Сольватокомплексы глицератов кремния и титана, обладающие транскутанной активностью, и гидрогели на их основе

Изобретение относится к медицине, а именно к новым биологически активным химическим соединениям - сольватокомплексам глицератов кремния и титана, а также к гидрогелям на их основе, обладающим транскутанной проводимостью медикаментозных средств, которые могут найти применение в виде мазевой основы трансдермальных терапевтических систем, обладающих высокой пенетрирующей способностью. Описываются сольватокомплексы глицератов кремния и титана, состав которых отвечает формуле 2Si(С₃Н₇O₃)₄·Ti(С₃Н₇O₃)₄·хС₃Н₈O₃, где 9≤х≤30, и гидрогели на их основе, содержащие воду и гелеобразующую добавку, при следующем соотношении компонентов, мас.%: сольватокомплексы глицератов кремния и титана 48,4-65,2, гелеобразующая добавка 0,1-0,6, вода - остальное 2. н.п. ф-лы, 3 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к новым биологически активным химическим соединениям - сольватокомплексам глицератов кремния и титана, а также к гидрогелям на их основе, обладающим транскутанной проводимостью медикаментозных средств, которые могут найти применение в виде мазевой основы трансдермальных терапевтических систем, обладающих высокой пенетрирующей способностью.

Известно применение диметилсульфоксида (димексида) ДМСО в качестве биологически активного вещества, проявляющего транскутанную и противовоспалительную активность (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2005, с.108).

Но димексид часто не переносится больными, имеет неприятный запах, вызывает аллергические реакции, ингибирует эндогенное дыхание, снижает оксигенацию тканей.

Известны в качестве транскутанных проводников биоразлагаемые вещества сложной структуры, в частности группа сложных эфиров длинноцепочечных алифатических кислот с N,N-дизамещенными аминоспиртами, которые усиливают абсорбцию для фармацевтических композиций местного применения (Патент РФ №2165265, А61К 47/16, 2000 год).

Одним из недостатков известных усилителей абсорбции является невозможность эффективно использовать их для лечения заболеваний человека, поскольку многие из них имеют повышенные показатели токсичности, вызывают реакцию и/или раздражение на коже в месте их применения.

Известен транскутанный проводник медикаментозных добавок тизоль - комплекс "тетракоптан гидроксотетракис(окси-3,4-дигидроксипропил)-титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном". Продукт нетоксичен, проявляет высокую транскутанную активность по отношению к исследованным лекарственным добавкам: йодиду калия, салициловой и аскорбиновой кислотам (Патент РФ №1838318, С01F 7/28, 1993 год).

Однако титан не является эссенциальным (жизненно необходимым) элементом, поэтому наличие его в известном комплексе не может оказывать существенного влияния на жизнедеятельность организма при использовании комплекса в качестве транскутанного проводника лекарственных средств.

Наиболее близким решением к предлагаемому (прототип) являются глицераты кремния и глицерогидрогели на их основе, обладающие высокой транскутанной проводимостью медикаментозных средств (Патент РФ №2255939, С07F 7/04, 2005 год). Глицераты кремния и глицерогидрогели на их основе нетоксичны, содержат в своем составе эссенциальный микроэлемент кремний, оказывающий активное стимулирующее влияние на все виды тканей, при этом пенетрирующая способность кремния в ткани значительно превосходит титан.

В то же время можно предположить, что введение атома титана в молекулярную структуру глицератов кремния и гидрогелей на их основе положительно скажется как на транскутанной активности предлагаемых соединений, так и на активизации функциональной деятельности клеток организма, поскольку титан - элемент переменной валентности и обладает более высокой, чем кремний, способностью к комплексообразованию с различными лекарственными и биологически активными веществами.

Таким образом, задачей предлагаемого изобретения является разработка новых биологически активных соединений и гелей на их основе, обладающих повышенной проводимостью лекарственных средств, а также возможностью оказывать дополнительное положительное воздействие на организм за счет наличия в структуре одновременно атомов кремния и титана. При этом соединения должны быть нетоксичны, стабильны при хранении, хорошо воспроизводимы в способе получения при использовании дешевой сырьевой базы, удобны для практического использования.

