Применение флумазенила в производстве лекарственного средства для лечения кокаиновой зависимости

Предложено применение флумазенила [этиловый эфир 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазол[1,5-а][1,4]бензодиазепин-3-карбоновой кислоты] для производства лекарственного средства для лечения злоупотребления кокаином, синдрома отказа от кокаина и рецидива кокаиновой зависимости, при этом вводится последовательно через интервалы времени от 1 до 15 мин, обеспечивая введение от 0,1 до 0,3 мг флумазенила - терапевтически эффективное для лечения кокаиновой зависимости количество (варианты), соответствующие лекарственные препараты (варианты) флумазенила и способы лечения (варианты). Показано, что в таком режиме при приеме 2 мг флумазенила на протяжении менее 1 часа оказываются занятыми более 55% рецепторов гамма-аминомасляной кислоты. Изобретение обеспечивает ослабление или устранение симптомов кокаиновой зависимости, быстрое восстановление психофизиологических функций. 6 н. и 23 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к применению содержащих флумазенил фармацевтических композиций для лечения кокаиновой зависимости.

Уровень техники

Кокаин представляет собой лекарство с мощным стимулирующим действием, которое повышает физическую готовность (отсутствие усталости), усиливает сосредоточенность, снижает аппетит, повышает физическую сопротивляемость и может приводить в состояние благополучия или в эйфорию.

Кокаин можно принимать внутрь, вдыхать через нос в распыленной форме или инъецировать, обычно в вену. При нагревании с бикарбонатом натрия он превращается в основание, называемое хворостом (сильнодействующим наркотиком), который может быть использован для курения.

Кокаин повышает кровяное давление и сердечный ритм и может привести к фатальному сердечному приступу. К числу других эффектов относятся желудочно-кишечные расстройства, повреждение кишечника, повышенная нервозность, ощущение чего-то движущегося под кожей, эпилептические приступы, галлюцинации, нарушения сна, параноидное расстройство сознания и буйное поведение.

Поскольку действие кокаина непродолжительно, порядка 30 мин, употребляющие кокаин лица обычно принимают повторные дозы лекарства. Для частичного ослабления крайней нервозности, вызываемой кокаином, многие наркоманы используют героин или средства, успокаивающие нервную систему, например алкоголь.

Синдром отказа от кокаина представляет собой синдром, который развивается у приверженцев кокаина, которые прекращают его употребление. К числу типичных для этого синдрома проявлений относятся крайнее утомление и депрессия, т.е. реакции, противоположные эффектам лекарства, и нередко при прекращении употребления лекарства появляются суицидальные тенденции.

Кокаиновую зависимость обычно лечат, применяя вначале психосоциальное лечение. Однако больные или лица с тяжелыми формами кокаиновой зависимости, которые не поддаются названному психосоциальному лечению, могут быть подвергнуты фармакологическому лечению. В настоящее время не существует по-настоящему эффективного лечения синдрома отказа от кокаина.

Обзор разных фармакологических способов лечения с целью снижения симптомов кокаиновой зависимости и подавления синдрома отказа от кокаина можно найти в «Практическом руководстве по лечению больных с нарушениями, связанными с употреблением веществ: спирта, кокаина и опиоидов», составленном Рабочей группой по нарушениям, связанным с употреблением веществ Американской психиатрической ассоциации и опубликованном в Am. J. Psychiatry 152: 11, Nov. 1995 Supplement, стр.36-39.

В этой публикации утверждается, что приблизительно 20 разных фармацевтических продуктов были изучены с целью обнаружения эффективного фармакологического лечения кокаиновой зависимости, хотя по-настоящему эффективного лечения до сих пор не существует. По имеющимся сведениям, наиболее обещающие результаты были получены с дезипрамином и амантадином, хотя в то же время имеются исследования, которые не смогли подтвердить возникшие ожидания, что, возможно, связано с различиями типа приверженцев кокаина и способа употребления наркотика. Другими испытанными фармацевтическими препаратами были карбамазепин, перголид, карбидопа/L-допа, флуоксетин, флупенкситол [или флупентиксол], бупропион, мапролитин, фенелзин, бупренорфин и метадон.

