Суппозитории

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается суппозиториев, содержащих не более 40% лекарственного вещества и в качестве основы сплав загустителя, гидрофильного вещества, липофильного вещества и комплекса с полиэтилгликолем, полученного смешиванием в полиэтиленгликоле молекулярной массой 200-6000 Д липофильных вши гидрофильных веществ. Суппозитории обеспечивают быстрое попадание лекарственного вещества в кровь. 18 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности для изготовлении суппозиториев широкого спектра действия, для суппозиториев ректального, урогенитального или вагинального применения.

Широко известны суппозитории для ректального или вагинального применения с гидрофильными или липофильными основами (RU 2185817, RU 2114609, RU 2115412, RU 2150268, RU 2104690, RU 2225213, RU 2097051, RU 2143261).

Наиболее близкими к изобретению являются суппозитории для ректального и вагинального применения, содержащие лекарственное вещество и основу (RU 2102977).

Спектр применения указанных суппозиториев недостаточно широк.

Задачей изобретения является создание суппозиториев широкого медицинского применения за счет использования универсальной основы, обеспечивающей биодоступность жира и водорастворимых веществ одновременно и позволяющей вводить в основу как водо-, так и жирорастворимые лекарственные вещества, растворы, а также получение агрегативно-устойчивой композиции суппозиториев, что улучшает качество суппозиториев и их товарный вид.

Поставленная задача достигается тем, что суппозитории, содержащие лекарственное вещество в количестве не более 40% от общей массы суппозиториев в терапевтической дозировке и основу, согласно изобретению в качестве основы содержат сплав или смесь из трех компонентов: липофильных веществ, гидрофильных веществ и комплекса из липофильных и/или гидрофильных веществ, предварительно смешанных в полиэтиленглюколе с молекулярной массой 200-6000 Д, взятых в следующем соотношении, мас.%:

- гидрофильные вещества 0,1-49,0

- комплекс из липофильных и/или гидрофильных веществ, предварительно смешанных в полиэтиленглюколе 0,1-50,0

- липофильные вещества - остальное

В качестве гидрофильных веществ основа согласно изобретению содержит компоненты, выбранные из группы: желатин медицинский, глицерин, натрия карбонат кристаллический, поливинилпирролидоны низко- или среднемолекулярные, водорастворимые производные целлюлозы, циклодекстрины, растительные экстракты, спирты, агар-агар, карагенин, пропиленгликоли с молекулярной массой 200-6000, пемулен, полисахариды и их производные, пчелиный мед, белковые компоненты, акриловая кислота и ее производные, пептиды, декстраны в эффективном количестве.

В качестве липофильных веществ основа согласно изобретению содержит компоненты, выбранные из группы: натуральные и синтетические масла, жиры и их производные, жирные кислоты и их производные, лецитин в эффективном количестве.

Комплекс, входящий в основу, согласно изобретению состоит из вышеуказанных гидрофильных и/или липофильных веществ, выбранных из групп в заданном количестве, предварительно смешанных в полиэтиленглюколе с молекулярной массой 200-6000 Д.

В качестве загустителя основа согласно изобретению дополнительно содержит компоненты, выбранные из группы: природные смолы, синтетические бальзамы, воск, двуокись кремния, хитозан, фитостеролы и эмульгаторы в количестве 1-18 мас.%.

В качестве лекарственного вещества суппозитории могут содержать:

- иммуномодуляторы, выбранные из группы: цитокины, метронидазол, ридостин в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория;

- цитокины, выбранные из группы: альфа-, бета-, гамма-рекомбинантный интерферон в количестве 500-1000000 ME, интерлейкин-2 в количестве 1000-100000 ME, фактор некроза опухолей альфа или бета в количестве 1000-10000000 ME на 1 г суппозитория;

- антигистаминные препараты, выбранные из группы: диазолин, мебгидролин, антазолин, эбастин, лоратадин, левокабастин, азеластин, астемизол, терфенадин, дифенгидрамин, хлоропирамин, цетиризин, прометазин в количестве 0,0001-0,1 г на 1 г суппозитория;

- кортикостероидные препараты, выбранные из группы гидрокортизон, флудрокортизон, флуметазон, бетамезон, мометазон, фторкортолон, триамцинолол, преднизон, преднизолон, дексаметазон в количестве 0,001-0,02 г на 1 г суппозитория;

