1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролы) и способ их получения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям класса хиноксалин-2-спиропирролов общей формулы I

Соединения могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине в качестве антимикробных средств. Описан также способ получения соединений. 2 н.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса хиноксалин-3-спиро-2-пирролов и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, а также в медицине.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые взаимодействием 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с замещенными 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами в абсолютном бензоле (Журнал органической химии. 2004. Т.40. Вып.12. С 1840). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

I,IV: Ar16Н5, Ar26Н4Cl-n; II,V: Ar16Н4ОС2Н5-n, Ar26Н4СН3-n

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролов).

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза новых неописанных в литературе 1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8a-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролов) с целью расширения ассортимента потенциальных антимикробных средств.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароил-2,4-дигидро-1Hпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 1,2-дигидроксиламиноциклогексаном, взятыми в соотношении 1:1, в инертном алротонном растворителе по схеме:

Процесс ведут при температуре 78-82°С, а в качестве растворителя используют абсолютный ацетонитрил. Данная реакция сопровождается неожиданной [1,4]миграцией ароильной группы от атома углерода к атому кислорода (С→O) в гетеросистеме декагидрохиноксалин-2-спиро-тетрагидропиррола.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролов), имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные вещества, растворители, в которых проходит реакция, и температура, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1-Бензоилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидро-хиноксалин-2-спиро-2-(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропиррол) (I)

К раствору 3.33 г (10 ммоль) 3-бензоил-2,4-дигидро-7-метил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 50 мл ацетонитрила добавляли по каплям 1.49 г (10 ммоль) ди(гидроксиламино)циклогексана в 30 мл ацетонитрила, кипятили в течение 3-5 мин при температуре 78-82°С, охлаждали. Выпавшие через сутки бесцветные кристаллы соединения (I) отфильтровали, кристаллизовали из ацетонитрила. Выход 3.74 г (78%). Т.пл. 210-212°С.

Найдено, %: С 62.42; Н 5.30; N 8.82. C25H25N3O7

Вычислено, %: С 62.62; Н 5.26; N 8.76

Пример 2. 1-n-Толилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро-2-(1-o-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропиррол) (II)

К раствору 3.33 г (10 ммоль) 3-толуоил-2,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 50 мл ацетонитрила добавляли по каплям 1.49 г (10 ммоль) ди(гидроксиламино)циклогексана, кипятили в течение 3-5 мин при температуре 78-82°С, охлаждали. Выпавшие через сутки бесцветные кристаллы соединения (II) отфильтровали, кристаллизовали из ацетонитрила. Выход 3.84 г (80%). Т.пл. 161-162°С (разл).

Найдено, %: С 62.59; Н 5.19; N 8.80. C25H25N3О7

Вычислено, %: С 62.62; Н 5.26; N 8.76

Пример 3. 1-n-Толилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро-2-(2-гидрокси-4-метилфенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропиррол) (III)

К раствору 3.47 г (10 ммоль) 3-толуоил-2,4-дигидро-7-метил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 50 мл ацетонитрила добавляли по каплям 1.49 г (10 ммоль) ди(гидроксиламино)циклогексана в 30 мл ацетонитрила, кипятили в течение 3-5 мин при температуре 78-82°С, охлаждали. Выпавшие через сутки бесцветные кристаллы соединения (III) отфильтровали, кристаллизовали из ацетонитрила. Выход 3.90 г (79%), Т.пл. 199-200°С (разл.).

Найдено, %: С 63.19; Н 5.48; N 8.49. С26H27N3О7

Вычислено, %: С 63.28; Н 5.51; N 8.51

Пример 4. Соединение III обладает слабой антимикробной активностью. Противомикробное действие изучали методом двукратных серийных разведений в мясопептонном бульоне [1] по отношению к условно-патогенным культурам кишечной палочки Escherichia coli (штамм 1257) и золотистого стафилококка Staphylococcus aureus (штамм 209-Р). Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) соединения III составляет 2000 мкг/мл, что находится на уровне используемого на практике антимикробного препарата этакридина лактата (2000/500 мкг/мл) и превышает активность все еще используемого в медицинской практике бесалола (фенилсалицилата) (4000/4000 мкг/мл) [2].

В ИК спектрах (вазелиновое масло) соединений I-III наблюдаются полосы валентных колебаний следующих групп: группы ОН в области 3250-3410 см-1, лактамной и лактонной групп - 1740-1780 см-1, кетонной группы - 1730-1740 см-1, ароильной группы - 1650-1690 см-1.