Равным образом в названной выше публикации утверждается, что лечение агонистами допамина, например амантадином, ослабляет симптомы синдрома отказа от кокаина, хотя два последних исследования не смогли подтвердить эти результаты. Ранние исследования с бромкриптином обнаружили некоторые результаты в лечении синдрома отказа от кокаина, которые также впоследствии не подтвердились. Действительно, Moscoviz et al., J. Gen. Intern. Med. 1993, 8: 1-4, не обнаружили у лечащихся амбулаторно больных значимого изменения состояния между бромпикрином и плацебо.

Ни в одном из упомянутых обзоров не рассматривается лечение кокаиновой зависимости с использованием флумазенила. Флумазенил [этиловый эфир 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазол[1,5-а][1,4]бензодиазепин-3-карбоновой кислоты] является антагонистом бензодиазепина, который селективно блокирует эффекты, оказываемые на центральную нервную систему через бензодиазепиновые рецепторы. Это активное начало показано для нейтрализации центрального седативного эффекта бензодиазепинов и благодаря этому его регулярно применяют при анестезии для прекращения общей анестезии госпитализированных больных, вызываемой и поддерживаемой бензодиазепинами, или для прекращения седативного действия, вызванного бензодиазепинами у больных, проходящих ускоренную диагностику или лечебные процедуры в больничных или амбулаторных условиях.

Сущность изобретения

Изобретение касается проблемы разработки способа лечения кокаиновой зависимости.

Решение, предлагаемое этим изобретением, основано на использовании флумазенила для лечения кокаиновой зависимости.

Таким образом, цель изобретения состоит в использовании флумазенила для ослабления или устранения симптомов кокаиновой зависимости.

Дополнительная цель изобретения состоит в применении флумазенила для приготовления лекарственного средства для лечения кокаиновой зависимости.

Еще одну дополнительную цель изобретения составляет способ лечения кокаиновой зависимости, который включает введение терапевтически эффективного количества флумазенила больному, нуждающемуся в названном лечении.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Изобретение относится к применению флумазенила для производства лекарственного средства для лечения кокаиновой зависимости. В том значении, которое используется в настоящем описании, термин «кокаиновая зависимость» подразумевает злоупотребление кокаином, синдром отказа от кокаина и рецидив.

В одном из вариантов воплощения флумазенил вводят последовательно через короткие интервалы в малых количествах до тех пор, пока не введено терапевтически эффективное для лечения кокаиновой зависимости количество.

Более конкретно изобретение относится к применению флумазенила для производства лекарственного средства для последовательного введения, с интервалами от 1 до 15 мин, флумазенила в количестве от 0,1 до 0,3 мг до введения терапевтически эффективного количества флумазенила для лечения кокаиновой зависимости, обычно от 1,5 до 2,5 мг/сутки.

Хотя терапевтически эффективная суточная доза флумазенила могла бы быть введена в один прием, неожиданным образом было обнаружено, что флумазенил можно безопасно вводить больным с кокаиновой зависимостью в малых количествах, последовательно и через относительно короткие интервалы времени до достижения терапевтически эффективного количества флумазенила для лечения кокаиновой зависимости. Это удивительное открытие означает, что имеется возможность введения флумазенила малыми последовательными дозами для лечения кокаиновой зависимости в течение очень короткого периода времени, что снижает опасность побочных эффектов у больного и обеспечивает лучшее использование флумазенила при лечении симптомов кокаиновой зависимости.

Пример 1 показывает, что введение больным по 2 мг/сутки флумазенила, поделенных на дозы по 0,1 мг, через каждые 3 мин устраняет симптомы кокаиновой зависимости у большой части подвергнутых лечению больных.

Вследствие этого в одном из конкретных вариантов воплощения изобретение относится к применению флумазенила для производства лекарственного средства для введения с интервалами 3 мин по 0,2 мг флумазенила до введения терапевтически эффективного количества (2 мг/сутки) флумазенила для лечения кокаиновой зависимости.

Флумазенил может применяться с использованием любого подходящего способа введения, например перорально или парентерально, для чего флумазенил смешивают с наполнителями, которые являются подходящими для используемой формы применения. В одном из вариантов флумазенил вводится внутривенно. В частности, для внутривенного введения флумазенил может использоваться в виде раствора в таких традиционно используемых в данной области растворителях, как 5% раствор глюкозы или 0,9% раствор хлористого натрия (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарственных средств. М., 2000, с.988-989).

Изобретение относится также к способу лечения кокаиновой зависимости, который включает введение больному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества флумазенила, обычно от 1,5 до 2,5 мг/сутки.