- противовоспалительные препараты, выбранные из группы: диклофенак натрия, индометацин, ибупрофен, напроксен, салициловая кислота, парацетамол, анальгин, рибоксин, в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория;

- антисептические препараты, выбранные из группы: соли цинка, соли серебра, соли иода, диоксидин, борный спирт, буровская жидкость, перекись водорода, мирамистин, борная кислота, нониксинол, борная кислота в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория;

- антибактериальные препараты, выбранные из группы: антибиотики широкого спектра действия, метилбензэтонийхлорид, бензалконийхлорид, цетилпиридонийхлорид, алкилтриметиламмонийбромид, хлоргексидинглюконат, иодповидон, в количестве 0,01-0,5 г на 1 г суппозитория;

- антивирусные препараты, выбранные из группы: ацикловир, эфирные масла, сок каланхоэ, сок лука, сок чеснока, сок лимона в количестве 0,01-0,5 г на 1 г суппозитория;

- эфирные масла - пихтовое масло, масло чайного дерева, эвкалиптовое масло, мятное масло в количестве 0,001-0,3 г на 1 г суппозитория;

- витамины, выбранные из группы: А, В, С, Д, РР, В1, В6, дрожжи в количестве 0,0002-0,025 г на 1 г суппозитория;

- микроэлементы, выбранные из группы: цинк, хром, селен и никель в количестве 0,01-0,08 мг на 1 г суппозитория;

- диметилсульфоксид в количестве 0,01-0,3 г на 1 г суппозитория;

- липоевую кислоту в количестве 0,001-0,2 г на 1 г суппозитория;

- аминокапроновую кислоту в количестве 0,01-0,3 г на 1 г суппозитория;

- микробную массу: лактобактерин или один или несколько родов эубиотических бактерий, выбранных из группы: бифидобактерии, стрептококки или лактококки в количестве 10⁵-10⁹ MK на 1 суппозиторий.

Предлагаемые суппозитории создают наиболее благоприятные условия для быстрого расплавления их в организме человека, обеспечивают быстрое поступление лекарственных веществ в кровь, улучшают технологические свойства суппозиториев и рекомендуются для широкого медицинского применения: воспалительных процессов, в том числе воспалительных процессов прямой кишки, простатита, геморроя, для лечения трещин анального отверстия, различных гинекологических заболеваний.

Пример. Предложенные суппозитории готовят следующим образом.

Сначала готовят основу. Получают комплекс веществ путем смешивания в полиэтиленгликоле с молекулярной массой 200-6000 Д липофильных и/или гидрофильных веществ, выбранных из вышеуказанных групп. Затем смешивают их с гидрофильными и липофильными компонентами, выбранными из вышеуказанных групп, для получения расплава или смеси. Для загущения смеси в нее вводят компоненты, выбранные из группы: природные смолы, синтетические бальзамы, воск, двуокись кремния, хитозан и фитостеролы в количестве 1-18 мас.%.

Были проведены опыты по приготовлению основы для суппозиториев. Результаты сведены в табл.1-3.

Таблица 1
Компоненты	Количество, мас.%
Гидрофильные вещества	0,1	0,5	1,0	5,0	10,0	15,0	25,0	30,0	35,0	49,0
Комплекс из гидрофильных веществ, предварительно смешанных в полиэтиленглюколе	50,0	35,0	20,0	10,0	5,0	3,5	3,0	1,5	0,5	0,1
Загустители	18,0	16,0	15,0	14,0	12,0	9,0	7,0	5,0	3,0	1,0
Липофильные вещества	31,9	48,5	64,0	71.0	73,0	72,5	65,0	63,5	61,5	49,9
Итого:	100	100	100	100	100	100	100	100	100	100

Таблица 2
Компоненты	Количество, мас.%
Гидрофильные вещества	0,1	0,5	1,0	5,0	10,0	15,0	25,0	30,0	35,0	0,49
Комплекс из липофильных веществ, предварительно смешанных в полиэтиленглюколе	50,0	35,0	20,0	10,0	5,0	3,5	3,0	1,5	0,8	0,1
Загустители	1,0	3,0	5.0	7,0	9,0	12,0	14,0	15,0	16,0	18,0
Липофильные вещества	48,9	61,5	74,0	78,0	76,0	69,5	58,0	53,5	51.8	32,9
Итого:	100	100	100	100	100	100	100	100	100	100

Полученную смесь или расплав основы смешивают с лекарственным веществом, взятым в терапевтической дозе, и размещают в специальные стерильные формы. Готовые суппозитории упаковывают. Упаковка зависит от основы и вида суппозитория. Упаковка зависит от основы и вида суппозитория.

