Применение 2-алкоксифенил-замещенного имидазотриазинона

Данное изобретение относится медицине и касается применения известного 2-фенил-замещенного имидазотриазинона формулы (I) (варденафил), обладающего улучшенными свойствами по сравнению с другими известными ингибиторами ФДЭ-5, такими как силденафил и тадалафил, для получения лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности. 1 табл.

 

Данное изобретение относится к применению 2-фенил-замещенных имидазотриазинонов для получения лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности, псориаза, женского бесплодия, рака, диабета, заболеваний глаз, таких как глаукома, нарушений подвижности желудка, кистозных фиброзов, преждевременных родовых схваток, легочного повышенного кровяного давления, заболеваний мочевого пузыря, гиперплазии предстательной железы, индуцированной нитратами переносимости лекарств, преэклампсии, облысения, болезни Паркинсона, болей, шумов или почечного синдрома.

В выложенном описании изобретения к неакцептованной заявке на немецкий патент DE 2811780 описаны имидазотриазиноны в качестве бронхолитических средств со спазмолитической активностью и ингибирующей активностью относительно циклической аденозин-монофосфат метаболизирующей фосфодиэстеразы (цАМФ-ФДЭ, номенклатура согласно Beavo: ФДЭ-lll и ФДЭ-IV). Ингибирующее действие относительно циклической гуанозин-монофосфат метаболизирующей фосфодиэстеразы (цГМФ-ФДЭ, номенклатура согласно Beavo и Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) ФДЭ-I, ФДЭ-II и ФДЭ-V) не описано. Не требуется никаких соединений, содержащих сульфонамидную группу в остатке арила в положении 2. Кроме того, во французской заявке на патент FR 2213058, швейцарской заявке на патент СН 594671, немецких заявках на патент DE 2255172, DE 2364076 и европейской заявке на патент ЕР 0009384 описаны имидазотриазиноны, которые в положении 2 не имеют никакого замещенного остатка арила, а также описаны в качестве бронхолитических средств с цАМФ-ФДЭ-ингибирующим действием.

В международной заявке на патент WO 94/28902 описаны пиразолпиримидиноны, которые подходят для лечения импотенции.

В международных заявках на патент WO 99/24433 и WO 99/67244 описаны имидазотриазиноны, которые подходят для лечения импотенции.

В настоящее время в литературе описаны 11 фосфордиэстераз с различной специфичностью относительно циклических нуклеотидов, цАМФ и цГМФ (смотри Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 97(7), 3072-3077 (2000)). Циклический гуанозин 3',5'-монофосфат метаболизирующими фосфодиэстеразами (цГМФ-ФДЭ) являются ФДЭ-1, 2, 5, 6, 9, 10, 11. Предложенные согласно изобретению соединения являются мощными ингибиторами фосфодиэстеразы 5. Дифференцированная экспрессия фосфодиэстеразы в различных клетках, тканях и органах, также как дифференцированная субклеточная локализация данных ферментов, в соединении с предложенными согласно изобретению селективными ингибиторами способствует селективному повышению концентрации цГМФ в специфических клетках, тканях и органах, и в результате способствует адресации отличных от цГМФ регулируемых процессов. Этого нужно ожидать особенно, если при определенных физиологических условиях повышен синтез цГМФ. Например, во время сексуальной стимуляции нейрональным способом в сосудах карвенозного тела высвобождается моноксид азота, и вместе с тем повышается синтез цГМФ. Данный процесс приводит к сильному расширению сосудов, снабжающих кровью карвенозное тело, и вместе с тем к эрекции. Поэтому ингибиторы цГМФ метаболизирующей ФДЭ особенно пригодны для лечения эректильной дисфункции.

Повышение концентрации цГМФ может привести к целебным, антиагрегатным, антитромботическим, антипролиферативным, антивазоспазматическим, сосудорасширяющим, натрийуретическим и диуретическим эффектам и может оказать влияние на проведение возбуждения в центральной нервной системе и вместе с тем на работу памяти. Повышение концентрации цГМФ может оказывать влияние на кратковременную или долговременную модуляцию васкулярной и кардиальной инотропии, сердечный ритм и кардиальное проведение возбуждения (J.C. Stoclet, Т. Keravis, N. Komas and С. Lugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100).