В одном из вариантов воплощения предлагаемый изобретением способ лечения кокаиновой зависимости включает введение больному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества флумазенила, обычно от 1,5 до 2,5 мг/сутки, поделенного на количества от 0,1 до 0,3 мг, предназначенные для последовательного введения через интервалы от 1 до 15 мин до достижения терапевтически эффективного количества флумазенила для лечения кокаиновой зависимости.

В одном из конкретных вариантов воплощения предлагаемого изобретением способа лечения кокаиновой зависимости больному, нуждающемуся в таком лечении, вводят 2 мг/сутки флумазенила, поделенные на количества равные 0,2 мг, предназначенные для последовательного введения через каждые 3 мин, пока не будет достигнуто названное количество 2 мг/сутки флумазенила.

Предлагаемый изобретением способ лечения кокаиновой зависимости подходит любому больному, у которого перед началом лечения отсутствует острая или некомпенсированная болезнь или который не принимает препаратов, которые не совместимы с флумазенилом. Как правило, предлагаемый настоящим изобретением способ лечения кокаиновой зависимости начинается с полного медицинского и физиологического обследования. Обычно до и после введения флумазенила оценивают симптомы отказа от кокаина, сердечный ритм и кровяное давление. Если больной находится в состоянии тревоги, перед применением флумазенила ему может быть назначено подходящее терапевтическое средство, например хлометиазол. Равным образом, если у больного наблюдается значительная дисфорическая реакция, первое введение флумазенила производится с одновременным применением успокаивающих средств, например пропофола, в условиях интенсивного медицинского ухода. Флумазенил может вводиться перорально или внутривенно, например с помощью болюсов, содержащих необходимое количество препарата, и в условиях наблюдения за реакцией больного. После завершения стационарного лечения, являющегося частью терапевтической программы, больной должен продолжать проходить фармакологическое лечение и, возможно, продолжать посещения лечащего врача для оценки результатов лечения.

Изобретение демонстрируется следующими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничение его объема.

ПРИМЕР 1

Лечение больных флумазенилом в последовательном режиме малыми дозами 1.1.

Протокол эксперимента

Трое приверженцев кокаина (2 мужчин и 1 женщина) добровольно вошли в программу лечения с целью прекращения употребления кокаина. Эти больные получили соответствующую информацию и от них была получена соответствующая форма согласия, основанная на получении информации. С целью лучшей оценки симптомов отказа больные были предупреждены, чтобы они не употребляли кокаин в то утро, когда должно было проводиться лечение.

В таблице 1 собраны характеристики прошедших лечение больных, имеющие отношение к употреблению кокаина.

Таблица 1 Характеристики больных, имеющие отношение к употреблению кокаина
	Код больного
Возраст (лет)	РO1 РO2 РО3	27 31 35
Возраст в начале ежедневного употребления кокаина(лет)	РO1 РO2 РO3	25 30 33
Употребляемые количества в мг в течение 30 дней, предшествующих лечению	РO1 РO2 РО3	6000 5000 500
Число предшествующих детоксификаций	РO1 РO2 РО3	0 0 0

Перед началом лечения больные прошли полное медицинское и физиологическое обследование. Утренний контроль больных включал общий анализ крови с полным подсчетом всех групп (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), биохимическим профилем (креатинин, глюкоза, мочевина, холестерин [липопротены высокой плотности и липопротены низкой плотности], триглицериды, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа и общий белок), тесты на функцию печени (GOT, GPT, GGT, билирубин), электрокардиограмму и, при необходимости, тест на беременность и рентгеновское исследование. Исключающими критериями было острое или некомпенсированное заболевание. Ни один из больных не был исключен после предшествующих госпитализации беседы и проведенных тестов.

До и после применения флумазенила симптоматологию отказа оценивали с использованием клинических критериев, а также по ритму сердца и кровяному давлению.

В таблице 2 представлен протокол, составленный после госпитализации.