В качестве лекарственного вещества суппозитории могут содержать:

- иммуномодуляторы, выбранные из группы: цитокины, метронидазол, ридостин в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория;

- цитокины, выбранные из группы: альфа-, бета-, гамма-рекомбинантный интерферон в количестве 500-1000000 ME, интерлейкин-2 в количестве 1000-100000 ME, фактор некроза опухолей альфа или бета в количестве 1000-10000000 ME на 1 г суппозитория;

- антигистаминные препараты, выбранные из группы: диазолин, мебгидролин, антазолин, эбастин, лоратадин, левокабастин, азеластин, астемизол, терфенадин, дифенгидрамин, хлоропирамин, цетиризин, прометазин в количестве 0,0001-0,1 г на 1 г суппозитория;

- кортикостероидные препараты, выбранные из группы гидрокортизон, флудрокортизон, флуметазон, бетамезон, мометазон, фторкортолон, триамцинолол, преднизон, преднизолон, дексаметазон в количестве 0,001-0,02 г на 1 г суппозитория;

- противовоспалительные препараты, выбранные из группы: диклофенак натрия, индометацин, ибупрофен, напроксен, салициловая кислота, парацетамол, анальгин, рибоксин, в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория;

- антисептические препараты, выбранные из группы: соли цинка, соли серебра, соли иода, диоксидин, борный спирт, буровская жидкость, перекись водорода, мирамистин, борная кислота, нониксинол, борная кислота в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория;

- антибактериальные препараты, выбранные из группы: антибиотики широкого спектра действия, метилбензэтонийхлорид, бензалконийхлорид, цетилпиридонийхлорид, алкилтриметиламмонийбромид, хлоргексидинглюконат, иодповидон, в количестве 0,01-0,5 г на 1 г суппозитория;

- антивирусные препараты, выбранные из группы: ацикловир, эфирные масла, сок каланхоэ, сок лука, сок чеснока, сок лимона в количестве 0,01-0,5 г на 1 г суппозитория;

- эфирные масла - пихтовое масло, масло чайного дерева, эвкалиптовое масло, мятное масло в количестве 0,001-0,3 г на 1 г суппозитория;

- витамины, выбранные из группы: А, В, С, Д, РР, В1, В₆, дрожжи в количестве 0,0002-0,025 г на 1 г суппозитория;

- микроэлементы, выбранные из группы: цинк, хром, селен и никель в количестве 0,01-0,08 мг на 1 г суппозитория;

- диметилсульфоксид в количестве 0,01-0,3 г на 1 г суппозитория;

- липоевую кислоту в количестве 0,001-0,2 г на 1 г суппозитория;

- аминокапроновую кислоту в количестве 0,01-0,3 г на 1 г суппозитория;

- микробную массу: лактобактерин или один, или несколько родов эубиотических бактерий, выбранных из группы: бифидобактерии, стрептококки или лактококки в количестве 10⁵-10⁹ МК на 1 суппозиторий.

Для иллюстрации изобретения представляем такие примеры:

I. Парацетомол	0,5 г
и основа:
Твердый жир	45 мас.%
Комплекс
твердого жира и ПЭГ 200	35 мас.%
Желатин медицинский	5 мас.%
Хитозан	15 мас.%

(при получении комплекса твердый жир с ПЭГ смешивали в объемном соотношении 1:2).

II. Диоксидин	0,02 г
и основа:
Глицерин	17 мас.%
Комплекс
глицерина с ПЭГ 6000	43 мас.%
Масло какао	32 мас.%
Воск	8 мас.%

(при получении комплекса смешивали глицерин с ПЭГ в объемном соотношении 1:1).

