Способ оценки вероятности гематогенного метастазирования при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии. Сущность способа заключается в том, что исследуют макроскопически выявляющиеся опухолевые узлы и все аксиллярные лимфатические узлы в операционном материале пациента, учитывают тубулярные и трабекулярные структуры инфильтративного компонента и рассчитывают показатель вероятности К по формуле: К=Тр/Туб, где Тр - число трабекулярных структур, Туб - число тубулярных структур, причем наличие структуры обозначают цифрой «2», а отсутствие - «1». При К, равном 2, определяют высокий риск гематогенного метастазирования в кости и печень. Использование способа позволяет с достаточной долей достоверности прогнозировать вероятность гематогенного метастазирования при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы. 3 ил., 6 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и может быть использовано для оценки вероятности гематогенного метастазирования инфильтрирующего протокового рака (ИПР) молочной железы.

Известен способ оценки вероятности гематогенных метастазов рака молочной железы в печень и центральную нервную систему (S.Paluch-Shimon, R.Catane, N.Ben-Baruch, L.Zach, J.Kopolovic, A.Kruglikova, T.Modiano, I.Wolf, A.Yosepovich, B.Kaufman). Авторы определяли экспрессию опухолевыми клетками HER2/neu, а также рецепторов к эстрогенам и прогестерону. HER2/neu - позитивный статус в сочетании с отсутствием экспрессии рецепторов к половым гормонам рассматривался как прогностический признак высокой вероятности метастазирования РМЖ в печень и центральную нервную систему [1].

Недостатком известного способа является недостаточная точность и информативность, т.к. не разработаны конкретные численные критерии, позволяющие делать однозначные выводы насчет вероятности гематогенного метастазирования, также высокая стоимость иммуногистохимических исследований делает их проведение недоступным в большинстве патологоанатомических подразделений. В связи с этим остается актуальным поиск альтернативных информативных морфологических прогностических признаков вероятности гематогенного метастазирования.

Новая техническая задача - повышение точности и информативности способа при его упрощении.

Для решения поставленной задачи в способе оценки вероятности гематогенного метастазирования инфильтрирующего протокового рака (ИПР) молочной железы путем исследования пациента проводят исследование операционного материала макроскопически выявляющихся опухолевых узлов и всех аксиллярных лимфатических узлов, учитывают тубулярные, трабекулярные, микроальвеолярные, солидные структуры и отдельные группы клеток и рассчитывают показатель вероятности К по формуле

К=Тр/Туб, где

Тр - число трабекулярных структур

Туб - число тубулярных структур

И при К, равном 2, определяют высокий риск гематогенного метастазирования.

Способ осуществляют следующим образом

Проводят исследование операционного материала макроскопически выявляющихся опухолевых узлов и всех аксиллярных лимфатических узлов, учитывают тубулярные, трабекулярные, микроальвеолярные, солидные структуры и отдельные группы клеток и рассчитывают показатель вероятности К по формуле

К=Тр/Туб, где

Тр - число трабекулярных структур

Туб - число тубулярных структур

И при К, равном 2, определяют высокий риск гематогенного метастазирования

Предлагаемые критерии подобраны на основании анализа данных клинических наблюдений

В исследование были включены 296 больных раком молочной железы T_1-4N_0-2M₀ в возрасте 29-80 лет (средний возраст 51,6±10,7 года). 230 пациенткам было проведено комбинированное лечение, включающее 2-4 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме CMF или FAC с последующей радикальной мастэктомией или радикальной резекцией молочной железы, адъювантной химиотерапией, лучевой и антиэстрогенной терапией по показаниям. 66 больных не получали предоперационного лечения. Сроки наблюдения за больными составили 5-10 лет. У 90 больных были диагностированы отдаленные метастазы. Изолированные метастазы в кости обнаруживались в 21,1% случаев, в печень - в 12,2%, в легкие - в 27,8%. Редкие локализации с изолированным поражением головного мозга, селезенки, орбиты, яичников, брюшины, перикарда выявлялись в 7,8% случаев. Наличие метастазов в нескольких органах установлено у 31,1% больных. Из них сочетание поражения костей и/или печени с любыми другими локализациями, включая легкие, составляли 93%.

Исследовался операционный материал. С помощью световой микроскопии на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, оценивалась ткань макроскопически выявляющихся опухолевых узлов и все аксиллярные лимфатические узлы. При изучении инфильтративного компонента рака молочной железы выделяли тубулярные, трабекулярные, микроальвеолярные, солидные структуры и отдельные группы клеток. Для обозначения соотношения трабекулярных и тубулярных структур в инфильтративном компоненте РМЖ нами был введен показатель «Тр/Туб», где Тр - трабекулярные структуры, Туб - тубулярные структуры. Наличие структур обозначалось цифрой «2», отсутствие - «1». Коэффициент мог иметь значения 0,5, 1 или 2 (фиг.1, 2, 3). Малые значения коэффициента соответствующие случаям с отсутствием трабекулярного компонента были объединены в одну группу (№1). Во вторую группу вошли случаи со значением коэффициента, равным 2.

Обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета программ «Statistica 6.0 for Windows». Использовался дискриминантный, дисперсионный анализ, тест Краскала-Уоллиса, коэффициент корреляции по Спирмену и критерий х² по Пирсону. Для оценки значимости коэффициента Тр/Туб как фактора риска развития гематогенных метастазов определили значение отношения шансов (ОШ) и доверительный интервал (ДИ) отношения шансов [2].

Гематогенные метастазы встречались приблизительно с одинаковой частотой в группах с наличием или отсутствием микроальвеолярных структур в опухоли (табл.1).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что данный показатель не может использоваться в качестве прогностического фактора, определяющего возможность развития гематогенного метастазирования.

В отличие от микроальвеолярных, присутствие тубулярных структур в инфильтративном компоненте оказалось в несколько большей степени связанным с прогрессированием заболевания. Об этом свидетельствует тенденция к уменьшению частоты гематогенного метастазирования при наличии тубулярных структур в опухоли (табл.2).

Наиболее значимой оказалась взаимосвязь гематогенного метастазирования с трабекулярными структурами в опухоли (табл.3).

В то же время не было обнаружено значимой связи между наличием в инфильтративном компоненте опухоли солидных структур или групп клеток с частотой гематогенного метастазирования (соответственно: х²=0,66; р=0,42 и х²=1,52; р=0,22). Таким образом, частота развития гематогенных метастазов у больных РМЖ наиболее сопряжена с присутствием в инфильтративном компоненте ИПР трабекулярных структур и несколько реже - тубулярных.

При сравнение частоты гематогенного метастазирования в группах больных со значениями коэффициента Тр/Туб, равными 1 и 2, были выявлены статистически значимые различия (х²=15,43; р=0,0001 при n=237). Риск развития гематогенных метастазов у пациентов со значениями коэффициента Тр/Туб, равного 2, был в 3 раза выше, чем при коэффициенте, равном 1 (табл.4).

Кроме того, была проведена оценка прогностической значимости коэффициента Тр/Туб в зависимости от локализации гематогенных метастазов (табл.5).

Оказалось, что значение коэффициента Тр/Туб, равное 2, повышает риск развития одиночных гематогенных метастазов в печень или кости в 5 раз по сравнению с теми наблюдениями, когда значение коэффициента было равно 1. Прогностическая значимость обсуждаемого коэффициента для гематогенного метастазирования в легкие и другие органы и ткани оказалась недостоверной. По правилам статистической оценки ОШ его значения считаются недостоверными, если в пределы доверительного интервала входит единица [2].

Представляло интерес проверить прогностическую значимость изучаемого коэффициента не только при развитии одиночных метастазов в кости или печень, но и в случаях сочетанного метастатического поражения костей и печени независимо от наличия или отсутствия метастазов в других органах.

Было выявлено, что при значении коэффициента Тр/Туб, равном 2, риск гематогенного метастазирования в кости и/или печень независимо от того, сколько органов поражено и имеются ли метастазы в легких, в 5 раз выше, чем при значении коэффициента, равном 1, (табл.6).

Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Больная А. В препаратах опухоли в инфильтративном компоненте РМЖ выявлялись тубулярные и трабекулярные структуры. Значение коэффициента тр/туб равнялось 1. Гематогенных метастазов не было выявлено.

Пример 2. Больная П. В препаратах опухоли РМЖ имелись тубулярные структуры и отсутствовали трабекулярные. Значение коэффициента тр/туб равнялось 0,5, (такое значение приравнивалось к 1). Гематогенных метастазов не обнаружено.

Пример 3. Больная К. В препаратах опухоли обнаружены трабекулярные структуры и отсутствовали тубулярные. Значение коэффициента тр/туб равнялось 2. У больной выявлены гематогенные метастазы в печень.

На основании клинических исследований были сделаны следующие выводы о том, что коэффициент, отражающий соотношение доли трабекулярных и тубулярных компонентов опухоли (Тр/Туб), может рассматриваться в качестве прогностического критерия при определении риска гематогенного метастазирования РМЖ в кости и печень. При значении коэффициента Тр/Туб, равном 2, в значительной степени возрастает риск гематогенного метастазирования в кости и печень как в случаях развития одиночных метастазов, так и при полиорганном поражении. При этом риск развития гематогенных метастазов в легкие не зависит от значений коэффициента Тр/Туб.