Поставленная задача решена путем применения новых соединений, а именно сольватокомплексов глицератов кремния и титана, обладающих повышенной транскутанной проводимостью лекарственных средств, состав которых отвечает формуле 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·xC₃H₈O₃, где 9≤х≤30, с динамической вязкостью 6,5-32,0 Па·сек (20±0,5°С), полученных взаимодействием тетраэтоксисилана и тетрабутоксититана с глицерином в мольном соотношении соответственно 2:1:(21-42) с удалением образующихся этилового и бутилового спиртов при нагревании реакционной массы до температуры 120-130°С в вакууме и выдержке при этой температуре не менее 2-х часов.

Поставленная задача также решена путем использования гидрогелей на основе элементоорганических глицератов, содержащих воду и гелеобразующую добавку, которые в качестве элементоорганических глицератов содержат сольватокомплексы глицератов кремния и титана, состав которых отвечает формуле 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·xC₃H₈O₃, где 9≤х≤30, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

сольватокомплексы глицератов кремния и титана	48,4-65,2
гелеобразующая добавка	0,1-0,6
вода	остальное.

В настоящее время из патентной и научно-технической литературы не известны биологически активные соединения, состав которых отвечает указанной формуле, полученные предлагаемым способом и содержащие компоненты в заявляемых интервалах.

Предлагаемые авторами сольватокомплексы глицератов кремния и титана и гидрогели на их основе обладают повышенной транскутанной проводимостью лекарственных средств, нетоксичны, проявляют противовоспалительную активность, являются удобной формой для местного и наружного применения.

Сольватокомплексы глицератов кремния и титана, состав которых отвечает формуле 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·xC₃H₈O₃, где 9≤х≤30, являются результатом образования комплекса тетраэтоксисилана с тетрабутоксититаном состава 2Si(OC₂H₅)₄·Ti(OC₄H₉)₄. Такой комплекс легко образуется при комнатной температуре при простом смешении исходных реагентов и представляет собой желтоокрашенную прозрачную жидкость. Наиболее вероятно, что комплексообразование между тетраэтоксисиланом и тетрабутоксититаном осуществляется за счет донорно-акцепторного взаимодействия между атомом титана и атомом кислорода силоксановой связи: (OR)₄Ti←O(R')-Si≡. Это обусловлено высокой электороноакцепторной способностью атомов титана и значительной нуклеофильностью атомов кислорода силоксановой связи. Наряду с этим нельзя исключить и возможность донорно-акцепторного взаимодействия с участием атома кремния и атома кислорода титаноксановой связи: ≡Ti-(R)O→Si(OR')₄ (Постникова И.И., Хонина Т.Г., Кочнева Н.А., Суворов А.Л. Комплексообразование тетрабутоксититана с бутоксисиланами и гексаалкилдисилаксанами, "Общая химия", 1996 г., вып.11, с.1818-1820). В случае глицератов кремния и титана такое взаимодействие, по-видимому, оказывается преобладающим, так как известно образование комплексов титанатов со спиртами по типу (OR)₄Ti←O(H)-R''-, что препятствует координации кислорода силоксановой связи с атомом титана.

Сольватокомплексы глицератов кремния и титана состава 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·xC₃H₈O₃, где 9≤х≤30, представляют собой густую белую жидкость с динамической вязкостью 6,5-32,0 Па·сек (20±0,5°С) в зависимости от значений х в формуле и охарактеризованы данными элементного анализа, рефрактометрии, ИКС, ДТА. Динамическую вязкость определяли на вискозиметре ротационного типа Viscotester 6^R.

Гидрогели, на основе сольватокомплексов глицератов кремния и титана, состав которых отвечает формуле 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·xC₃H₈O₃·yH₂O, где 9≤х≤30, 60≤y≤120, получают следующим образом. К полученным сольватокомплексам глицератов кремния и титана при температуре 80-90°С и перемешивании добавляют воду в присутствии гелеобразующей добавки (например, соляной кислоты, хлорида натрия, хлорида кальция, фторида калия и др.) в количестве 0,1-0,6 мас.% от общего веса; смесь продолжают перемешивать до получения однородного геля различной консистенции в зависимости от соотношения x и y в формуле (мас.% сольватокомплексов глицератов кремния и титана 48,4-65,2), полупрозрачного, от белого цвета до бесцветного, без запаха, устойчивого при хранении. Продукты охарактеризованы данными элементного анализа, рефрактометрии, ИКС, ДТА.