В спектрах ЯМР1Н соединений I-III, снятых в ДМСО-d6, кроме сигналов ароматических протонов и связанных с ними групп, присутствуют следующие сигналы: триплет 2 протонов метиленовой группы в области - 1.25-1.27 м.д., мультиплет 4 метиленовых протонов - 1.56-1.58 м.д., сигналы двух неэквивалетных протонов в виде дублета дублетов в области 1.51-2.03 (2Н, СН2), сигналы 2 метиленовых протонов (АВ-система) в области 3.06-3.65 м.д., два синглета фенольных ОН групп в области 8.65-10.54 м.д. Структура соед. 111 подтверждена данными РСА.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 1-алкил-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагндро-1H-индол-3-спиро-2-(1-арил-3-ароил-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропирролы) практически с количественным выходом. Указанные соединения являются перспективными в качестве исходных веществ для синтеза новых гетероциклических систем, а также найдут применение в медицине.

Список литературы

1. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М.: Медицина, 1971. С.100.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2. М.: Медицина, 1985. С.398, 409.

1. 1-Ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролы) общей формулы

2. Способ получения 1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролов) общей формулы

заключающийся, в том, что 3-ароил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с 1,2-ди(гидроксиламино)циклогексаном при температуре 78-82°С в среде инертного апротонного растворителя (абсолютный ацетонитрил) с последующим выделением целевых продуктов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым 3-фенил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановым соединениям формулы I: в которой R1 означает C 1-С6алкил: С4 -С7циклоалкил; R2 означает (низш.)алкил; R3 означает (низш.)алкил или R2 и R3 вместе образуют С3-С6-алкиленовую цепь; R4 означает фенил, монозамещенный в орто- или пара-положении нитро-, цианогруппой или (низш.)алканоилом или дизамещенный в орто- и пара-положении нитрогруппой, и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Изобретение относится к новым производным триазаспиро[5.5]ундекана формулы (I): где значения радикалов R1-R5 указаны в формуле изобретения, или их четвертичным аммониевым солям, N-оксидам или нетоксичным солям.

Изобретение относится к (DL)-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-ону формулы (1). .

Изобретение относится к новым спирокеталям формулы I где Ar - фенил, замещенный фенил, где заместители представляют: алкокси, алкил, алкоксиалкил, фенокси, галоген, пиридилокси, алкоксиалкокси, галогенфенокси; R1 - H; R2 - H, С1-С4алкил; W представляет О или один или несколько С1-С4алкильных фрагментов; Y - независимо один или несколько членов группы, состоящей из H2, SR3, алкокси; R3 - H, алкил; Z - карбоциклический или гетероциклический спиро-фрагмент с 3-7 членами кольцевой системы, где гетероциклический фрагмент включает 2 атома кислорода или серы, или один атом азота, причем спироцикл может быть незамещенным или замещен гидрокси, С1-С4алкилом, бензилокси; n=1-3; оптические изомеры, диастереомеры или энантиомеры или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к фармакологии. .
Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и касается предупреждения возникновения осложнений в период послеоперационного лечения больных. .

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения фармацевтически приемлемых солей щелочных металлов 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты и смеси этих солей в качестве лекарственного средства, обладающего противоопухолевыми, иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, а также противовирусной активностью.
Изобретение относится к области ветеринарной медицины и может быть использовано для лечения неспецифического воспаления молочной железы у коров. .
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и касается получения вагинальных суппозиториев, обладающих повышенной эффективностью в отношении смешанных инфекций нижних отделов женской половой сферы и позволяющих повысить сроки ремиссии заболевания, содержащих в качестве антибактериальных компонентов левомицетин и метронидазол, в качестве противовоспалительного компонента преднизолон и в качестве наполнителей - масло какао и ланолин, при следующих соотношениях компонентов, г: левомицетин 0,25±0,01; метронидазол 0,25±0,01; нистатин 250000±10000 ED или 0,0625±0,0025; преднизолон 0,003; масло какао 2±0,2; ланолин 0,05.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и касается получения вагинальных суппозиториев, обладающих повышенной эффективностью в отношении смешанных инфекций нижних отделов женской половой сферы и позволяющих повысить сроки ремиссии заболевания, содержащих в качестве антибактериальных компонентов левомицетин и метронидазол, в качестве противовоспалительного компонента преднизолон и в качестве наполнителей - масло какао и ланолин, при следующих соотношениях компонентов, г: левомицетин 0,25±0,01; метронидазол 0,25±0,01; нистатин 250000±10000 ED или 0,0625±0,0025; преднизолон 0,003; масло какао 2±0,2; ланолин 0,05.

Изобретение относится к медицине и касается способов и композиций для лечения и/или предупреждения воспалительного состояния в органе, содержащем жидкость и имеющем естественное наружное отверстие.

Изобретение относится к медицине и касается способов и композиций для лечения и/или предупреждения инфекционного состояния в органе, содержащем жидкость и имеющем естественное наружное отверстие
Наверх