2,3-дигидроизоиндол-1-оны, обладающие ингибирующей активностью в отношении мао-в
Изобретение относится к новым 2,3-дигидроизиндолам формулы I или II
где: Х означает -СН=; R1 означает -(CH2)n-CO-NR5R6, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-COOR7; -(CH2)n-CN; -(СН2)n-изоиндол-1,3-дионил, -(СН2)р-OR8; R2 означает H, C1-С6алкил, ОН; R3 означает Н, C1-С6алкил; R4 означает галоген, галоген-(С1-С6)алкил, C1-С6алкокси-, галоген-(С1-С6)алкоксигруппу; R5 и R6 независимо друг от друга означают Н, C1-С3алкил; R7 означает C1-С6алкил; R8 означает Н, C1-С6алкил; m означает 1, 2 или 3; n означает 0, 1 или 2; р означает 1 или 2; а также их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают ингибирующей активностью в отношении фермента моноаминоксидазы В, что позволяет использовать его для производства лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний, в основе которых лежит активность фермента моноаминоксидазы В. 5 н. и 14 з.п. ф-лы.
Настоящее изобретение относится к новым производным 2,3-дигидроизоиндол-1-она, к способам их получения, их использованию в качестве лекарственных средств и к включающим их фармацевтическим композициям.
Более конкретно, первым объектом настоящего изобретения является соединение формулы I или II
в которой
Х означает -N= или -СН=;
R1 означает -(CH2)n-CO-NR5R6, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-COOR7; -(CH2)n-CN; -(СН2)n-изоиндол-1,3-диония; или -(CH2)p-OR8;
R2 означает водород, C1-С6алкил или ОН;
R3 означает водород или C1-С6алкил;
R4 означает галоген, галоген-(С1-С6)алкил, C1-С6алкоксигруппу или галоген-(С1-С6)алкоксигруппу;
R5 и R6 независимо друг от друга означают водород или C1-С3алкил;
R7 означает C1-С6алкил;
R8 означает водород или C1-С6алкил;
m означает 1, 2 или 3;
n означает 0, 1 или 2; и
р означает 1 или 2;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно изобретению было установлено, что соединения общей формулы I или II являются селективными ингибиторами моноаминоксидазы В.
Моноаминоксидаза (МАО, КФ 1.4.3.4) представляет собой флавинсодержащий фермент, ответственный за окислительное дезаминирование эндогенных моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как дофамин, серотонин, адреналин или норадреналин, а также аминов, присутствующих в организме в следовых концентрациях, например, фенилэтиленамина, и ряда аминовых ксенобиотиков. Фермент существует в двух формах (МАО-А и МАО-В), которые кодируются разными генами (Bach и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 1988, сс.4934-4938) и различаются по характеру распределения в тканях, структуре и субстратной специфичности. МАО-А обладает более высокой аффинностью к серотонину, октопамину, адреналину и норадреналину, тогда как природными субстратами для МАО-В являются фенилэтиламин и тирамин. Считается, что дофамин окисляется обеими изоформами фермента. МАО-В присутствует в целом ряде органов, в том числе в тканях головного мозга (Cesura и Pletscher, Prog. Drug Research 38, 1992, cc.171-297). С возрастом активность МАО-В в головном мозге повышается. Повышение активности МАО-В связывают с разрастанием глиальной ткани в процессе старения организма (Fowler и др., J. Neural. Transm. 49, 1980, cc.1-20). Кроме того, значительное повышение активности МАО-В в тканях головного мозга характерно для больных, страдающих болезнью Альцгеймера (Dostert и др., Biochem. Pharmacol. 38, 1989, сс.55-561); высокая экспрессия МАО-В обнаруживается в астроцитах вокруг сенильных бляшек (Saura и др., Neuroscience 70, 1994, сс.755-774). Поскольку в результате окислительного дезаминирования основных моноаминов МАО образуется NH3, альдегиды и Н2О2, то есть агенты с известной или возможной токсичностью, предполагается, что существуют разумные основания для использования селективных ингибиторов МАО для лечения деменции и болезни Паркинсона. При подавлении активности МАО снижается ферментативная активация дофамина и, таким образом, увеличивается время доступности нейротрансмиттера в дофаминэргических нейронах. Дегенеративные процессы, связанные со старением и болезнями Альцгеймера и Паркинсона, также можно объяснить оксидативным стрессом, обусловленным повышенной активностью МАО и, как следствие, более активным образованием Н2О2 при участии МАО. Поэтому механизм действия ингибиторов МАО-В может быть основан как на снижении количества образующихся кислородных радикалов, так и на повышении содержания моноаминов в тканях головного мозга.
Роль МАО-В в патогенезе упомянутых выше неврологических нарушений объясняет значительный интерес к получению мощных и селективных ингибиторов его ферментативной активности. Фармакология некоторых известных ингибиторов МАО-В обсуждается, например, Bentue-Ferrer и др. (Bentue-Ferrer и др., CNS Drugs 6, 1996, сс.217-236). Основным недостатком необратимых и неселективных ингибиторов МАО является необходимость соблюдать меры предосторожности при составлении рациона питания, так как поступление в организм тирамина с пищей может спровоцировать гипертонический криз; кроме того, возможно взаимодействие ингибиторов МАО с другими лекарственными препаратами (Gardner и др., J. Clin. Psychiatry 57, 1996, сс.99-104). В случае же применения обратимых и селективных ингибиторов МАО, в частности МАО-В, указанные побочные эффекты не так опасны. Таким образом, существует необходимость в получении ингибиторов МАО-В с высокой селективностью и без побочных эффектов, свойственных ингибиторам МАО с низкой селективностью.
Как было установлено, соединения, которые являются объектом настоящего изобретения, являются высокоселективными ингибиторами МАО-В. Поэтому создание композиций, содержащих одно или более соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель, также является объектом настоящего изобретения, равно как и способ их получения и использование соединений настоящего изобретения для лечения и профилактики заболеваний, в основе которых лежит активность фермента моноаминоксидазы В, и соответственно их использование для получения соответствующих лекарственных препаратов.
В контексте настоящего описания употребляются следующие определения общих терминов независимо от того, употребляется термин один или в комбинации. Следует отметить, что при употреблении в описании и в прилагаемых формулах изобретения терминов в единственном числе аналогичное значение относится и к терминам, употребляемым во множественном числе, за исключением тех случаев, когда из контекста однозначно следует иное толкование.
В контексте настоящего описания термин "C1-С6алкил" ("(низш.)алкил") обозначает насыщенную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п.
Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод.
Термин "Галоген-(С1-С6)алкил" обозначает (низш.)алкиловый остаток, как определено здесь, замещенный в любом положении одним или несколькими атомами галогена, как определено здесь. Примеры галоген алкиловых остатков включают, не ограничиваясь ими, 1,2-дифторпропил, 1,2-дихлорпропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1,1-трифторпропил и т.п.
Термин "(С1-С6)алкоксигруппа" обозначает остаток -О-R, в котором R означает (низш.)алкил, как указано выше. В качестве примера алкоксигрупп можно назвать, не ограничиваясь этим, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу и т.п.
Под понятием "фармацевтически приемлемые соли" соединения имеются в виду соли, которые пригодны для целей использования в качестве лекарственных препаратов и, как правило, безопасны, нетоксичны, ни в биологическом, ни в любом ином отношении не являются нежелательными и обладают искомой фармакологической активностью исходного соединения. Эти соли получают из неорганических или органических кислот или оснований.