Содержание глицератов кремния и титана, а также глицерина и воды в гелях определяется оптимальным соотношением атомов кремния и титана с точки зрения комплексообразования, синергитическим эффектом в плане транскутанной активности, устойчивостью к явлению синерезиса, а также наиболее приемлемой консистенцией геля для его практического использования.

Содержание глицерина в сольватокомплексах глицератов кремния и титана в интервале значений 9≤х≤30 объясняется тем, что при х>30 значительно увеличивается время гелеобразования, при этом образующийся гель приобретает из-за избытка глицерина "жирную" консистенцию; при х<9 также ухудшается консистенция сольватокомплексов и гидрогелей в плане практического использования (сольватокомплексы теряют текучесть, а гидрогели на их основе из-за недостатка глицерина становятся хрупкими).

Нижеследующие примеры характеризуют способы получения сольватокомплексов глицератов кремния и титана и гидрогелей на их основе, а также их биологическую активность.

Пример 1. Получение сольватокомплекса 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·30C₃H₈О₃.

В одногорлую круглодонную колбу, снабженную двурогой насадкой, мешалкой и обратным холодильником, помещают 63,82 г (0,6930 моль) глицерина. В нагретый до 60°С глицерин при перемешивании порционно добавляют предварительно приготовленную и тщательно перемешанную смесь 6,88 г (0,0330 моль) тетраэтоксисилана и 5,62 г (0,0165 моль) тетрабутоксититана (что составляет в мольном соотношении тетраэтоксисилан: тетрабутоксититан: глицерин =2:1:42). Реакционную массу прогревают в течение 3-х часов при температуре 100-130°С с обратным холодильником, затем для удаления образующихся спиртов вакуумируют на роторном испарителе до постоянного веса (что соответствует убыли теоретического количества этилового и бутилового спиртов) при остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. и температуре 120-130°С. Получают продукт в виде густой белой жидкости в количестве 64,71 г (выход 99%) с динамической вязкостью 6,5 Па·сек (20±0,5°С), n_Д ²⁰=1,4760, неограниченно смешивающейся с водой. Состав полученного продукта отвечает формуле 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·30C₃H₈O₃.

Найдено, %: С 38,27; Н 8,20; Si 1,38; Ti 1,27. C₁₂₆H₃₂₄O₁₂₆Si₂Ti.

Вычислено, %: С 38,22; Н 8,25; Si 1,42; Ti 1,21.

Наличие основных групп и связей в ИК-спектре валентных и деформационных колебаний подтверждается полосами поглощения в области (ν, см^-1); 3400 (ОН); 1050 (С-O в С-О-Н перв.); 1110 (С-O в С-О-Н втор.); 2935, 2880 (С-Н); 1220 (СН₂); 995, 1050, 1115 (Ti-O-C, Si-O-C).

Результаты термогравиметрического анализа приведены в таблице 1. Термогравиметрические исследования проведены на дериватографе фирмы MOM, тип ОД-102 при скорости нагрева 5°/мин.

Пример 2. Получение сольватокомлекса 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·9C₃H₈O₃

В одногорлую круглодонную колбу, снабженную двурогой насадкой, мешалкой и обратным холодильником, помещают 62,85 г (0,6825 моль) глицерина. В нагретый до 60°С глицерин при перемешивании порционно добавляют предварительно приготовленную и тщательно перемешанную смесь 13,54 г (0,0650 моль) тетраэтоксисилана и 11,06 г (0,0325 моль) тетрабутоксититана (что составляет в мольном соотношении тетраэтоксисилан: тетрабутоксититан: глицерин =2:1:21). Реакционную массу прогревают в течение 3-х часов при температуре 100-130°С с обратным холодильником, затем для удаления образующихся спиртов вакуумируют на роторном испарителе до постоянного веса (что соответствует убыли теоретического количества этилового и бутилового спиртов) при остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. и температуре 120-130°С. Получают продукт в виде густой белой жидкости в количестве 65,20 г (выход 99%) с динамической вязкостью 32,0 Па·сек (20±0,5°С), n_Д ²⁰=1,4820; неограниченно смешивающейся с водой. Состав полученного продукта отвечает формуле 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·9C₃H₈O₃

Найдено, %: С 37,50; Н 7,82; Si 2,68; Ti 2,30. C₆₃H₁₅₆O₆₃Si₂Ti.