Наличие в инфильтративном компоненте микроальвеолярных, солидных структур или дискретно расположенных клеток не имеет значения для прогноза гематогенного метастазирования.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с достаточной долей достоверности прогнозировать вероятность гематогенного метастазирования при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы.

Пояснения к фигурам

Фиг.1 В препарате инфильтрирующего протокового рака молочной железы определяются трабекулярные и тубулярные структуры. Значение коэффициента тр/туб равно 1. Окраска гематоксилином и эозином (×300).

Фиг.2 В препарате инфильтрирующего протокового рака молочной железы определяются тубулярные и отсутствуют трабекулярные структуры. Значение коэффициента тр/туб равно 0,5, которое приравнивается к 1. Окраска гематоксилином и эозином (×300).

Фиг.3 В препарате инфильтрирующего протокового рака молочной железы определяются трабекулярные и отсутствуют тубулярные структуры. Значение коэффициента тр/туб равно 2. Окраска гематоксилином и эозином (×300).

Таблица 1 Частота гематогенного метастазирования в зависимости от наличия микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте ИПР
Микроальвеолярные структуры	Гематогенные метастазы
Нет (М0)	Есть (М1)
нет	52/72 (72,2%)	20/72 (27,8%)
есть	105/165 (63,6%)	60/165 (36,4%)
x2=1,65; p=0,200

Таблица 2 Частота гематогенного метастазирования в зависимости от наличия в инфильтративном компоненте ИПР тубулярных структур
Тубулярные структуры	Гематогенные метастазы
Нет (М0)	Есть (M1)
нет	93/149 (62,4%)	56/149 (37,6%)
есть	64/88 (72,7%)	24/88 (27,3%)
x2=2,63; р=0,104

Таблица 3 Частота гематогенного метастазирования в зависимости от наличия в инфильтративном компоненте ИПР трабекулярных структур
Трабекулярные структуры	Гематогенные метастазы
Нет (М0)	Есть (M1)
нет	55/67 (82,1%)	12/67 (17,9%)
есть	102/170 (60%)	68/170 (40%)
x2=10,5; p=0,0012

Таблица 4 Частота гематогенного метастазирования в зависимости от значений коэффициента тр/туб
Значения коэффициента Тр/Туб	метастазы
есть	нет	ОШ÷ДИ*
2	50	56	3,0
1	30	101	1,7÷5,2
	х2=15,43; р=0,0001
* - здесь и далее ОШ - отношение шансов; ДИ - 95% доверительный интервал

Таблица 5 Частота гематогенного метастазирования в зависимости от значений коэффициента тр/туб при моноорганной локализации метастазов
Значения коэффициента Тр/Туб	метастазы в печень или кости	метастазы в легкие
есть	нет	ОШ÷ДИ	есть	нет	ОШ÷ДИ
2	21	56	5,4	11	56	1,2
1	7	101	2,2÷17,6	16	101	0,5÷2,8
	x2=15,13; р=0,0001	х2=0,26; р=0,61

Таблица 6 Частота гематогенного метастазирования в зависимости от значений коэффициента тр/туб при изолированной локализации метастазов в печени и/или костях, либо в сочетании с другими локализациями
Значения коэффициента тр/туб	метастазы
есть	нет	ОШ÷ДИ
2	41	56	5,3
1	14	101	2,7÷10,5
	x2=24,8; р=0,0000

Литература

1. Paluch-Shimon S. Breast cancer with HER2 / neu over-expression - are we dealing with a heterogeneous disease? / S.Paluch-Shimon, R. Catane, N. Ben-Baruch, L.Zach, J.Kopolovic, A.Kruglikova, T.Modiano, I.Wolf, A.Yosepovich, B.Kaufman // European Journal of Cancer. - 2006. - Vol.4. - P.164.

2. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю.Реброва // Медиа Сфера. - Москва. - 2006. - 312 С.

Способ оценки вероятности гематогенного метастазирования инфильтрирующего протокового рака молочной железы путем исследования операционного материала пациента, отличающийся тем, что проводят исследование макроскопически выявляющихся опухолевых узлов и всех аксиллярных лимфатических узлов, учитывают тубулярные и трабекулярные структуры инфильтративного компонента и рассчитывают показатель вероятности К по формуле

К=Тр/Туб,

где Тр - число трабекулярных структур;

Туб - число тубулярных структур, причем наличие структуры обозначают цифрой "2", а отсутствие - "1",

и при К, равном 2, определяют высокий риск гематогенного метастазирования в кости и печень.