Предложенное изобретение относится к применению соединений общей формулы (I)

в которой

R¹ означает метил или этил,

R² означает этил или пропил,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и означают неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, имеющую до 5 атомов углерода, которая, при необходимости, до двух раз одинаково или различно замещена гидрокси или метокси,

или

R³ и R⁴ вместе с атомом азота образуют кольцо пиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила или остаток формулы

где

R⁵ означает водород, формил, ацил или алкоксикарбонил, имеющий, соответственно, до 3 атомов углерода,

или неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий до 3 атомов углерода, который, при необходимости, от одного до двух раз, одинаково или различно замещен гидрокси, карбоксилом, неразветвленным или разветвленным алкокси или алкоксикарбонилом, имеющим, соответственно, до 3 атомов углерода или группами формул -(D)_a-NR⁶R⁷ или -P(O)(OR⁸)(OR⁹),

где

а означает число 0 или 1,

D означает группу формулы -СО,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и означают водород или метил,

R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или различными и означают водород, метил или этил,

или

R⁵ означает циклопентил,

и, указанные под R³ и R⁴, вместе с атомом азота образованные гетероциклы, при необходимости, от одного до двух раз, одинаково или различно, при необходимости, также геминально, замещены гидрокси, формилом, карбоксилом, ацилом или алкоксикарбонилом, имеющим, соответственно, до 3 атомов углерода, или группами формул -P(O)(OR¹⁰)(OR¹¹) или -(CO)_bNR¹²R¹³,

где

R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или различными и означают водород, метил или этил,

b означает число 0 или 1, и

R¹² и R¹³ являются одинаковыми или различными и означают водород или метил,

и/или, указанные под R³ и R⁴, вместе с атомом азота образованные гетероциклы, при необходимости, замещены разветвленным или неразветвленным алкилом, имеющим до 3 атомов углерода, который, при необходимости, от одного до двух раз, одинаково или различно замещен гидрокси, карбоксилом или остатком формулы P(O)OR¹⁴OR¹⁵,

где

R¹⁴ и R¹⁵ являются одинаковыми или различными и означают водород, метил или этил,

и/или, указанные под R³ и R⁴, вместе с атомом азота образованные гетероциклы, при необходимости, замещены соединенным через атом азота пиперидинилом или пирролидинилом, и

R¹⁶ означает этокси или пропокси,

и их солей, гидратов и/или сольватов, для получения лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности, псориаза, женского бесплодия, рака, диабета, заболеваний глаз, таких как глаукома, нарушений подвижности желудка, кистозных фиброзов, преждевременных родовых схваток, легочного повышенного кровяного давления, заболеваний мочевого пузыря, гиперплазии предстательной железы, индуцированной нитратами переносимости лекарств, преэклампсии, облысения, болезни Паркинсона, болей, шумов или почечного синдрома.

Согласно предложенному изобретению особенно предпочтительным является применение следующих соединений:

Структура

Структура

Структура

Структура

Структура

для получения лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности, псориаза, женского бесплодия, рака, диабета, заболеваний глаз, таких как глаукома, нарушений подвижности желудка, кистозных фиброзов, преждевременных родовых схваток, легочного повышенного кровяного давления, заболеваний мочевого пузыря, гиперплазии предстательной железы, индуцированной нитратами переносимости лекарств, преэклампсии, облысения, болезни Паркинсона, болей, шумов или почечного синдрома.

В рамках данного изобретения предпочтительными являются физиологически приемлемые соли. Физиологически приемлемыми солями могут являться соли предложенных согласно изобретению соединений неорганических или органических кислот. Предпочтительными являются соли неорганических кислот, таких как, например, соляная кислота, бромид водорода, фосфорная кислота или серная кислота, или соли органических карбоновых или сульфоновых кислот, таких как, например, уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, бензойная кислота, или метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, фенилсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты или нафталиндисульфоновой кислоты.

Физиологически приемлемыми солями также могут являться соли металлов или аммония предложенных согласно изобретению соединений. Особенно предпочтительными являются, например, соли натрия, калия, магния или кальция, а также соли аммония, которые получают из аммиака или органических аминов, такие как, например, этиламин, ди- или триэтиламин, ди- или триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, аргинин, лизин, этилендиамин или 2-фенилэтиламин.

Предложенные согласно изобретению соединения, в частности соли, также могут представлять собой гидраты. В рамках данного изобретения под гидратами понимают такие соединения, которые в кристалле содержат воду. Такие соединения могут содержать один или несколько, обычно 1-5, эквивалента воды. Получение гидратов возможно, например, кристаллизацией соответствующего соединения из воды или содержащего воду растворителя.

Сольватами предложенных согласно изобретению соединений являются стехиометрические композиции соединений или их солей с растворителем.