Такие соли включают:
(I) кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованы органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, дибензоил-L-винная, винная кислота, р-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота, 2,2,2-трифторуксусная кислота и т.п. или
(II) соли, которые образуются, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, замещается ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, или координирован с органическим или неорганическим основанием. К приемлемым органическим основаниям относятся диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и т.п. К приемлемым неорганическим основаниям относятся гидроокись алюминия, гидроокись кальция, гидроокись калия, карбонат натрия и гидроокись натрия.
Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают сольвент-аддитивные формы (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы) тех же кислотно-аддитивных солей.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения формулы I или II, в которых Х означает -СН=, например соединения формулы Ia или IIa
в которых R1, R2, R3, R4 и m имеют вышеуказанные значения.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения формулы I, в которых R означает -(CH2)n-CO-NR5R6, -(CH2)n-COOR7; -(CH2)n-CN; -(СН2)n-изоиндол-1,3-дионил; или -(CH2)р-OR8, в которых R5 и R6 означают водород, R7 означает C1-С6алкил; R8 означает водород или C1-С6-алкил; n означает 0 или 1; и р означает 1; или R означает -(СН2)n-СО-NR5R6 или -(CH2)p-OR8 ; в которых R5 и R6 означают водород; R8 означает C1-С6алкил; n означает 0; и р означает 1; или R1 означает -CONH2 или -СН2ОСН3.
Еще в одном варианте осуществления изобретения в нем предлагаются соединения формулы I, в которых R2 означает водород, C1-С6алкил или ОН; или R2 означает водород или C1-С6алкил; или R2 означает водород или -СН3.
В следующем варианте осуществления изобретения в нем предлагаются соединения формулы I, в которых R3 означает водород.
Еще в одном варианте осуществления изобретения в нем предлагаются соединения формулы I, в которых m означает 1 или 2 или m означает 1.
Соединения формулы I или формулы II замещаются одним, двумя или тремя R4, выбранными из группы, включающей C1-С3алкил, галоген, галоген -(С1-С6)алкил, C1-С6алкоксигруппу или галоген-(С1-С6)алкоксигруппу, предпочтительно одним R4.
Особенно предпочтительными соединениями формулы I или формулы II являются те из них, в которых R4 означает галоген или галоген-(С1-С6)алкил. Особенно предпочтительными являются те соединениями формулы I, в которых R4 означает фтор- или трифторметил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения формулы I, в которых Х означает -СН=; R1 означает -(CH2)n-CO-NR5R6, -(CH2)n-COOR7; -(CH2)n-CN; -(CH2)n-изоиндол-1,3-дионил; или (СН2)р-OR8; R2 означает водород, C1-С6алкил или ОН; R3 означает водород; R4 означает галоген или галоген-(С1-С6)алкил; R5 и R6 означают водород; R7 означает C1-С6алкил; R8 означает водород или C1-С6алкил; m означает 1 или 2; n означает 0 или 1; и р означает 1.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения формулы I, в которых Х означает -СН=; R1 означает -(CH2)n-CO-NR5R6 или -(CH2)p-OR8; R2 означает водород или C1-С6алкил; R3 означает водород; R4 означает галоген или галоген-(С1-С6)алкил; R5 и R6 означают водород; R7 означает C1-С6алкил; R8 означает C1-С6алкил; m означает 1; n означает 0; и р означает 1.
Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения формулы I, в которых Х означает -СН=; R1 означает -CONH2 или -СН2OCH3; R означает водород или -СН3; R3 означает водород; R4 означает F или -CF3; и m означает 1.
Предпочтительными соединениями формулы I являются те из них, в которых R означает -(CH2)n-CO-NR5R6, и в которых R5 и R независимо друг от друга означают водород или C1-С6алкил и n означает 0, 1 или 2.
В качестве примеров предпочтительных соединений можно назвать следующие соединения:
2-[5-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид,
2-[5-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид,
(S)-2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид,
(R)-2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид,
2-[5-(4-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид и
2-[1-оксо-5-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид.
К другой группе предпочтительных соединений формулы I относятся те соединения, в которых R1 означает -(CH2)p-OR8 и в которых R8 означает C1-С6алкил и n означает 0, 1, или 2.
Примером такого соединения является 5-(3-фторметилбензилокси)-2-(2-метоксиэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения формулы II, в которых R1 означает -(CH2)n-CO-NR5R6; -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-COOR7; -(CH2)n-CN; или -(CH2)p-OR8; в которых R5 и R6 означают водород; R7 означает C1-С6алкил; R8 означает C1-С6алкил; n означает 0; и р означает 1; или R1 означает -(CH2)n-CO-NR5R6; -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-COOR7; или -(CH2)p-OR8; в которых R5 и R6 означают водород; R7 означает C1-С6алкил; R8 означает C1-С6алкил; m означает 1; n означает 0; и р означает 1; или R1 означает -CONH2; -CH2NH2, -СООСН3; или -СН2ОСН3.
Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения формулы II, в которых R2 означает водород или C1-С6алкил; или R2 означает водород или -СН3.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения формулы II, в которых R3 означает водород.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения формулы II, в которых R4 означает галоген или галоген-(С1-С6)алкил; R4 означает F или -CF3.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения формулы II, в которых m означает 1.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения формулы II, в которых Х означает -СН=; R1 означает -(CH2)n-СО-NR5R6; -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-COOR7; -(CH2)n-CN; или -(CH2)р-OR8; R2 означает водород или С1-С6алкил; R3 означает водород; R4 означает галоген или галоген-(С1-С6)алкил; R5 и R6 означают водород; R7 означает C1-С6алкил; R8 означает C1-С6алкил; m означает 1; n означает 0; и р означает 1.
Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения формулы II, в которых Х означает -СН=; R1 означает -(CH2)n-CO-NR5R6; -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-COOR7; или -(CH2)p-OR8; R2 означает водород или C1-С6алкил; R3 означает водород; R4 означает галоген или галоген-(С1-С6)алкил; R5 и R6 означают водород; R7 означает C1-С6алкил; R8 означает C1-С6алкил; m означает 1; n означает 0; и р означает 1.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения формулы II, в которых Х означает -СН=; R1 означает -CONH2; -CH2NH2, -СООСН3; или -CH2OCH3; R2 означает водород или -СН3; R3 означает водород; R4 означает F или -CF3; и m означает 1.
Особенно предпочтительными соединениями формулы II являются те из них, в которых R1 означает -(CH2)n-CO-NR5R6, и в которых R5 и R6 независимо друг от друга означают водород или C1-С6алкил и n означает 0, 1 или 2.
Примерами таких соединений являются
2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид,
(R)-2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид,
(S)-2-[1-оксо-6-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид и
(R)-2-[1-оксо-6-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид.
Также предпочтительными являются соединения формулы II, в которых R1 означает -(CH2)p-OR8 и в которых R8 означает C1-С6алкил и р означает 1 или 2.
Примерами таких соединений являются метиловый эфир [6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты,
метиловый эфир [1-оксо-6-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты.
Другими предпочтительными соединениями формулы II являются те из них, в которых R1 означает -(CH2)p-OR8 и в которых R8 означает C1-С6алкил и р означает 1 или 2.
Примерами таких соединений являются
2-(2-метоксиэтил)-6-(3-фторбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-он и
2-(2-метоксиэтил)-6-(4-трифторметилбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-он.
Также предпочтительными соединениями формулы II являются те из них, в которых R1 означает -(CH2)n-NR5R6, и в которых R5 и R6 независимо друг от друга означают водород или C1-С6алкил и n означает 0, 1 или 2.
Примерами таких соединений являются
гидрохлорид 2-(2-аминоэтил)-6-(4-трифторметилбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она в соотношении 1:1 и
гидрохлорид 2-(2-аминоэтил)-6-(4-трифторметилбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она в соотношении 1:1.