Таблица 2 Протокол, составленный после госпитализации
Время	День госпитализации	День 2	День выписки
9.00		Клометиазол 192 мг Комплекс витаминов В Пирацетам 3 г (внутрь) Напиток с витаминами, минералами, белками и аминокислотами	Клометиазол 192 мг Комплекс витаминов В Пирацетам 3 г (внутрь) Напиток с витаминами, минералами, белками и аминокислотами
11.00		Флумазенил 2 мг
13.00	Клометиазол 192 мг
	Комплекс витаминов В
Пирацетам 3 г (внутрь)
16.30	Флумазенил 2 мг
19.30	Комплекс витаминов В	Комплекс витаминов В Дисульфирам 250 мг
21.30	Клометиазол 384 мг	Хлометиазол 384 мг

Флумазенил вводили в дозе 0,2 мг через каждые 3 мин (до суммы 2 мг/сутки) с учетом того факта, что действие флумазенила может быть выявлено через 1-2 мин после его введения. Такое количество в разовой дозе было установлено с целью сведения к минимуму вредных побочных эффектов, обусловленных отказом или взаимодействиями с другими фармацевтическими препаратами или психопатологиями. При приеме 2 мг флумазенила на протяжении времени менее 1 часа оказываются занятыми более 55% рецепторов γ-аминомасляной кислоты.

Больные с выраженным состоянием тревоги за 30 мин до приема флумазенила получали дополнительно по 192 мг клометиазола. Перед началом первоначального введения флумазенила проводился тест, состоящий во введении болюса с 0,1 мг флумазенила для оценки реакции больного. У этих больных, обладающих значительной дисфорической реакцией, начальное применение флумазенила проводили с одновременным применением пропофола в качестве успокаивающего средства в условиях интенсивного медицинского ухода.

Перед выпиской из больницы прописывались следующие лекарственные средства:

Комплекс витаминов В: 1 месяц 1-1-0 (завтрак-обед-ужин);

Приацетам 3 г: 1 неделя 1-0-0; приацетам 800 мг: 1 месяц 1-1-0;

Флуоксетин 20 мг: 2 месяца 1-0-0;

Клометиазол 192 мг: 1 неделя 1-0-1; с понижением до 0-0-0 в течение второй недели.

1.2 Результаты

Из 3 прошедших лечение больных в 2 случаях начальный тест был положительным и первое введение флумазенила проводилось с одновременным применением пропофола в качестве успокаивающего средства в отделении интенсивного медицинского ухода.

Результаты после первого введения флумазенила

Симптоматология отказа у больных выявила то, что было невозможно обнаружить у кого-либо из 3 больных единый физический или физиологический симптом.

Значения сердечного ритма у больных, которые были вначале нормальными (67±5 ударов в минуту), оставались неизменными в течение всего времени применения флумазенила за исключением повышения на 15±5 ударов после введения первого и второго болюсов флумазенила у 2 больных, для которых требовалось применение успокаивающих средств.

Значения систолического кровяного давления у больных также не претерпели значительных изменений, которые отразили бы страдания со стороны больного. При начальном значении 110±5 мм рт.ст. у троих больных в течение всего времени применения флумазенила наблюдалось понижение этих значений равное 10±5 мм рт.ст.

Значения диастолического кровяного давления у больных, 75±5 мм рт.ст. вначале, изменялись таким же образом, как и предыдущие значения, со слабо выраженным понижением (15±5 мм рт.ст.).

Результаты после второго введения флумазенила

Симптоматология отказа у больных, так же как и в случае первого применения, выявила то, что было невозможно обнаружить у кого-либо из 3 больных единый физический симптом, причем у всех троих «представления» и «воспоминания», связанные с наркотиком, были явно менее интенсивны.

Значения сердечного ритма у больных (65±5 ударов в минуту) оставались неизменными в течение всего времени применения флумазенила, не обнаруживая ни в какой момент времени повышенных пиков.

Значения систолического кровяного давления у больных также не претерпели значительных изменений, будучи практически такими же, как и значения систолического кровяного давления после первого введения флумазенила: при начальном значении 115±5 мм рт.ст. в течение всего времени применения флумазенила в трех случаях наблюдалось понижение этих значений равное 10±5 мм рт.ст.

Значения диастолического кровяного давления у больных, 75±5 мм рт.ст. вначале, изменялись таким же образом, как и предыдущие значения, с несколько более выраженным понижением (15±5 мм рт.ст.).

Психофизиологические функции, такие как аппетит или сон, очень быстро восстанавливались во время госпитализации, начиная с первой ночи, и были практически в норме в момент выписки.

На второй день госпитализации больным было разрешено провести несколько часов за пределами клиники в послеполуденное время.

Наиболее впечатляющим результатом является, по-видимому, заявление больных относительно отсутствия чувства тревоги и желания употреблять кокаин.

1. Применение флумазенила для производства лекарственного средства для лечения злоупотребления кокаином, синдрома отказа от кокаина и рецидива, где лекарственное средство предназначено для последовательного введения флумазенила в количестве от 0,1 до 0,3 мг через интервалы времени от 1 до 15 мин и обеспечивает от 1,5 до 2,5 мг флумазенила в сут.

2. Применение по п.1, в котором вводимое последовательно количество флумазенила составляет 0,2 мг.

3. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для последовательного введения через интервалы времени 3 мин.

4. Применение по п.1, в котором лекарственное средство обеспечивает 2 мг флумазенила в сут.

5. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для перорального или парентерального введения.

6. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для внутривенного введения.

7. Применение флумазенила для приготовления лекарственного средства для лечения злоупотребления кокаином, синдрома отказа от кокаина и рецидива, в котором лекарственное средство обеспечивает 0,2 мг флумазенила и предназначено для последовательного введения через интервалы времени 3 мин для обеспечения приблизительно до 2 мг флумазенила в сут.

8. Лекарственный препарат для лечения злоупотребления кокаином, синдрома отказа от кокаина и рецидива, содержащий фармацевтические составы, обеспечивающие общую дозу от 1,5 до 2,5 мг флумазенила в сут, где каждый состав содержит дозу от 0,1 до 0,3 мг флумазенила.

9. Лекарственный препарат по п.8, где каждый состав содержит дозу 0,2 мг флумазенила.

10. Лекарственный препарат по п.8, где каждый состав предназначен для последовательного введения через интервалы времени 3 мин.

11. Лекарственный препарат по п.8, где составы обеспечивают общую дозу 2 мг флумазенила в сут.

12. Лекарственный препарат по п.8, где каждый состав предназначен для перорального или парентерального введения.

13. Лекарственный препарат по п.8, где каждый состав предназначен для внутривенного введения.

14. Лекарственный препарат, содержащий фармацевтические составы для лечения злоупотребления кокаином, синдрома отказа от кокаина и рецидива, где каждый состав содержит дозу 0,2 мг флумазенила и предназначен для последовательного введения для обеспечения общей дозы до приблизительно 2 мг флумазенила в сут.

15. Способ лечения злоупотребления кокаином, синдрома отказа от кокаина и рецидива, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества флумазенила последовательно через короткие интервалы времени в малых количествах, где эффективное количество флумазенила составляет от около 1,5 до около 2,5 мг в сут.

16. Способ по п.15, в котором флумазенил вводят последовательно через интервалы времени от около 1 до около 15 мин.

17. Способ по п.15, в котором флумазенил вводят в количествах от около 0,1 мг до около 0,3 мг.

18. Способ по п.15, в котором флумазенил вводят через интервалы времени от около 1 до около 15 мин в количествах от около 0,1 мг до около 0,3 мг.

19. Способ по п.15, в котором около 0,2 мг флумазенила вводят последовательно через интервалы около 3 мин.

20. Способ по п.15, в котором флумазенил вводят перорально или парентерально.

21. Способ по п.20, в котором парентеральное введение флумазенила представляет собой внутривенное введение.

22. Способ по п.15, в котором флумазенил вводят до, во время или после лечения дополнительным агентом.

23. Способ по п.22, в котором дополнительным агентом является клометиазол.

24. Способ по п.22, в котором дополнительный агент выбран из группы, состоящей из комплекса витамина В, пирацетама, витаминов, минералов, белков, аминокислот, дисульфирама, флуоксетина, и их комбинаций.

25. Способ по п.15, в котором флумазенил вводят при нахождении под действием успокаивающих средств.

26. Способ по п.15, в котором введение флумазенила уменьшает или исключает желание употреблять кокаин.

27. Способ лечения злоупотребления кокаином, синдрома отказа от кокаина и рецидива, включающий введение терапевтически эффективного количества флумазенила пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в котором флумазенил вводят последовательно через интервалы времени от около 1 до около 15 мин в количествах от около 0,1 мг до около 0,3 мг.

28. Способ по п.27, в котором эффективное количество флумазенила составляет от около 1,5 до около 2,5 мг в сут.

29. Способ по п.27, в котором введение флумазенила уменьшает или исключает желание употреблять кокаин.