Вычислено, %: С 37,34; Н 7,78; Si 2,77; Ti 2,36.

Наличие основных групп и связей в ИК-спектре валентных и деформационных колебаний подтверждается полосами поглощения в области (ν, см^-1); 3400 (ОН); 1050 (С-O в С-О-Н перв.); 1110 (С-O в С-О-Н втор.); 2935, 2880 (С-Н); 1220 (СН₂); 995, 1050, 1115 (Ti-O-C, Si-O-C).

Пример 3. Получение гидрогеля 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·30C₃H₈O₃·120H₂O

К полученному по примеру 1 продукту в количестве 64,7 г при 80°С приливают порционно при перемешивании 35,3 г (массовое соотношение вода: сольватокомплекс =1:1,83) подкисленной воды (рН˜1,0), что соответствует содержанию 0,1 г HCl (0,1 мас.% от общего веса). Перемешивание продолжают при температуре 80-90°С.

Получают продукт в виде полупрозрачного белого геля в количестве 100,0 г (выход 100%); n_Д ²⁰=1,4385. Состав продукта отвечает формуле 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·30C₃H₈O₃·120H₂O.

Найдено, %: С 25,07; Н 9,34; Si 0,80; Ti 0,85. C₁₂₆H₅₆₄O₂₄₆Si₂Ti.

Вычислено, %: С 24,73; Н 9,22; Si 0,92; Ti 0,79.

Гель не растворим в обычных органических растворителях, не полностью растворим в воде.

Результаты термогравиметрического анализа приведены в таблице 1. Для сравнения приведены также данные для механической смеси, состоящей из сольватокомплексов глицератов кремния и титана и водного раствора в тех же соотношениях.

Таблица 1
Результаты термогравиметрического анализа
№	Вещество	Весовые потери при температуре (°С), %	Температура при весовых потерях, °С
		50	100	125	150	200	250	1%	5%	10%	50%
1	Сольватокомплексы глицератов кремния и титана 2Si(C3H7O3)4·Ti(C3H7O3)4·30C3H8O3	0,1	0,3	0,4	0,6	4,1	20,5	160	210	228	285
2	Гидрогель на основе сольватокомплексов	0,5	4,5	14,5	25	34,8	57,5	63	107	120	243
3	Механическая смесь, состоящая из сольватокомплексов и водных растворов	0,2	4,8	19	27	35,5	57,2	65	102	108	240

Для кремнийтитанорганического гидрогеля, состав которого отвечает формуле 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·30C₃H₈O₃·120H₂O, исследованы острая токсичность и транскутанная активность (см. ниже).

Пример 4. Получение гидрогеля 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·9C₃H₈O₃·60H₂O

К полученному по примеру 2 продукту в количестве 65,2 г (65,2 мас.%) при 80°С приливают порционно при перемешивании 34,8 г изотонического раствора хлорида натрия (0,9%) (массовое соотношение раствор: сольватокомплекс =1:1,87), что соответствует содержанию 0,3 г NaCl (0,3 мас.% от общего веса). Перемешивание продолжают при температуре 80°С.

Получают продукт в виде полупрозрачного белого геля в количестве 100,0 г (выход 100%); n_Д ²⁰=1,4395. Состав продукта отвечает формуле 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·9C₃H₈O₃·60Н₂O.

Найдено, %: С 24,67; Н 9,24; Si 1,70; Ti 1,75. C₆₃H₂₇₆O₁₂₃Si₂Ti.

Вычислено, %: С 24,35; Н 8,95; Si 1,81; Ti 1,54.

Гель не растворим в обычных органических растворителях, не полностью растворим в воде.

Пример 5. Получение гидрогеля 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·9C₃H₈O₃·120Н₂О

К полученному по примеру 2 продукту в количестве 48,4 г (48,4 мас.%) при 80°С приливают порционно при перемешивании 51,6 г 1,2%-ного раствора лимонной кислоты, массовое соотношение раствор: сольватокомплекс =1:0,94), что соответствует содержанию 0,6 г лимонной кислоты (0,6 мас.% от общего веса). Перемешивание продолжают при температуре 80-90°С.

Получают продукт в виде гелеобразной мазеподобной массы белого цвета в количестве 100.0 г (выход 100%); n_Д ²⁰=1,4006. Состав продукта отвечает формуле 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·9C₃H₈O₃·120H₂O.