Соединения формулы I или II и их фармацевтически приемлемые соли получают взаимодействием соединения формулы III или V
с соединением формулы IV
необязательно с последующим переводом в фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы I, Ia и IIa или II и их фармацевтически приемлемые соли получают растворением соединения формулы VI или VIa
в пригодном для этой цели растворителе с добавлением или без добавления основания, например в триэтиламине, с последующим воздействием соединением формулы VII
необязательно с последующим переводом в фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы 1а можно получить, например, по следующей схеме 1: соединения формулы VIII нагревают в присутствии спирта (например метанола) и кислоты (например соляной кислоты). Затем полученное соединение IX галогенируют, например бромируют с применением, например N-бромсукцинимида, с образованием X, который в свою очередь превращают, например, в ходе процесса, проводимого в одном реакционном аппарате, в соединение формулы XI путем обработки нуклеофильным источником азида, например азидом натрия, восстановлением полученного соединения XII, например, трифенилфосфином в присутствии воды, и циклизации путем нагревания в присутствии спирта, например метанола. После воздействия на соединение формулы XII O-деметилирующим агентом, например трибромидом бора в дихлорметане, получают соединения формулы XIII. После этого соединения общей формулы IIIa получают путем обработки соединений типа XIII, которые растворяют в пригодном для этой цели растворителе в присутствии основания, например К2СО3 в ДМФ, в присутствии приемлемого галогенида бензила. В результате воздействия на соединения типа IIIa или III, которые растворяют в ТГФ и обрабатывают гидридом натрия и электрофильным соединением формулы IV, получают соединения формулы Ia.
Соответственно эту схему можно применить к получению соединений формулы I, II и IIa. Все исходные соединения могут представлять собой коммерчески доступные продукты, или их можно получать по хорошо известным в данной области методам.
Схема 1
Соединения формулы Ia и IIa получают, например, следуя схемам 3 и 4: используя в качестве исходных соединений парафторанизол или 4-фтор-3-метиланизол, кислоту XIV получают путем ортометаллирования с последующим быстрым прекращением реакции моноокисью углерода или путем окисления KMnO4 соответственно. Полученный продукт преобразуют в хлорид кислоты и обрабатывают амином XV в дихлорметане с карбонатом натрия в качестве основания. Амид XVI подвергают циклизации в соединение XVII с использованием бис(триметилсилил)амида калия или путем обработки 2,2,6,6-тетраметилпиперидином и n-бутиллитием (BuLi) в ТГФ. Обработка XVII водным раствором гидроокиси натрия дает соединение XVIII, которое затем подвергают обработке церийаммоний-нитратом (ЦАН) в воде с ацетонитрилом или трифторуксусной кислотой (ТФУК) в дихлорметане с образованием амида XIX. Последующая низкотемпературная реакция с BBr3 в дихлорметане дает соединение XX, из которого могут быть получены желаемые продукты II, как описано выше.
Схема 3
В другом варианте, используя в качестве исходного вещества 4-гидрофталиевую кислоту, проводят обработку соединения XXI избытком соединения XXII в присутствии основания, например карбоната калия, в растворе вода/ТГФ, получают продукт XXIII, который выделяют и затем восстанавливают LiAlH4 в диэтиловом эфире с получением соединения XXIV. Окисление в условиях реакции Сверна в дихлорметане обеспечивает доступ к диальдегиду VI, который можно подвергнуть воздействию аминов VII с получением желаемых продуктов IIa или Ia, добавляя или исключая триэтиламин.
Схема 4
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I или II легко получают в соответствии с известными методами, учитывая природу соединения, превращаемого в соль. Для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I или II удобно использовать такие неорганические и органические кислоты, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, p-толуолсульфоновая кислота и т.п. Для образования фармацевтически приемлемых солей кислых соединений удобно использовать соединения, которые содержат щелочные или щелочноземельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний и т.п.
Соединения формулы I или II и их фармацевтически приемлемые соли (здесь и далее "Фармацевтические Соединения") обладают фармакологической активностью и полезны в качестве лекарственных средств. В частности, Фармацевтические Соединения являются ингибиторами моноаминоксидазы В и могут быть использованы для лечения и профилактики заболеваний, при которых ингибиторы МАО-В могут оказывать терапевтическое воздействие. К таким заболеваниям относятся острые и хронические неврологические нарушения, когнитивные расстройства и нарушения памяти. К неврологическим нарушениям, для лечения которых применяют ингибиторы МАО-В, относят посттравматические или хронические дегенеративные процессы в нервной системе (например, болезнь Альцгеймера), другие виды деменции, минимальные когнитивные расстройства и болезнь Паркинсона. Другими показаниями к применению ингибиторов МАО-В являются психические заболевания, например депрессия, тревожные расстройства, приступы паники, социальные фобии, шизофрения, расстройства пищевого поведения и метаболические нарушения (например, ожирение), а также профилактика и лечение синдромов отмены при алкоголизме, никотиновой зависимости и других видах наркомании. Также показаниями к лечению могут быть синдром дефицита положительного подкрепления (WO 01/34172), периферическая нейропатия, вызванная противораковой химиотерапией (WO 97/33572), а также рассеянный склероз (WO 96/40095) и другие нейровоспалительные заболевания.
Фармацевтические Соединения особенно полезны для лечения и профилактики болезни Альцгеймера и сенильной деменции.
Фармакологическую активность соединений проверяют с применением следующих методов.
Гены, кодирующие МАО-А и МАО-В человека, путем трансфекции вводили в клетки линии EBNA с использованием процедуры, описанной Schlaeger и Christensen (Transient Gene Expression in Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension Culture; Cytotechnology 15, 1998, сс.1-13). Трансфицированные клетки гомогензировали с помощью гомогенизатора (Polytron) в трис-HCl буфере (20 мМ), содержавшем 0,5 мМ ЭГТА [этиленгликоль-бис(2-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота] и 0,5 мМ фениметилсульфонилфторида (рН 8,0). Клеточные мембраны получали путем центрифугирования при 45000 g с последующим двукратным промыванием трис-HCl буфером (20 мМ), содержавшем 0,5 мМ ЭГТА (рН 8,0). Мембраны ресуспендировали в вышеуказанном буфере, аликвоты хранили при -80°С до проведения анализа.
Ферментативную активность МАО-А и МАО-В определяли в 96-луночных планшетах спектрофотометрическим методом, представляющим собой модификацию метода, описанного Zhou и Panchuk-Voloshina (A One-Step Fluorometric Method for the Continuous Measurement of Monoamine Oxidase Activity, Analytical Biochemistry 253, 1997, сс.169-174). Вкратце, аликвоты мембран инкубировали в 0,1 М калиево-фосфатном буфере (рН 7,4) в течение 30 мин при 37°С в присутствии анализируемых соединений (добавленных в разных концентрациях) или без них. После инкубации инициировали ферментативную реакцию добавлением тирамина (субстрат МАО) вместе с 1 ед/мл пероксидазы хрена (Roche Biochemicals) и 80 мкл N-ацетил-3,7,-дигидроксифеноксазина (Amplex Red, Molecular Probes). Образцы инкубировали в течение 30 мин при 37°С в конечном объеме 200 мкл и определяли поглощение при длине волны 570 нм, используя специальное считывающее устройство для планшет (SpectraMax, Molecular Devices). Фоновое (неспецифическое) поглощение определяли в присутствии 10 мкл клоргилина для МАО-А и 10 мкМ L-депренила для МАО-В.
IC50-значения определяли по кривым ингибирования, построенным с использованием девяти концентраций ингибитора (в двух повторностях), с помощью четырехпараметрических логистических уравнений.