III. Индометацин	0,1 г
Витамин Д	0,0002
и основа:
Агар-агар	15 мас.%
комплекс
Агар-агар и ПЭГ 1500	45 мас.%
Оливковое масло	30 мас.%
Двуокись кремния	10 мас.%

Приводим также для иллюстрации примеры количественных соотношений компонентов основы и соответствующих физико-химических свойств этих основ СП (табл.3 и 4).

Таблица 3
Количественные соотношения компонентов основы для СП
Компоненты	Количество, мас.%
Гидрофильные вещества	0,1	0,5	1,0	5,0	10,0	15,0	25,0	30,0	35,0	0,49
Комплекс из липофильных веществ, предварительно смешанных в полиэтиленглюколе	50,0	35,0	20,0	10,0	5,0	3,5	3,0	1,5	0,8	0,1
Загустители	1,0	3,0	5,0	7,0	9,0	12,0	14,0	15,0	16,0	18,0
Липофильные вещества:	48,9	61,5	74,0	78,0	76,0	69,5	58,0	53,5	51,8	32,9
№ основы	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Итого:	100	100	100	100	100	100	100	100	100	100

Таблица 4
Физико-химические свойства отдельных вариантов указанных выше основ суппозиториев
№ композиций	Средняя масса (г)	Тплавл. (°С)	Тзатверд. (°С)	Время полной деформации, мин
1	2,01±0,1	31	25	5,02
2	1,99±0,1	36	27	18,50
3	2,04±0,1	35	28	6,47
4	2,02±0,1	36	26	2,70
5	2,00±0,1	35	32	3,15
6	2,02±0,1	37	29	18,50
7	1,99±0,1	36	26	17,20
8	1,97±0,1	31	26	7,00
9	2,00±0,1	33	27	5,06
10	2,02±0,1	33	26	4,39

Ниже приведены данные, подтверждающие быстрое расплавление СП в организме и, следовательно, высвобождение и всасывание в кровь на примерах СП с парацетомолом (в дозе 0,5 г) и диоксидином (0,02 г).

Использовали модель двухфакторного дисперсионного анализа с повторными опытами. Параметрами оптимизации избрали концентрацию высвободившегося парацетомола и диоксидина в течение 50 и 60 минут соответственно. Высвобождение веществ изучали методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. Диализной средой являлся фосфатно-боратный буферный раствор с рН 7,8, что соответствует значению рН слизистой оболочки прямой кишки. Концентрацию парацетомола и диоксидина в пробах диализата определяли экстракционным титрованием. При постановке эксперимента СП расплавляли на водяной бане.

При дисперсионном анализе выявлено приближение к параметрам оптимизации (50 и 60 мин): 83% дозы парацетомола и 92% дозы диоксидина.

Изучение высвобождения и других лекарственных средств показывало подобные вполне удовлетворительные результаты, что свидетельствует о том, что предлагаемая основа не препятствует оптимальной динамике освобождения лекарства из СП и поступления его в среды организма, в том числе в кровь.

Предложенные суппозитории опробованы на опытно-промышленном оборудовании. Результаты опытов показали, что полученные суппозитории имеют улучшенный товарный вид, обладают повышенными агрегативно-устойчивыми свойствами, быстро расплавляются в организме человека, способствуя быстрому поступлению лекарственных веществ в кровь.

Предлагаемые суппозитории прошли клинические испытания.

Эффективность лечения у пациентов оценивалась по общеклиническим данным. Результаты лечения показали, что предлагаемые суппозитории являются эффективным средством для широкого круга заболеваний и позволяют расширить арсенал суппозиториев.

Кроме того, суппозитории с предлагаемой универсальной основой, обладая вышеуказанными свойствами, имеют практически неограниченный срок годности.