Найдено, %: С 19,10; Н 9,60; Si 1,28; Ti 1,20. C₆₃H₃₉₆O₁₈₃Si₂Ti.

Вычислено, %: С 18,07; Н 9,53; Si 1,34; Ti 1,14.

Продукт не растворим в обычных органических растворителях, не полностью растворим в воде.

Определение острой токсичности

Испытания проведены в Уральской государственной медицинской академии.

Исследование острой токсичности кремнийтитанорганического гидрогеля, состав которого соответствует формуле 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·30C₃H₈O₃·120Н₂O, проведено согласно Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [М.: ЗАО "ИИА (Премидиум)", 2000, 398 с.] на белых мышах обоего пола массой 18-23 г и белых крысах также обоего пола массой 180-230 г. Экспериментальные животные содержались в виварии при температуре 18-20°С в условиях естественного светового цикла на стандартной диете при свободном доступе к пище и воде. Субстанцию исследуемого вещества вводили в желудок через зонд и внутрибрюшинно однократно в форме 50% и 10% водных гелей. Всего испытано шесть доз на 12 группах мышей (по 6 самок и 6 самцов) и 12 группах крыс (также по 6 самок и 6 самцов).

После введения субстанции геля ежечасно наблюдали за поведением животных в течение первых суток, а в последующие 13 дней - ежедневно. В процессе эксперимента регистрировались в зависимости от дозы общая двигательная активность животных, нервно-мышечная возбудимость, рефлексы (болевой, роговичный), вегетативные реакции (саливация, диурез, дифекация).

Достоверно значимых отклонений в поведении животных обнаружено не было; ЛД₅₀ определить не удалось.

Таким образом, испытуемое вещество, кремнийтитанорганический глицерогидрогель (согласно ГОСТ 12.1.007-76), относится к малотоксичным соединениям (IV класс опасности).

Исследование транскутанной проводимости (чрескожной проницаемости)

Сущность метода заключается в измерении степени диффузии исследуемого препарата, в том числе, в присутствии транскутанных проводников, через естественные биологические мембраны из интактной кожи (in vitro).

В качестве лекарственного препарата, диффундирующего через кожу, использовали диклофенак натрия, при этом исходная концентрация препарата в изотоническом растворе составляла 2%.

В качестве исследуемых транскутанных проводников использовали сольватокомплексы глицератов кремния и титана состава 2Si(C₄H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·30C₃H₈O₃ и гидрогель на их основе состава 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·30C₃H₈O₃·120H₂O. Сравнение проводили с известными транскутанными проводниками тизолем [Ti(C₃H₇O₃)₄·10C₃H₈O₃·40Н₂O], глицератами кремния [Si(C₃H₇O₃)₄·10C₃H₈O₃] и кремнийорганическим глицерогидрогелем [Si(C₃H₇O₃)₄·10C₃H₈O₃·40Н₂O].

Опыты проводили, используя в качестве биологической мембраны кожные мешочки отпрепарированных лапок лягушек с предварительно удаленными из них костной и мышечной тканью. Все используемые лапки лягушек были подобраны таким образом, что отличия в размерах и массе не превышали ±5% отн. Подготовленные таким образом лапки прочно закрепляли на основаниях полых стеклянных трубок диаметром 1,0 см с выемкой для лигатуры.

Проводили две серии опытов. В первой серии в образовавшиеся цилиндры с закрепленными лапками помещали по 5 г испытуемой смеси, состоящей из 4,5 мл 2%-ного раствора диклофенака натрия и 0,5 г исследуемого транскутанного проводника. При этом концентрация диклофенака натрия составляла 1,8%, транскутанного проводника - 10%. Основание каждого цилиндра с лапками погружали в отдельную пробирку (цилиндр) большего диаметра с 50 мл изотонического раствора. В этом случае исследовали проницаемость диклофенака натрия с внутренней стороны кожи - со стороны дермы. Во второй серии опытов во внутренние цилиндры наливали по 5 мл изотонического раствора, а исследуемую смесь, состоящую из 45 мл 2%-ного раствора диклофенака натрия и 5 г исследуемого транскутанного проводника, помещали в наружный резервуар. В этом случае исследовали проницаемость диклофенака натрия с наружной стороны кожи (со стороны эпидермиса).