Соединения настоящего изобретения являются специфическими ингибиторами МАО-В. Активность соединений формулы I или II, определяемая с помощью описанного выше метода, находится в диапазоне от 10 мкМ и менее, в типичном случае от 1 мкМ или менее, в оптимальном - от 0,03 мкМ или менее.
Фармацевтические Соединения могут использоваться в качестве лекарственных средств, например в виде лекарственных препаратов. Лекарственные препараты могут быть предназначены для перорального введения, например в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердо- и мягкожелатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако указанные препаративные формы могут быть предназначены также для ректального введения, например в виде суппозиториев, или парентерального введения, например в виде растворов для инъекций.
Для получения лекарственных препаратов Фармацевтические Соединения можно перерабатывать совместно с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. Так, например, для изготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердожелатиновых капсул в качестве таких носителей можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и т.п. Пригодными носителями для изготовления мягкожелатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д. Однако в зависимости от природы действующего вещества для изготовления мягкожелатиновых капсул обычно не требуются носители. Пригодными носителями для получения растворов и микстур являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. Для изготовления суппозиториев пригодны, например, такие носители, как природные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, в состав лекарственных препаратов могут также входить консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, ароматизаторы (корригенты), соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиокислители. Лекарственные препараты могут содержать также другие терапевтически ценные субстанции (действующие вещества).
Как указано выше, лекарственные препараты, содержащие Фармацевтические Соединения и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения, равно как и способ их получения, заключающийся в том, что одно или несколько Фармацевтических Соединений и при необходимости одно или несколько других терапевтически активных веществ переводят совместно с одним или несколькими терапевтически инертными носителями в пригодную для введения в организм галенову форму.
Дозу назначаемого пациенту действующего вещества можно варьировать в широких пределах, и ее, как очевидно, следует подбирать в каждом конкретном случае в соответствии с индивидуальными особенностями пациента. В общем эффективная доза для перорального или парентерального введения находится в интервале между 0,01 и 20 мг/кг/день, для всех описанных показаний предпочтительно в интервале между 0,1 и 10 мг/кг/день. Соответственно суточная доза для взрослого человека весом 70 кг находится между 0,7 и 1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Аббревиатура КТ означает "комнатная температура".
Пример 1
2-[5-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид
а) метиловый эфир 4-метокси-2-метилбензойной кислоты
В соответствии с описанной методикой (J. Org. Chem. 33, 1968, с.494), смесь 20 г (120 ммоль) 4-метокси-2-метилбензойной кислоты и 97 мл МеОН, содержащую 0,6 мл серной кислоты (конц.), нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения смесь выпаривали, растворяли остаток диэтиловым эфиром и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Затем органическую фазу отделяли и высушивали над сульфатом натрия. После выпаривания остаток перегоняли на 8-см колонке Vigreux с получением указанного в заголовке соединения (21,2 г, 98%) в виде бесцветной жидкости. tкип 60°С/1 мбар. МС: m/e=180,3 (M+).
б) метиловый эфир 2-бромметил-4-метокси-2-метилбензойной кислоты
Смесь 20 г (111 ммоль) метилового эфира 4-метокси-2-метилбензойной кислоты, 20,7 г (117 ммоль) N-бромсукцинимида и 0,54 г (2 ммоль) дибензоилпероксида в 150 мл CCl4 освещали лампой мощностью 300 ватт. Реакция идет с постоянным рефлюксом без перемешивания реакционной смеси. Через 4,5 часа лампу убирали, а смесь охлаждали до 5°С. Затем смесь фильтровали, фильтрат выпаривали, а остаток подвергали двойной хроматографической очистке (SiO2, гептан/диэтиловый эфир с градиентным элюированием с изменением соотношения от 95:5 до 85:15) с получением указанного в заголовке соединения (16,6 г, 58%) в виде белого твердого вещества. МС: m/е=258,1 (М-Н+).
в) 5-метокси-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Смесь 7,0 г (27 ммоль) метилового эфира 2-бромметил-4-метокси-2-метилбензойной кислоты и 2,3 г (35 ммоль) азида натрия в 100 мл ДМФ нагревали при температуре 50°С в течение 16 ч. После охлаждения до КТ смесь разводили 100 мл воды и подвергали экстракции диэтиловым эфиром (3×100 мл). Затем объединенные органические фазы промывали рассолом и высушивали над сульфатом натрия. После фильтрации и выпаривания получали азидопродукт в виде прозрачного масла, который затем растворяли в 100 мл ТГФ и последовательно добавляли 7,1 г (27 ммоль) трифенилфосфина и 0,7 мл (41 ммоль) воды. Получающуюся смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч и затем нагревали при 55°С в течение 48 ч. Затем добавляли 2 мл МеОН и смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ смесь выпаривали, а остаток подвергали хроматографической очистке (SiO2, CH2Cl2/2N NH3-МеОН с градиентным элюированием с изменением соотношения от 99:1 до 94:6) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 86%) в виде беловатого твердого вещества. МС: m/e=163,3 (M+).
г) 5-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Смесь 3,7 г (23 ммоль) 5-метокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она и 15,2 мл (88 ммоль) трехбромистого бора (1 М в CH2Cl2) в 30 мл CH2Cl2 при -78°С перемешивали при КТ в течение 16 ч. Затем в смесь, охлажденную до -78°С, добавляли 25 мл МеОН. После инкубации при -78°С в течение 1 часа смесь выпаривали и остаток подвергали хроматографической очистке (SiO2, CH2Cl2/2N NH3-МеОН с градиентным элюированием с изменением соотношения от 98:2 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 72%) в виде беловатого твердого вещества. МС: m/e=148,0 (M-H+).
д) 5-(3-фторбензилокси)-2.3-дигидроизоиндол-1-он
Смесь 2,4 г (16 ммоль) 5-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она, 2,4 г (18 ммоль) карбоната калия и 3,3 г (18 ммоль) 3-фторбензилбромида в 40 мл ацетона нагревали с обратным холодильником в течение 22 ч. После охлаждения до КТ смесь фильтровали и выпаривали. Остаток подвергали хроматографической очистке (SiO2, CH2Cl2/2N NH3-МеОН в соотношении 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 67%) в виде белого твердого вещества. МС: m/е=257,2 (М+).
е) 2-[5-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид
Смесь 400 мг (1,6 ммоль) 5-(3-фторбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она и 75 мг (1,7 ммоль) гидрида натрия (55% в минеральном масле) в 20 мл ТГФ перемешивали при КТ в течение 45 минут, затем добавляли 75 мг (1,9 ммоль) 2-бромацетамида и получающуюся смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. После охлаждения до КТ смесь упаривали наполовину и разводили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и упаривания остаток подвергали хроматографической очистке (SiO2, CH2Cl2/2N NH3-МеОН с градиентным элюированием с изменением соотношения от 98:2 до 85:15) с получением указанного в заголовке соединения (337 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=315,3 (M+H+).
Пример 2
2-[5-(3-Фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид
Аналогично примеру 1е 250 мг (0,97 ммоль) 5-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-1-она превращали в указанное в заголовке соединение (58 мг, 18%) (с использованием 2-бромпропионамида вместо 2-бромацетамида), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=329,3 (M+H+).
Пример 3
(S)-2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид
а) бис-3-фторбензиловый эфир 4-(3-фторбензилокси)фталевой кислоты
Смесь 5,0 г (27,5 ммоль) 4-гидроксифталевой кислоты, 31,14 г (164,7 ммоль) 3-фторбензилбромида и 15,18 г (109,8 ммоль) карбоната калия в 200 мл смеси ТНФ/вода (в соотношении 1:1) нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч. После охлаждения до КТ смесь наполовину упаривали и остаток экстрагировали 100 мл этилацетата. Затем органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. После этого смесь нагревали в аппарате Kugelrohr (температура 160°С при 15 мм рт.ст.) для удаления избытка 3-фторбензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (13,1 г, 94%) в виде светло-желтой жидкости. МС: m/е=506,1 (М).