В рамках данного изобретения остаток ацила с 1-3 атомами углерода означает, например, формил, ацетил или этилкарбонил.

В рамках данного изобретения неразветвленный или разветвленный остаток алкокси с 1-3 атомами углерода означает метокси, этокси, н-пропокси или изо-пропокси.

В рамках данного изобретения остаток алкоксикарбонила с 1-3 атомами углерода означает метоксикарбонил или этоксикарбонил.

В рамках данного изобретения неразветвленный или разветвленный остаток алкила с 1-5 или 1-3 атомами углерода означает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-пентил. Предпочтительными являются неразветвленные или разветвленные остатки алкила с 1-4 или 1-3 атомами углерода.

В рамках данного изобретения галоген, в общем, означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром. Особенно предпочтительными являются фтор и хлор.

Следующая форма осуществления данного изобретения относится к предложенному согласно изобретению применению соединений общей формулы (I), в которой остатки R¹⁶ и -SO₂NR³R⁴ находятся в параположении друг к другу у фенильного кольца и R¹, R², R³, R⁴ и R¹⁶ имеют указанные выше значения.

Следующая форма осуществления данного изобретения относится к предложенному согласно изобретению применению соединений общей формулы (Ia),

причем R¹, R², R³, R⁴ и R¹⁶ имеют указанные выше значения, и их солей, гидратов и/или сольватов.

Предпочтительным является предложенное согласно изобретению применение следующих соединений:

2-[2-этокси-5-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он;

2-[2-этокси-5-(4-гидроксиэтилпиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он;

2-[2-этокси-5-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)-фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[5,1-f|-[1,2,4]триазин-4-он;

2-[2-этокси-5-(4-гидроксиметилпиперидин-1-сульфонил)-фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-[2-этокси-5-(3-гидроксипирролидин-1-сульфонил)-фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он;

4-этокси-N-этил-N-(2-гидроксиэтил)-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфонамид;

N,N-диэтил-4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфонамид;

2-[2-этокси-5-(4-(2-пиримидинил)-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо-[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-[2-этокси-5-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо-[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-[2-этокси-5-(1,4-диокса-6-азаспиро[4.4]нонан-6-сульфонил)-фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

N,N-бис-(2-метоксиэтил)-4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфонамид;

N-(3-изоксазолил)-4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфонамид;

2-[2-этокси-5-(2-трет-бутоксикарбониламинометилморфолин-4-сульфонил)-фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-[2-этокси-5-(4-фенилпиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он;

2-[2-этокси-5-(3-гидрокси-3-метоксиметилпирролидин-1-сульфонил)-фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-[2-этокси-5-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

лактат 2-[2-этокси-5-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она;

гидрохлорид 2-[2-этокси-5-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она;

2-[2-этокси-5-(4-этил-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

гидрохлорид 2-[2-этокси-5-(4-этил-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она;

2-[2-этокси-5-(4-метил-1-амино-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-[2-этокси-5-(4-гидроксиэтил-1-амино-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

N,N-бисгидроксиэтиламиноэтил-4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфонамид;

2-[2-этокси-5-(4-диметоксифосфорилметил-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-[2-этокси-5-(4-диэтоксифосфорилметил-пиперидин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-[2-этокси-5-(4-гидрокси-пиперидин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-{2-этокси-5-[4-(2-гидрокси-этил)-пиперазин-1-сульфонил]-фенил}-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

гидрохлорид 2-{2-этокси-5-[4-(2-гидрокси-этил)-пиперазин-1-сульфонил]-фенил}-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она;

2-{2-этокси-5-[4-(3-гидрокси-пропил)-пиперазин-1-сульфонил]-фенил}-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

N-аллил-4-этокси-N-(2-гидрокси-этил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфонамид;

N-этил-4-этокси-N-(2-гидрокси-этил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфонамид;

N,N-диэтил-4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфонамид;

амид N-(2-метоксиэтил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-этокси-бензолсульфоновой кислоты;

амид N-(2-N,N-диметилэтил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-этокси-бензолсульфоновой кислоты;

амид N-[3-(1-морфолин)пропил]-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-этокси-бензосульфоновой кислоты;

амид N-{3-[1-(4-метил)пиперазин]-пропил}-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-этокси-бензолсульфоновой кислоты;