Все опыты в каждой серии (по 10-12 опытов) проводили параллельно при одинаковой температуре (20±1°С) и времени выдержки (16 часов).

Концентрацию прошедшего через кожу диклофенака натрия определяли методом УФ-спектроскопии на спектрофотометре фирмы Shimadzu: UV-2401 PC. Калибровку проводили по полосе поглощения 275 нм. Из калибровочного графика определяли молярную концентрацию диклофенака натрия, прошедшего через всю толщу кожи, затем вычисляли его массу, зная объемы растворов в соответствующих цилиндрах. Степень проницаемости оценивали в % к исходной массе диклофенака натрия. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2
Исследование проницаемости диклофенака натрия на примере кожи лягушек в присутствии добавок различных транскутанных проводников.
№ п/п	Добавка исследуемых транскутанных проводников (10%)	Степень чрескожной проницаемости (%) через 16 часов при 20±1°С
Название	Состав	I серия (со стороны дермы)	II серия (со стороны эпидермиса)
1	Сольватокомплексы глицератов кремния и титана	2Si(C3H7O3)4·Ti(C3H7O3)4·30C3H8O3	62,1	3,3
2	Кремний-титанорганические гидрогели	2Si(C3H7O3)4·Ti(C3H7O3)4·30C3H8O3·120H2O	55,0	2,8
3	Глицераты кремния	Si(C3H7O3)4·10C3H8O3	55,0	2,7
4	Кремнийорганический глицерогидрогель	Si(C3H7O3)4·10C3H8O3·40Н2O	44,4	2,3
5	Препарат сравнения тизоль	Ti(C3H7O3)4·10C3H8O3·40H2O	31,1	1,8

Как следует из таблицы, сольватокомплексы глицератов кремния и титана, а также гидрогели на их основе являются активными транскутанными проводниками и превосходят по активности соответствующие кремнийсодержащие вещества и тизоль.

Одним их возможных объяснений большей транскутанной активности кремнийтитансодержащих сольватокомплексов и гелей по сравнению с соответствующими кремний- и титансодержащими соединениями может быть то, что кремний, обладая меньшей способностью к комплексообразованию по сравнению с титаном, но большей пенетрирующей способностью в ткани, увеличивает и проникающую способность титана за счет образования с ним комплексных соединений (сольватокомплексов глицератов кремния и титана), в результате чего и происходит повышение проницаемости диклофенака натрия через кожу.

Изучение противовоспалительных свойств

Исследование проводили на примере процесса заживления моделированного ожога у 20 белых крыс линии Вистар массой 180-230 г. Крысы были разделены на 4 группы по 5 особей. Всем крысам были нанесены термические ожоги на кожу боковой области размером 15×15 мм. У крыс первых двух групп область ожога обрабатывали 40%-ными водными суспензиями кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C₃H₇O₃)₄·6C₃H₈O₃·24Н₂О (1-я группа) и кремнийтитанорганического глицерогидрогеля состава 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₈O₃)₄·26C₃H₆O₃·104H₂O (2-я группа); у крыс 3-й группы - 40%-ным водным раствором ДМСО; крысы 4-й (контрольной) группы лечения не получали. Смазывание проводили ежедневно в течение 21 дня по 0,5 г - до полного заживления ран во всех группах. До нанесения ожогов и на 14-й день лечения исследовали поведенческие реакции животных ("открытое поле"). После курса лечения у животных проводили общие и биохимические анализы крови, а также морфологические исследования органов и структуры кожи.

В исследовании "открытое поле" оценивалась вертикальная и горизонтальная активность животных по следующим показателям: время ухода с круга, количество пройденных квадратов, число вставаний, умываний и заглядываний в норы. Наибольшее снижение активности по всем показателям наблюдалось в контрольной группе; в 1-й группе горизонтальная активность крыс практически не изменялась, как и при использовании ДМСО в 3-й группе. Некоторое снижение активности было отмечено у крыс 2-й группы - в случае кремнийтитансодержащего геля. Полное заживление ран отмечалось на 14-й день приблизительно у 60% крыс, при этом достоверных изменений в сроках заживления ран в исследуемых группах выявлено не было. На 21-й день у всех крыс наблюдалась полная эпителизация.

В общем анализе крови достоверных изменений также выявлено не было; показатели животных в исследуемых группах не отличались от показателей животных контрольной группы.