б) [5-(3-фторбензилокси)-2-гидроксиметилфенил]метанол
К охлаждаемой (0°С) суспензии 2,15 г (56,9 ммоль) лития алюминийгидрида в 150 мл диэтилового эфира в течение 1 часа добавляли раствор 13,1 г (25,9 ммоль) бис-3-фторбензилового эфира 4-(3-фторбензилокси)фталевой кислоты в 150 мл диэтилового эфира. Еще через 1,5 ч добавляли 100 мл воды и 100 мл 2 М серной кислоты и реакционную смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром (по 100 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали до получения прозрачного масла, которое подвергали хроматографии (SiO2, гексан/этилацетат с градиентным элюированием с изменением соотношения от 1:1 до 2:3) с получением указанного в заголовке соединения (5,1 г, 76%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=260,6 (M+H+).
в) 4-(3-фторбензилокси)-бензол-1,2-дикарбальдегид
К охлажденному раствору (-78°С) 13,3 г (104,8 ммоль) оксалилхлорида в 150 мл дихлорметана добавляли 16,4 г (209,7 ммоль) раствора ДМСО в 35 мл дихлорметана, а затем 5,1 г (19,6 ммоль) раствора [5-(3-фторбензилокси)-2-гидроксиметилфенил)]метанола в 20 мл смеси ДМСО/дихлорметан в соотношении 1:3. Далее к этому раствору в течение 30 минут по каплям добавляли 85,8 г (848,3 ммоль) триэтиламина и полученную реакционную смесь оставляли на 72 часа нагреваться до КТ. Затем добавляли 300 мл воды и продукт дважды экстрагировали дихлорметаном (по 300 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали до получения прозрачного масла, которое подвергали хроматографической очистке (SiO2, гексан/этилацетат в соотношении 3:2) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, 79%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС: m/е=258,1 (М+).
г) (S)-2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид
К охлажденному (0°С) раствору 271,0 мг (1,05 ммоль) 4-(3-фторбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегида в 5 мл дихлорметана добавляли 184,9 мг (2,10 ммоль) H-Ala-NH2 HCl и полученную смесь оставляли на 1 час нагреваться до КТ, а затем нагревали при 50°С в течение 1 часа. После охлаждения до КТ смесь упаривали и распределяли между этилацетатом и 1N соляной кислотой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали до получения прозрачного масла, которое подвергали хроматографии (SiO2, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 25%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС: m/e=329,2 (M+H+).
Пример 4
(R)-2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид
Аналогично примеру 3 г 250,0 мг (0,97 ммоль) 4-(3-фторбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегида превращали в указанное в заголовке соединение (62,5 мг, 20%) (с использованием H-D-Ala-NH2 HCl вместо H-Ala-NH2 HCl), которое получали в виде светло-коричневого твердого вещества. МС: m/e=327,5 (M-H+).
Пример 5
3-[5-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид
Аналогично примеру 1е 250,0 мг (0,97 ммоль) 5-(3-фторбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она превращали в указанное в заголовке соединение (166,5 мг, 52%) (с использованием 3-бромпропионамида вместо 2-бромацетамида), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/е=329,3 (M+H+).
Пример 6
Этиловый эфир [5-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
Аналогично примеру 1е 250,0 мг (0,97 ммоль) 5-(3-фторбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она превращали в указанное в заголовке соединение (242 мг, 73%) (с использованием этилбромапетата вместо 2-бромацетамида), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/е=344,3 (M+H+).
Пример 7
Метиловый эфир [5-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
Аналогично примеру 3г 250,0 мг (0,97 ммоль) 4-(3-фторбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегида превращали в указанное в заголовке соединение (71 мг, 22%) (с использованием глицинметилого эфира HCl вместо H-Ala-NH2 HCl), которое получали в виде светло-коричневого твердого вещества. МС: m/е=330,2 (М-Н+).
Пример 8
Этиловый эфир 2-[5-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионовой кислоты
Аналогично примеру 1е 250,0 мг (0,97 ммоль) 5-(3-фторбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она превращали в указанное в заголовке соединение (119 мг, 34%) (с использованием этилбромпропионата вместо 2-бромацетамида), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/e=358,3 (M+H+).
Пример 9
Трет-бутиловый эфир [5-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
Аналогично примеру 1е 250,0 мг (0,97 ммоль) 5-(3-фторбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она превращали в указанное в заголовке соединение (187 мг, 52%) (с использованием трет-бутилбромацетата вместо 2-бромацетамида), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/е=372,3 (М+Н+).
Пример 10
Этиловый эфир [5-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]гидроксиуксусной кислоты
Аналогично примеру 1е 250,0 мг (0,97 ммоль) 5-(3-фторбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она превращали в указанное в заголовке соединение (8 мг, 2%) (с использованием этилбромфторацетата вместо 2-бромацетамида), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/е=360,3 (M+H+).
Пример 11
5-(3-фторбензилокси)-2-(2-метоксиэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Аналогично примеру 1е 150,0 мг (0,58 ммоль) 5-(3-фторбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она превращали в указанное в заголовке соединение (33 мг, 18%) (с использованием 2-бромэтилметилового эфира вместо 2-бромацетамида), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС: m/e=315,2 (M+).
Пример 12
2-{3-[5-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропил}изоиндол-1,3-дион
Аналогично примеру 1е 250,0 мг (0,97 ммоль) 5-(3-фторбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она превращали в указанное в заголовке соединение (35 мг, 8%) (с использованием N-(бромпропил)фталимида вместо 2-бромацетамида), которое получали в виде желтого твердого вещества. МС: m/e=445,4 (M+).
Пример 13
5-(3-фторбензилокси)-2-(2-гидроксиэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
а) 5-метокси-2-(2-метоксиэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Смесь 1,0 г (3,9 ммоль) метилового эфира 2-бромметил-4-метоксибензойной кислоты, 391 мг (3,9 ммоль) триэтиламина и 348 мг (4,6 ммоль) 2-метоксиэтиламина нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до КТ смесь фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографической очистке (SiO2, гептан/EtOAc с градиентным элюированием с изменением соотношения от 1:1 до EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 30% в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/е=221,3 (М+).
б) 5-гидрокси-2-(2-гидроксиэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Смесь 150 мг (0,68 ммоль) 5-метокси-2-(2-метоксиэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она и 1,4 мл (1,36 ммоль) трехбромистого бора (1 М в СН2Cl2) в 8 мл CH2Cl2 (при -78°С) перемешивали в течение 16 ч при КТ. Затем в смесь, охлажденную до -78°С, добавляли 25 мл МеОН. После инкубации при -78°С в течение 1 часа смесь выпаривали и остаток подвергали хроматографической очистке (SiO2, CH2Cl2/2N NH3-МеОН с градиентным элюированием с изменением соотношения от 98:2 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 32%) в виде светло-оранжевого твердого вещества. МС: m/е=193,3 (М+).
в) 5-(3-фторбензилокси)-2-(2-гидроксиэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Аналогично примеру 1д 30 мг (0,16 ммоль) 5-(3-фторбензилокси)-2-(2-гидроксиэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она превращали в указанное в заголовке соединение (11 мг, 24%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/е=301,1 (М+).
Пример 14
2-[5-(4-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид
а) 5-(4-фторбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Аналогично примеру 1д 190 мг (1,28 ммоль) 5-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она превращали в указанное в заголовке соединение (236 мг, 72%) (с использованием 4-фторбензилбромида), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=257,9 (M+H+).