2-{2-этокси-5-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-сульфонил]-фенил}-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-{2-этокси-5-[4-(2-N,N-диметил-этил)-пиперазин-1-сульфонил]-фенил}-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-{2-этокси-5-[4-(3-N,N-диметил-пропил)-пиперазин-1-сульфонил]-фенил}-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-[2-этокси-5-(4-диоксолан-пиперидин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(5-метил-4-фуроксанкарбонил)-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-{2-этокси-5-[4-ацетил-пиперазин-1-сульфонил]-фенил}-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-{2-этокси-5-[4-формил-пиперазин-1-сульфонил]-фенил}-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-[2-этокси-5-(3-бутилсиднонимин)-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

5-метил-2-[5-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

гидрохлорид 5-метил-2-[5-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она;

2-[5-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-[5-(4-гидроксиметилпиперидин-1-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-сульфонил]-2-пропокси-фенил}-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

амид N-(1,1-диоксотетрагидро-1-тиофен-3-ил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо-[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфоновой кислоты;

амид N-(2-диметиламиноэтил)-N-метил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфоновой кислоты;

амид 3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)-4-пропокси-бензолсульфоновой кислоты;

амид N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфоновой кислоты;

амид N-(3-гидроксибензил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфоновой кислоты;

амид N-этил-N-(2-гидроксиэтил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфоновой кислоты;

амид N-(3-этоксипропил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфоновой кислоты;

2-[5(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)2-пропокси-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

амид 3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-N-пиридин-4-ил-бензолсульфоновой кислоты;

амид N,N-диэтил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфоновой кислоты;

1-[3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфонил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

5-метил-2-[5-(морфолин-4-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

амид N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфоновой кислоты;

амид N-(2-гидроксиэтил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо-[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-N-пропил-бензосульфоновой кислоты;

амид N-[2-(3,4-диметокси-фенил)этил]-N-метил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфоновой кислоты;

амид N-аллил-N-(2-гидроксиэтил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксибензолсульфоновой кислоты;

амид N-аллил-N-циклопентил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксибензолсульфоновой кислоты;

амид N-аллил-N-этил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксибензолсульфоновой кислоты;

2-[2-этокси-4-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f](1,2,4]триазин-4-он;

2-{2-этокси-5-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-сульфонил]-4-метокси-фенил}-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

амид 4-этокси-N-этил-N-(2-гидроксиэтил)-2-метокси-5-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфоновой кислоты;

амид 4-этокси-N-(4-этоксифенил)-2-метокси-5-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфоновой кислоты;

амид 4-этокси-N-этил-N-(2-гидрокси-этил)-3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфоновой кислоты;

амид N-(2-метоксиэтил)-3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо-[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-этоксибензолсульфоновой кислоты;

амид N,N-бис-(2-метоксиэтил)-3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-этоксибензолсульфоновой кислоты;

2-[5-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)-2-этоксифенил]-5-этил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-[5-(4-гидроксиметилпиперидин-1-сульфонил)-2-этокси-фенил]-5-этил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f](1,2,4]триазин-4-он;

2-{2-этокси-5-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-сульфонил]-фенил}-5-этил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он;

2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-этил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он;

гидрохлорид 2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-этил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она;

амид 3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)-4-этоксибензолсульфоновой кислоты;

амид N-(2-гидроксиэтил)-3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидро-имидазо-[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-этокси-N-пропил-бензолсульфоновой кислоты;

гидрохлорид-тригидрат 2-[2-этокси-5-(4-этил-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазон[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она;

дигидрохлорид 2-[2-этокси-5-(4-этил-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она.

Предложенные согласно изобретению соединения могут быть получены согласно описанию международной заявки на патент WO 99/24433, на ее соответствующее раскрытие здесь обязательная ссылка.

Предложенные согласно изобретению соединения являются ингибиторами цГМФ метаболизирующей фосфодиэстеразы 5. Это приводит к повышению цГМФ. Дифференцированная экспрессия фосфодиэстеразы в различных клетках, тканях и органах, так же как дифференцированная субклеточная локализация данных ферментов, в соединении с предложенными согласно изобретению селективными ингибиторами способствует селективной адресации отличных от цГМФ регулируемых процессов.

Кроме того, предложенные согласно изобретению соединения усиливают действие веществ, таких как, например, EDRF (эндотелиальный релаксирующий фактор), ANP (атриальный натрийуретический пептид), нитровазодилататоров и всех других веществ, которые другим способом, нежели ингибиторы фосфодиэстеразы, повышают концентрацию цГМФ.