1. Суппозитории, содержащие лекарственное вещество и основу, отличающиеся тем, что содержат лекарственное вещество не более 40% от общей массы суппозиториев, а в качестве основы они содержат сплав загустителя и таких трех компонентов, как гидрофильные вещества, липофильные вещества и комплекс с полиэтиленгликолем, предварительно полученный смешиванием в полиэтиленгликоле молекулярной массой 200-6000 Д липофильных или гидрофильных веществ, и эти три компонента взяты в следующем соотношении, мас.%:

гидрофильные вещества	0,1-49,0
комплекс с полиэтиленгликолем	0,1-50,0
липофильные вещества	остальное

2. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве гидрофильных веществ основа содержит компоненты, выбранные из группы: желатин медицинский, глицерин, кислота стеариновая, натрия карбонат кристаллический, поливинилпирролидоны низко- или среднемолекулярные, водорастворимые производные целлюлозы, циклодекстрины, растительные экстракты, спирты, агар-агар, карагенин, лецитин, пропиленгликоли с молекулярной массой 200-6000 Д, пемулен, полисахариды и их производные, прополис или экстракт прополиса, пчелиный мед, белковые компоненты, акриловая кислота и ее производные, пептиды, декстраны в эффективном количестве.

3. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве липофильных веществ основа содержит компоненты, выбранные из группы: натуральные и синтетические масла и жиры и их производные и жирные кислоты в эффективном количестве.

4. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве загустителя основа содержит компоненты, выбранные из группы: природные смолы, синтетические бальзамы, воск, двуокись кремния, хитозан, эмульгаторы и фитостеролы в количестве 1-18 мас.%.

5. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат иммуномодуляторы, выбранные из группы: цитокины, метронидазол, ридостин в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория.

6. Суппозитории по п.6, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат цитокины, выбранные из группы: альфа-, бета-, гамма-рекомбинантный интерферон в количестве 500-1000000 ME, интерлейкин-2 в количестве 1000-100000 ME, фактор некроза опухолей альфа или бета в количестве 1000-10000000 ME на 1 г суппозитория.

7. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат антигистаминные препараты, выбранные из группы: диазолин, мебгидролин, антазолин, эбастин, лоратадин, левокабастин, азеластин, астемизол, терфенадин, дифенгидрамин, хлоропирамин, цетиризин, прометазин в количестве 0,0001-0,1 г на 1 г суппозитория.

8. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат кортикостероидные препараты, выбранные из группы гидрокортизон, флудрокортизон, флуметазон, бетамезон, мометазон, фторкортолон, триамцинолол, преднизон, преднизолон, дексаметазон в количестве 0,001-0,02 г на 1 г суппозитория.

9. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат противовоспалительные препараты, выбранные из группы: диклофенак натрия, индометацин, ибупрофен, напроксен, салициловая кислота, парацетамол, анальгин, рибоксин, в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория.

10. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат антисептические препараты, выбранные из группы: соли цинка, соли серебра, соли иода, диоксидин, борный спирт, буровская жидкость, перекись водорода, мирамистин, борная кислота, нониксинол, борная кислота в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория.

11. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат антибактериальные препараты, выбранные из группы: антибиотики широкого спектра действия, метилбензэтонийхлорид, бензалконийхлорид, цетилпиридонийхлорид, алкилтриметиламмонийбромид, хлоргексидинглюконат, иодповидон, в количестве 0,01-0,5 г на 1 г суппозитория.

12. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат антивирусные препараты, выбранные из группы: ацикловир, эфирные масла, сок каланхоэ, сок лука, сок чеснока, сок лимона в количестве 0,01-0,5 г на 1 г суппозитория.

13. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат эфирные масла, выбранные из группы: пихтовое масло, масло чайного дерева, эвкалиптовое масло, мятное масло в количестве 0,001-0,3 г на 1 г суппозитория.

14. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат витамины, выбранные из группы: А, В, С, Д, РР, В₁, В₆, дрожжи в количестве 0,0002-0,025 г на 1 г суппозитория.

15. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат микроэлементы, выбранные из группы: цинк, хром, селен и никель в количестве 0,01-0,08 мг на 1 г суппозитория.

16. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат диметилсульфоксид в количестве 0,01-0,3 г на 1 г суппозитория.

17. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат липоевую кислоту в количестве 0,001-0,2 г на 1 г суппозитория.

18. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что они содержат аминокапроновую кислоту в количестве 0,01-0,3 г на 1 г суппозитория.

19. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат микробную массу: лактобактерин или один или несколько родов эубиотических бактерий, выбранных из группы: бифидобактерии, стрептококки или лактококки в количестве 10⁵-10⁹ МК на 1 суппозиторий.