б) 2-[5-(4-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид
Аналогично примеру 1е 200 мг (0,65 ммоль) 5-(4-фторбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она превращали в указанное в заголовке соединение (127 мг, 52%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/е=315,2 (M+H+).
Пример 15
2-[1-оксо-5-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид
а) 5-(4-трифторметилбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Аналогично примеру 1д 190 мг (1,28 ммоль) 5-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она превращали в указанное в заголовке соединение (287 мг, 73%) (с использованием 4-трифторметилбензилбромида вместо 3-фторбензилбромида), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/е=308,1 (М+Н+).
б) 2-[1-оксо-5-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид
Аналогично примеру 1е 200 мг (0,78 ммоль) 5-(4-фторбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она превращали в указанное в заголовке соединение (133 мг, 47%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/е=365,2 (M+H+).
Пример 16
[1-оксо-5-(4-трифторметилбензилокси)-1.3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетонитрил
а) бис-4-трифторметилбензиловый эфир 4-(4-трифторметилбензилокси)фталевой кислоты
Аналогично примеру 3а 5,0 г (27,5 ммоль) 4-гидроксифталевой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение (12,5 мг, 69%) (с использованием 4-трифторметилбензилбромида вместо 3-фторметилбензилбромида), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/е=674,2 (М+Н+).
б) [2-гидроксиметил-5-(4-трифторметилбензилокси)фенил]метанол
Аналогично примеру 3б 12,5 мг (19,0 ммоль) бис-4-трифторметилбензилового эфира 4-(4-трифторметилбензилокси)фталевой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение (4,8 мг, 80%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=331,0 (M-H+).
в) 4-(4-трифторметилбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегид
Аналогично примеру 3 в 4,75 г (15,2 ммоль) [2-гидроксиметил-5-(4-трифторметилбензилокси)фенил]метанола превращали в указанное в заголовке соединение (3,95 г, 84%), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/e=308,1 (М+).
г) [1-оксо-5-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]адетонитрил
К охлажденному до 0°С раствору 250,0 мг (0,81 ммоль) 4-(4-трифторбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегида в 7 мл ДМФ добавляли 150,1 мг (1,62 ммоль) аминоацетонитрила HCl и 164,1 мг (1,62 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь оставляли на 1 час нагреваться до КТ, а затем нагревали при 50°С в течение 1 часа. После охлаждения до КТ смесь упаривали и остаток распределяли между этилацетатом и 1N соляной кислотой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали до получения прозрачного масла, которое подвергали хроматографической очистке (SiO2, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (19,6 мг, 7%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС: m/e=345,2 (M-H+).
Пример 17
2-[5-(3,5-бистрифторметилбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид
а) 5-(3,5-бистрифторметилбензилокси)-2.3-дигидроизоиндол-1-он
Аналогично примеру 1д 170 мг (1,13 ммоль) 5-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она превращали в указанное в заголовке соединение (305 мг, 71%) (с использованием 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида вместо 3-фторметилбензилбромида), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/е=376,2 (М+Н+).
б) 2-[5-(3,5-бистрифторметилбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид
Аналогично примеру 1е 200 мг (0,53 ммоль) 5-(3,5-бистрифторметилбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она превращали в указанное в заголовке соединение (118 мг, 51%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=376,2 (M+H+).
Пример 18
2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид
а) 2-фтор-5-метоксибензойная кислота
К энергично перемешиваемой смеси 12,0 г (85,6 ммоль) 4-фтор-3-метиланизола и 41,7 г (527 ммоль) пиридина в 170 мл воды при 50°С добавляли порциями перманганат калия (44,65 г, ммоль) и выдерживали смесь при этой же температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и оставляли на ночь, а затем прогревали при 50°С в течение еще 5 ч. Затем смесь фильтровали через целит и остаток промывали 100 мл серной кислоты (конц.). Далее объединенные фильтраты упаривали наполовину и нейтрализовали карбонатом калия. Затем смесь промывали диэтиловым эфиром и водный слой закисляли соляной кислотой (конц.), затем продукт экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и упаривания неочищенное твердое вещество перекристаллизовывали из 1,2-дихлорэтана с получением указанного в заголовке соединения (4,4 г, 30%) в виде светло-розового твердого вещества. МС: m/e=168,9 (M-H).
В другом варианте раствор 500 мг (4,0 ммоль) 4-фторанизола в 10 мл ТГФ добавляли к охлажденному раствору (-78°С) 1,1 г (7,9 ммоль) 2,2,6,6-тетраметилпиперидина и 5 мл 1,6 М раствора BuLi в гексане (7,9 ммоль) в 10 мл ТГФ. Добавление проводили медленно, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже -70°С. Смесь выдерживали при этой температуре в течение 12 ч, а затем через раствор пропускали сухой газ СО2. Полученной смеси давали нагреться до 0°С и затем добавляли к ней 10 мл 1 М HCl. Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, промывали водой и рассолом, фильтровали и выпаривали. Неочищенное твердое вещество распределяли между 10 мл 1М гидроксида натрия и диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли 1М HCl, продукт экстрагировали диэтиловым эфиром и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (268 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=168,9 (M-H).
б) 2-фтор-5-метоксибензоилхлорид
Смесь 4,3 г (25 ммоль) 2-фтор-5-метоксибензойной кислоты, 68 мл (937 ммоль) хлористого тионила и 1 капли ДМФ перемешивали при КТ в течение 14 ч. Затем смесь выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (4,77 г, 100%) после повторной азеотропной перегонки толуолом.
в) 1,3,5-трис-(4-метоксибензил)-[1,3,5]триазинан
К смеси 14,1 г (103 ммоль) 4-метоксибензиламина в 10 мл этанола при 0°С добавляли 8,2 г (37% в воде, 272 ммоль) формальдегида до образования белого осадка. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ, а затем растворяли в этилацетате. Органическую фазу промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия. Далее проводили фильтрацию и выпаривание с получением указанного в заголовке соединения (15,5 г, 33%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=448,3 (М+Н+).
г) (дифенилфосфиноилметил)-(4-метоксибензил]амин
К перемешиваемому раствору 8,85 г (19,8 ммоль) 1,3,5-трис-(4-метоксибензил)-[1,3,5]триазинана в 50 мл толуола добавляли 4 г (19,8 ммоль) дифенилфосфиноксида и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до КТ смесь выпаривали. Остаток хроматографировали (SiO2, гексан/ацетон в соотношении 1:0) с получением указанного в заголовке соединения (5,7 г, 82%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/е=352,3 (М+Н+).
д) N-(дифенилфосфиноилметил)-2-фтор-5-метокси-N-(4-метоксибензил)бензамид
К перемешиваемому раствору 4,77 г (25,0 ммоль) 2-фтор-5-метоксибензоилхлорида и 13,4 г (126,7 ммоль) карбоната натрия в 100 мл дихлорметана, охлажденному до 0°С, добавляли раствор 8,9 г (25,3 ммоль) (дифенилфосфиноилметил)-(4-метоксибензил)амина в 50 мл дихлорметана и получаемую смесь оставляли нагреваться до КТ на ночь. Затем смесь фильтровали и выпаривали и остаток подвергали хроматографической очистке (SiO2, гексан/ацетон в соотношении 1:1) с получением 7,3 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/е=504,3 (М+Н+).