Поэтому предложенные согласно данному изобретению соединения общей формулы (I) являются подходящими для профилактики и/или лечения заболеваний, при которых полезно повышение концентрации цГМФ, то есть заболеваний, которые связаны с цГМФ-регулируемыми процессами (на английском языке в большинстве случаев обозначают просто как 'cGMP-related diseases' (заболевания, связанные с цГМФ)). При этом согласно данному изобретению речь идет о сердечной недостаточности, псориазе, женском бесплодии, раке, диабете, заболеваниях глаз, таких как глаукома, нарушениях подвижности желудка, кистозных фиброзах, преждевременных родовых схватках, легочном повышенном кровяном давлении, заболеваниях мочевого пузыря, гиперплазии предстательной железы, индуцированной нитратами переносимости лекарств, преэклампсии, облысении, болезни Паркинсона, болях, шумах или почечном синдроме.

Временное или продолжительное повреждение глаз может стать причиной сужения кровеносных сосудов и в результате вызвать последующее недостаточное снабжение глаз питательными веществами. Наряду с высоким внутриглазным давлением это может стать, например, причиной для глаукомы (смотри, например, Van de Voorde, J. Invest. Ophthal. & Vis. Sci. 39(9): 1642-1646 (1998)). Имеются сообщения о замедлении прогрессирования глаукоматозной зрительной невропатии при систематическом приеме NO-донора, что можно объяснить расширением глазных кровеносных сосудов (смотри Afshari, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 38(Suppl..): S277 (1997); Grunwald, British J. Ophthal. 83(2): 162-167 (1999)). Ингибиторы цГМФ-ФДЭ, аналогично с NO-донорами, приводят - как описано выше - к повышению уровня цГМФ и вместе с тем могут вызвать, в том числе, расширение глазных кровеносных сосудов и таким образом применяться для лечения глауком.

Тем не менее, в принципе соединения формулы (I) могут также применяться для лечения других глазных заболеваний, например для лечения и профилактики центральной ретинальной или задней циллиарной артериальной окклюзии, центральной ретинальной венозной окклюзии, зрительной невропатии, такой как передняя ишемическая зрительная невропатия и глаукоматозная зрительная невропатия, дегенерация желтого пятна.

Активность соединений формулы (I) в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ) описана в международной заявке на патент WO 99/24433, на ее соответствующее содержание здесь обязательная ссылка.

Активные вещества, а также их физиологически приемлемые соли (например, гидрохлориды, малеинаты или лактаты) могут быть известным способом переведены в обычные препаративные формы, такие как таблетки, драже, пилюли, грануляты, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы, при применении инертного, нетоксичного, фармацевтически пригодного носителя или растворителя. При этом концентрация терапевтически эффективного соединения в общей смеси должна составлять соответственно от около 0,5 до 9% мас., то есть его количества должно быть достаточно для постижения указанного действия дозировки.

Препаративные формы получают, например, путем вытяжки активных веществ с применением растворителей и/или носителей, при необходимости, при применении эмульгаторов и/или диспергаторов, причем, например, в случае использования воды в качестве разбавителя, при необходимости, можно использовать органические растворители в качестве вспомогательных растворителей.

Введение происходит обычным способом, предпочтительно оральное применение, чрескожное применение или парентеральное применение, например чрезъязычное, внутриротовое, внутривенное, носовое, ректальное применение или при помощи ингалятора.

Для человека при оральном применении рациональная дозировка составляет от 0,001 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,01 мг/кг до 20 мг/кг. При парентеральном применении, как, например, через слизистую оболочку носа, щеки, через ингалятор, рациональная дозировка составляет от 0,001 мг/кг до 0,5 мг/кг.

Несмотря на это, при необходимости, может потребоваться отклонение от указанных количеств, а именно в зависимости от массы тела или вида способа введения, от индивидуального отношения к лекарственному средству, вида его препаративной формы и времени или интервала, по которому происходит применение. Таким образом, в отдельных случаях может быть достаточно применение меньшего, чем указано выше, минимального количества, в то время как в других случаях необходимо превысить указанную верхнюю границу. В случае введения больших количеств может быть рекомендовано их распределение на несколько разовых доз в течение дня.

Предложенные согласно изобретению соединения также подходят для применения в ветеринарии. Для применения в ветеринарии соединения или их нетоксичную соль можно выдавать в подходящих препаративных формах в соответствии с общей ветеринарной практикой. Ветеринар может определять способ применения и дозировку в зависимости от вида обрабатываемого животного.

Применение 2-фенил-замещенного имидазотриазинона формулы

его солей, гидратов и/или сольватов, для получения лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности.