Замещенные эфиры 1н-индол-3-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения
Изобретение относится к новым замещенным эфирам 1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1 или их рацематам, или их оптическим изомерам, или их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам. Соединения могут быть использованы в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для лечения таких заболеваний, как инфекционные гепатиты, иммунодефицит человека, атипичная пневмония и птичий грипп. В общей формуле 1
где R1, R1 4 и R2 4 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, содержащего 3-12 атомов углерода, необязательно замещенного циклоалкила, содержащего 3-10 атомов углерода, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного и возможно аннелированного гетероциклила, который может быть ароматическим или неароматическим и содержать от 3 до 10 атомов в кольце с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или R1 4 и R2 4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R1 4 и R2 4 5-10-членный азагетероцикл или гуанидил; R2 представляет собой алкильный заместитель, выбранный из водорода, необязательно замещенной меркаптогруппы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного гидроксила; R3 представляет собой низший алкил; R5 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, атома галогена, цианогруппы, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного и возможно аннелированного гетероциклила, который может быть ароматическим или неароматическим и содержать от 3 до 10 атомов в кольце с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы. Изобретение также относится к способам лечения, лекарственным средствам и фармацевтическим композициям с использованием соединений настоящего изобретения. 16 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 ил., 3 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Замещенные эфиры 1Н-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где R1, R1 4 и R2 4 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, содержащего 3-12 атомов углерода, необязательно замещенного циклоалкила, содержащего 3-10 атомов углерода, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного и возможно аннелированного гетероциклила, который может быть ароматическим или неароматическим и содержать от 3 до 10 атомов в кольце с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или R1 4 и R2 4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R1 4 и R2 4 5-10 членный азагетероцикл или гуанидил; R2 представляет собой алкильный заместитель, выбранный из водорода, необязательно замещенной меркаптогруппы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного гидроксила; R3 представляет собой низший алкил; R5 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, атома галогена, цианогруппы, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного и возможно аннелированного гетероциклила, который может быть ароматическим или неароматическим и содержать от 3 до 10 атомов в кольце с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы;
исключая соединения, в которых R1 представляет собой алкил или циклоалкил; R2 представляет собой замещенную меркаптогруппу; R3 означает этил; R1 4 и R2 4 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила или R1 4 и R2 4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R1 4 и R2 4 необязательно замещенный азагетероциклил; R5 означает водород, бром;
и соединения, где R1 представляет собой водород, этил; R2 представляет собой водород, замещенную меркаптогруппу; R3 означает этил, бензил; R1 4 и R2 4 независимо друг от друга означают метил или R1 4 и R2 4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают гетероциклил; R5 означает фтор.
2. Соединения по п.1, представляющие собой этиловые эфиры 4-аминометил-6-арил(или гетероциклил)-5-гидрокси-1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.1 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где R1, R2, R1 4 и R2 4 имеют вышеуказанные значения; Ar представляет собой арил или 5-6-членный гетероциклил, включающий, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из N, О или S.
3. Соединения по п.2, представляющие собой этиловые эфиры 4-аминометил-6-арил(или пиридил)-5-гидрокси-1-метилиндол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.2 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где R2, R1 4 и R2 4 имеют вышеуказанные значения; Ar1 представляет собой арил или пиридил.
4. Соединения по п.3, представляющие собой этиловые эфиры 6-арил(или пиридил)-2,4-бис(аминометил)-5-гидрокси-1-метилиндол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.3 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где R1 4, R2 4 и Ar1 имеют вышеуказанные значения; R3 4 и R4 4 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила или R3 4 и R4 4, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R3 4 и R4 4 необязательно замещенный азагетероциклил или гуанидил.
5. Соединения по п.4, представляющие собой этиловые эфиры 6-арил(или пиридил)-2,4-бис(аминометил)-5-гидрокси-1-метилиндол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.4 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где R1 4, R2 4 и Ar1 имеют вышеуказанные значения.
6. Соединения по п.5, представляющие собой этиловые эфиры 6-арил(или пиридил)-2,4-бис(диметиламинометил)-5-гидрокси-1-метилиндол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.5 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где Ar1 имеет вышеуказанное значение.
7. Соединения по любому из пп.1-6, представляющие собой этиловый эфир 2,4-бис(диметиламинометил)-5-гидрокси-1-метил-6-(3-пиридинил)-индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.5(1), этиловый эфир 2-диметиламинометил-5-гидрокси-1-метил-6-(3-пиридинил)-4-(1-пирролилметил)-индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.5(2), этиловый эфир 2-диметиламинометил-5-гидрокси-4-(1-имидазолилметил)-1-метил-6-(3-пиридинил)-индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.5(3), этиловый эфир 2-диметиламинометил-5-гидрокси-4-гуанидинилметил-1-метил-6-(3-пиридинил)-индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.5(4) и этиловый эфир 4-диметиламинометил-5-гидрокси-1-метил-6-(3-пиридинил)-2-(1-пирролилметил)-индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.5(5) или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
8. Способ получения замещенных эфиров 5-гидрокси-1Н-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1 по п.1, заключающийся во взаимодействии замещенных 5-гидрокси-1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 2 с формальдегидом или параформом и аминами общей формулы 3
где R1, R2, R3, R1 4, R2 4 и R5 имеют вышеуказанное значение.
9. Применение соединений по любому из пп.1-7 в качестве активных субстанций фармацевтических композиций, обладающих противовирусной активностью.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-7.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью по отношению к вирусам инфекционных гепатитов (HCV, HBV), содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-7.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью по отношению к вирусам атипичной пневмонии (SARS) и птичьего гриппа, содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-7.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью по отношению к вирусам иммунодефицита человека (HIV), содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-7.
14. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.10-13 смешением активной субстанции с инертным наполнителем и/или растворителем, отличающийся тем, что в качестве активной субстанции используется, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-7.
15. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, полученное на основе фармацевтической композиции по п.10.
16. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, обусловленных вирусами инфекционных гепатитов (HCV, HBV), полученное на основе фармацевтической композиции по п.11.
17. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, обусловленных вирусами атипичной пневмонии (SARS) и птичьего гриппа, полученное на основе фармацевтической композиции по п.12.
18. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, обусловленных вирусами иммунодефицита человека (HIV), полученное на основе фармацевтической композиции по п.13.
19. Способ профилактики и лечения вирусных заболеваний, введением лекарственного средства по п.15.
20. Способ профилактики и лечения заболеваний, вызванных вирусами инфекционных гепатитов (HCV, HBV), введением лекарственного средства по п.16.
21. Способ профилактики и лечения заболеваний, вызванных вирусами атипичной пневмании (SARS) или птичьего гриппа, введением лекарственного средства по п.17.
22. Способ профилактики и лечения заболеваний, вызванных вирусами иммунодефицита человека (HTV), введением лекарственного средства по п.18.
