формулы (VI)

где m, n, А, В, R¹, R² и R³ являются такими, как определено в п.1.

8. Соединение формулы (II), означающее одно из перечисленных:

(3R)-1-(2-феноксиэтил)пирролидин-3-иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-ил-уксусной кислоты,

(3R)-1-(3-феноксипропил)пирролидин-3-иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-ил-уксусной кислоты,

(3R)-1-(3-тиен-2-илпропил)пирролидин-3-иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-ил-уксусной кислоты,

(3R)-1-фенетилпирролидин-3-иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты.

9. Соединение формулы (VI), означающее одно из указанных:

(3R)-1-(3-феноксипропил)пирролидин-3-ол,

(3R)-1-(3-тиен-2-илпропил)пирролидин-3-ол.

10. Способ получения соединения формулы (I), как определено в п.1, который включает взаимодействие алкилирующего агента формулы (IV)

,

где m, n, А, В, R¹, R² и R³ являются такими, как определено в п.1, и W означает любую подходящую уходящую группу, с промежуточным соединением формулы (III)

где R⁴ является таким, как определено в п.1.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов М3 и включающая соединение по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

12. Соединение по п.1 для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению при действии антагонистов мускариновых рецепторов М3.

13. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов М3 для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению при действии антагонистов мускариновых рецепторов М3.

14. Применение по п.13, когда патологическим состоянием является респираторное, урологическое или желудочно-кишечное заболевание или нарушение.

15. Способ ингибирования мускариновых рецепторов у субъекта, пораженного патологическим состоянием или заболеванием, поддающимся улучшению при действии антагонистов мускариновых рецепторов М3, включающий введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения, охарактеризованного в п.1.

16. Способ по п.15, когда патологическим состоянием является респираторное, урологическое или желудочно-кишечное заболевание или нарушение.

17. Комбинированный продукт, обладающий антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов М3, включающий

(i) соединение по любому из п.1 и

(ii) β₂-агонист, стероид, противоаллергическое лекарственное средство, ингибитор фосфодиэстеразы IV и/или антагонист лейкотриена D4 (LTD4) для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении респираторного заболевания.