е) 3-(дифенилфосфиноилметил)-6-метокси-2-(4-метоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
К охлажденному (-78°С) раствору 5,7 г (40,3 ммоль) 2,2,6,6-тетраметилпиперидина в 60 мл ТГФ добавляли 25 мл BuLi (1,6 М в гексане, 40,3 ммоль). К смеси добавляли раствор 9,2 г (18,3 ммоль) N-(дифенилфосфиноилметил)-2-фтор-5-метокси-N-(4-метоксибензил)бензамида в 55 мл ТГФ с такой скоростью, чтобы поддерживать в реакционной смеси температуру ниже -70°С и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ в течение 5 ч и разбавляли 200 мл хлорида аммония. После чего продукт экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные экстракты промывали рассолом. Затем остаток выпаривали и подвергали хроматографической очистке (SiO2, гексан/ацетон в соотношении 1:1) с получением 3,6 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/е=484,3 (М+Н+).
ж) 6-метокси-2-(4-метоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Смесь 1,49 г (3,1 ммоль) 3-(дифенилфосфиноилметил)-6-метокси-2-(4-метоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она в 40 мл ТГФ, содержащем 12,4 мл (30,8 ммоль) 2,5 М раствора гидроксида натрия, нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. Затем раствор охлаждали до КТ и добавляли 40 мл воды. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные экстракты промывали водой и рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток подвергали хроматографической очистке (SiO2, гексан/ацетон в соотношении 6:4) с получением указанного в заголовке соединения (661 мг, 76%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/е=283,2 (М).
з) 6-метокси-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Смесь 300 мг (1,1 ммоль) 6-метокси-2-(4-метоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она и 2,2 г (4,0 ммоль) церийаммоний-нитрата в 12 мл ацетонитрила и воды, смешанных в соотношении 2:1, перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали гидрокарбонатом натрия и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток подвергали хроматографической очистке (SiO2, дихлорметан/МеОН в соотношении 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 43%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/е=164,2 (М). В другом варианте смесь 98,5 мг (0,35 ммоль) 6-метокси-2-(4-метоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она в 10 мл дихлорметана, содержащего 1,6 мл (20,8 ммоль) ТФУК и 0,6 мл (7,0 ммоль) TfOH, нагревали при 40°С в течение ночи. Затем смесь вливали в гидрокарбонат натрия и воду и экстрагировали продукт дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток подвергали хроматографической очистке (SiO2, дихлорметан/МеОН в соотношении 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 42%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/е=164,2 (М).
и) 6-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Смесь 167 мг (1,0 ммоль) 6-метокси-2-(4-метоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она и 3,6 мл (3,6 ммоль) трехбромистого бора (1М в CH2Cl2) в 8 мл СН2Cl2 при -78°С перемешивали при КТ в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до -78°С и добавляли 20 мл МеОН. Смесь выдерживали в течение 2 ч при -78°С, выпаривали и остаток подвергали хроматографической очистке (SiO2, CH2Cl2/2N NH3-MeOH в соотношении 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (147 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. МС: m/е=148,0 (М-Н+).
к) 6-(3-фторбензилокси)-2.3-дигидроизоиндол-1-он
Смесь 125,0 мг (0,84 ммоль) 6-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она и 174,3 мг (0,92 ммоль) 3-фторбензилбромида в 5 мл ацетона, содержащего 276,4 мг (2,0 ммоль) карбоната калия, нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч. После охлаждения до КТ смесь фильтровали и выпаривали. Остаток подвергали хроматографической очистке (SiO2, CH2Cl2/2N NH3-MeOH в соотношении 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 83%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=258,2 (M+H+).
л) 2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид
Аналогично примеру 1е 100 мг (0,39 ммоль) 6-(3-фторбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она превращали в 110 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС: m/е=315,3 (M+H+).
Пример 19
(S)-2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид
Аналогично примеру 16г 250,0 мг (0,97 ммоль) 4-(3-фторбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегида превращали в 90,0 мг (24%) указанного в заголовке соединения (с использованием H-Ala-NH2 HCl вместо аминоацетонитрила HCl) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/е=329,2 (М+Н+).
Пример 20
(R)-2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид
Аналогично примеру 16г 250,0 мг (0,97 ммоль) 4-(3-фторбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегида превращали в 61,9 мг (20%) указанного в заголовке соединения (с использованием H-D-Ala-NH2 HCl вместо аминоацетонитрила HCl) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/e=329,3 (М+Н+).
Пример 21
Метиловый эфир [6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
Аналогично примеру 16г 250,0 мг (0,97 ммоль) 4-(3-фторбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегида превращали в 60,2 мг (17%) указанного в заголовке соединения (с использованием глицинметилового эфира HCl вместо аминоацетонитрила HCl) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС: m/e=330,2 (M+H+).
Пример 22
2-(2-метоксиэтил)-6-(3-фторбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Аналогично примеру 3г 250,0 мг (0,97 ммоль) 4-(3-фторбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегида превращали в 35,0 мг (19%) указанного в заголовке соединения (с использованием 2-метоксиметиламина вместо H-Ala-NH2 HCl) в виде бесцветной смолы. МС: m/е=316,3 (M+H+).
Пример 23
[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетонитрил
Аналогично примеру 3г 250,0 мг (0,97 ммоль) 4-(3-фторбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегида превращали в 38,2 мг (13%) указанного в заголовке соединения (с использованием аминоацетонитрила HCl вместо H-Ala-NH2 HCl) в виде белого твердого вещества. МС: m/е=297,3 (M+H+).
Пример 24
Гидрохлорид 2-(2-аминоэтил)-6-(4-трифторметилбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она в соотношении 1:1
а) трет-бутиловый эфир {2-[1-оксо-6-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]этил}карбаминовой кислоты
Аналогично примеру 3г 250,0 мг (0,97 ммоль) 4-(3-фторбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегида превращали в 62,5 мг (16%) указанного в заголовке соединения (с использованием терт-бутил-N-(2-аминоэтил)карбамата вместо Н-Ala-NH2 HCl) в виде белого твердого вещества. МС: m/е=401,4 (M+H+).
б) гидрохлорид 2-(2-аминоэтил)-6-(4-трифторметилбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она в соотношении 1:1
Смесь 62,5 мг (0,16 ммоль) трет-бутилового эфира {2-[1-оксо-6-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]этил}карбаминовой кислоты в 5 мл 4N раствора HCl в диоксане перемешивали при КТ в течение 16 ч. Осадок собирали путем фильтрования и промывали эфиром с получением 36,2 мг (69%) указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества. МС: m/е=301,2 (М+Н+).
Пример 25
(S)-2-[1-оксо-6-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид
Аналогично примеру 16 г, 250 мг (0,81 ммоль) 4-(4-трифторметилбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегида превращали в указанное в заголовке соединение (55,0 мг, 18%) (с использованием H-Ala-NH2 HCl вместо аминоацетонитрила HCl), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/е=379,2 (М+Н+).
Пример 26
(R)-2-[1-оксо-6-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид
Аналогично примеру 16г 250 мг (0,81 ммоль) 4-(4-трифторметилбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегида превращали в указанное в заголовке соединение (46,9 мг, 15%) (с использованием H-D-Ala-NH2 HCl вместо аминоацетонитрила HCl), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/е=379,3 (М+Н+).
Пример 27
Метиловый эфир [1-оксо-6-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты
Аналогично примеру 16г 250 мг (0,81 ммоль) 4-(4-трифторметилбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегида превращали в указанное в заголовке соединение (32,6 мг, 11%) (с использованием H-D-Ala-NH2 HCl вместо аминоацетонитрила HCl), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/е=380,2 (М+Н+).
Пример 28
2-(2-метоксиэтил)-6-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-1-он
Аналогично примеру 3г 250 мг (0,81 ммоль) 4-(4-трифторметилбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегида превращали в указанное в заголовке соединение (46,5 мг, 16%) (с использованием 2-метоксиэтиламина вместо H-Ala-NH2 HCl), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/е-366,2 (М+Н+).