В биохимическом анализе крови (таблица 3) обращает на себя внимание повышение уровней аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы и снижение уровня холестерина у крыс 1-й группы; а также снижение уровня ACT, щелочной фосфатазы и повышение уровня холестерина во 2-й группе по сравнению с другими группами.

Таблица 3
Биохимические анализы крови
№ группы	Исследуемый препарат	ACT, МЕ/л	АЛТ, МЕ/л	Щелочная фосфатаза, нмоль/л	Холестерин, ммоль/л
1	Кремнийорганический глицерогидрогель Si(C3H7O3)4·6C3H8O3·24Н2O	157,2	113,6	1360,6	1,41
2	Кремнийтитанорганический глицерогидрогель 2Si(C3H7O3)4·Ti(C3H7O3)4·26C3H8O3·104H2O	116,2	70,6	798,2	2,26
3	Диметилсульфоксид (ДМСО)	134,4	79,6	956,3	2,3
4	Без препарата (контрольная группа)	121,4	60,0	1157	1,8

Снижение показателей активности энзимов в случае кремнийтитанорганического глицерогидрогеля является свидетельством более благоприятного влияния этого соединения на функциональное состояние печени.

Гистологические препараты готовили после фиксации тканей (сердца, легких, печени, почек, надпочечников, селезенки, кожи) 10%-ным раствором формалина и заливали парафином. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином по Ван-Гизону. Исследуемые органы - без проявлений структурных изменений.

При оценке морфологической структуры кожи были выявлены некоторые морфофункциональные проявления. Анализируя гистограммы участка ожога кожи контрольных крыс видно, что в области ожога определяется некроз эпидермиса с перифокальной гранулоцитарной реакцией; капилляры и венулы сосочкового и подсосочкового слоев расширены с явлениями капилляростаза; в перифокальной области в сосочковом слое - пролиферация клеток фибробластного ряда; в толще дермы и гиподермы определяются периваскулярные лимфоидные инфильтраты, локализованные очагово. У крыс 3-й группы в области очага также были найдены проявление некроза с периферической гранулоцитарной инфильтрацией. Более благоприятные результаты наблюдались у крыс первых двух групп, причем в случае кремнийтитанорганического глицерогидрогеля в большей степени проявилось формирование перифокального лимфолейкоцитарного вала и уменьшились деструкция и некроз эпидермиса; в обоих случаях в результате лечения отмечено формированию более эластичного послеожогового рубца.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что и кремнийтитансодержащие препараты, используемые в виде самостоятельного средства, значимо не сокращают сроки лечения ожоговых ран, но оказывают существенное влияние на морфофункциональное состояние кожи и могут быть рекомендованы в качестве физиологически активной мазевой основы различных фармацевтических композиций противовоспалительного действия.

По результатам проведенных исследований можно сделать заключение, что кремнийтитанорганический гидрогель является физиологически активным веществом, обладающим транскутанной проводимостью медикаментозных средств и дополнительными положительными свойствами, что может позволить использовать его в качестве физиологически активной мазевой основы в различных областях медицины.

1. Сольватокомплексы глицератов кремния и титана, обладающие транскутанной проводимостью медикаментозных средств, состав которых отвечает формуле 2Si(С₃Н₇O₃)₄·Ti(С₃Н₇O₃)₄·хС₃Н₈O₃, где 9≤х≤30, с динамической вязкостью 6,5-32,0 Па·с (20±0,5°С), полученные взаимодействием тетраэтокисисилана и тетрабутоксититана с глицерином в мольном соотношении соответственно 2:1:(21-42) с удалением образующихся этилового и бутилового спиртов при нагревании реакционной массы до температуры 120-130°С в вакууме и выдержке при этой температуре не менее 2 ч.

2. Гидрогели на основе элементоорганических глицератов, содержащие воду и гелеобразующую добавку, отличающиеся тем, что в качестве элементоорганических глицератов содержат сольватокомплексы глицератов кремния и титана, состав которых отвечает формуле 2Si(С₃Н₇O₃)₄·Ti(С₃Н₇O₃)₄·хС₃Н₈O₃, где 9≤х≤30, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

сольватокомплексы глицератов кремния и титана	48,4-65,2
гелеобразующая добавка	0,1-0,6
вода	остальное