Пример 29
[1-оксо-6-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетонитрил
Аналогично примеру 3г 250 мг (0,81 ммоль) 4-(4-трифторметилбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегида превращали в указанное в заголовке соединение (79,6 мг, 28%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=346,1 (M+).
Пример 30
Гидрохлорид 2-(2-аминоэтил)-6-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-1-она в соотношении 1:1
а) Трет-бутиловый эфир {2-[1-оксо-6-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]-этил}карбамиминовой кислоты
Аналогично примеру 24б 250 мг (0,81 ммоль) 4-(4-трифторметилбензилокси)бензол-1,2-дикарбальдегида превращали в указанное в заголовке соединение (167,7 мг, 38%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=451,3 (M+H+).
б) Гидрохлорид 2-(2-аминоэтил)-6-(4-трифторметилбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она в соотношении 1:1
Аналогично примеру 24б трет-бутиловый эфир {2-[1-оксо-6-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]-этил}карбаминовой кислоты (160,0 мг, 0,36 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (93,6 мг, 68%), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/e=351,2 (M+H+).
Пример А
Таблетки следующего состава получают обычным способом:
| мг/таблетку | |
| Активный ингредиент | 100 |
| Порошкообразная лактоза | 95 |
| Белый кукурузный крахмал | 35 |
| Поливинилпирролидон | 8 |
| Na-карбоксиметилкрахмал | 10 |
| Стеарат магния | 2 |
| ВСЕГО | 250 |
Пример Б
Таблетки следующего состава получают обычным способом:
| мг/таблетку | |
| Активный ингредиент | 200 |
| Порошкообразная лактоза | 100 |
| Белый кукурузный крахмал | 64 |
| Поливинилпирролидон | 12 |
| Na-карбоксиметилкрахмал | 20 |
| Стеарат магния | 4 |
| ВСЕГО | 400 |
Пример В
Получают капсулы следующего состава:
| мг/капсулу | |
| Активный ингредиент | 50 |
| Кристаллическая лактоза | 60 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 34 |
| Тальк | 5 |
| Стеарат магния | 1 |
| ВСЕГО | 150 |
Активный ингредиент, частицы которого имеют пригодный для этих целей размер, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивают друг с другом до получения однородной смеси, полученную смесь просеивают и затем к ней подмешивают тальк и стеарат магния. Конечной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы приемлемого размера.
Пример Г
Раствор для инъекций имеет следующий состав и изготавливается обычным способом:
| Активное вещество | 1,0 мг |
| 1N HCl | 20,0 мкл |
| Уксусная кислота | 0,5 мг |
| NaCl | 8,0 мг |
| Фенол | 10,0 мг |
| 1 N NaOH | q.s. до рН 5 |
| Н2O | q.s. до 1 мл |
1. Соединение формулы I или II
в которой X означает -СН=;
R1 означает -(CH2)n-CO-NR5R6, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-COOR7; -(CH2)n-CN; -(СН2)n-изоиндол-1,3-диония; или -(CH2)p-OR8;
R2 означает водород, C1-С6алкил или ОН;
R3 означает водород или C1-С6алкил;
R4 означает галоген, галоген-(С1-С6)алкил, C1-С6алкоксигруппу или галоген-(С1-С6)алкоксигруппу;
R5 и R6 независимо друг от друга означают водород или C1-С3алкил;
R7 означает C1-С6алкил;
R8 означает водород или С1-С6алкил;
m означает 1, 2 или 3;
n означает 0, 1 или 2; и
р означает 1 или 2;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1, в которых R4 означает галоген или галоген-(С1-С6)алкил.
3. Соединения по п.1 формулы I, в которых R' означает -(CH2)n-CO-NR5R6, -(CH2)n-COOR7; -(CH2)n-CN; -(СН2)n-изоиндол-1,3-дионил; или -(CH2)p-OR8, в которых R5 и R6 означают водород, R7 означает (С1-С6)алкил; R8 означает водород или (С1-С6)алкил; n означает 0 или 1; и р означает 1; или R1 означает -(СН2)n-СО-NR5R6 или -(CH2)p-OR8; в которых R5 и R6 означают водород; R8 означает (С1-С6)алкил; n означает 0; и р означает 1; или R1 означает -CONH2 или -СН2OCH3.
4. Соединения по п.1 формулы I, в которых R2 означает водород, (C1-С6)алкил или ОН; или R2 означает водород или (С1-С6)алкил; или R2 означает водород или -СН3.
5. Соединения по п.1 формулы I, в которых R3 означает водород.
6. Соединения по п.1 формулы I, в которых m означает 1 или 2, или m означает 1.
7. Соединения по п.1 формулы I, выбранные из группы, включающей
2-[5-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид
2-[5-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид,
(S)-2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил] пропионамид,
(R)-2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил] пропионамид,
2-[5-(4-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид,
2-[1-оксо-5-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид и
5-(3-фторметилбензилокси)-2-(2-метоксиэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он.
8. Соединения по п.1 формулы II, в которой R1 означает
-(CH2)n-CO-NR5R6, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-COOR7; -(CH2)n-CN; или
-(CH2)р-OR8; в которой R5 и R6 означают водород; R7 означает C1-С6алкил; R8 означает C1-С6алкил; n означает 0; и р означает 1; или R1 означает -(CH2)n-CO-NR5R6; -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-COOR7; или -(СН2)р-OR8; в которой R5 и R6 означают водород; R7 означает C1-С6алкил; R8 означает C1-С6алкил; m означает 1; n означает 0; и р означает 1; или R1 означает -CONH2; -CH2NH2, -СООСН3; или -CH2ОСН3.
9. Соединения по п.1 формулы II, в которой R2 означает водород или (С1-С6)алкил; или R2 означает водород или -СН3.
10. Соединения по п.1 формулы II, в которой R2 означает водород.
11. Соединения по п.1 формулы II, в которой m означает 1.
12. Соединения по п.1 формулы II, выбранные из группы, включающей
2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид,
(R)-2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид,
(S)-2-[1-оксо-6-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид,
(R)-2-[1-оксо-6-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил] пропионамид,
метиловый эфир [6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты,
метиловый эфир [1-оксо-6-(4-трифторметилбензилокси)-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты,
2-(2-метоксиэтил)-6-(3-фторбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-он,
2-(2-метоксиэтил)-6-(4-трифторметилбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-он,
гидрохлорид 2-(2-аминоэтил)-6-(4-трифторметилбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она в соотношении 1:1 и
гидрохлорид 2-(2-аминоэтил)-6-(4-трифторметилбензилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она в соотношении 1:1.
13. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы III или IV
с соединением формулы IV
необязательно с последующим превращением его в фармацевтически приемлемые соли.
14. Способ получения соединения по п.1 и его фармацевтически приемлемых солей, заключающийся в том, что соединение формулы VIa
растворяют и затем обрабатывают соединением формулы VII
необязательно с последующим превращением его в фармацевтически приемлемые соли.
15. Соединение формулы I или II по п.1, полученное путем взаимодействия соединения формулы III или IV
с соединением формулы IV
необязательно с последующим превращением его в фармацевтически приемлемую соль.
16. Соединение формулы I или II по п.1, полученное путем растворения соединения формулы VIa
которое затем обрабатывают соединением формулы VII
необязательно с последующим превращением его в фармацевтически приемлемую соль.
17. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении фермента моноаминоксидазы В, содержащее одно или несколько соединений по одному из пп.1-12 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
18. Соединение формулы I или II по п.1, а также его фармацевтически приемлемые соли, обладающее ингибирующей активностью в отношении фермента моноаминоксидазы В.
19. Применение соединения формулы I или II по п.1, а также его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний, в основе которых лежит активность фермента моноаминоксидазы В.
