Получение некристаллического аторвастатина кальция

Авторы патента:


Получение некристаллического аторвастатина кальция
Получение некристаллического аторвастатина кальция
Получение некристаллического аторвастатина кальция
Получение некристаллического аторвастатина кальция
Получение некристаллического аторвастатина кальция
Получение некристаллического аторвастатина кальция
Получение некристаллического аторвастатина кальция
Получение некристаллического аторвастатина кальция
Получение некристаллического аторвастатина кальция

Владельцы патента RU 2324679:

ЛЕК ФАРМАСЬЮТИКАЛ ЭНД КЕМИКАЛ КОМПАНИ Д.Д. (SI)

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения аторвастатина в некристаллической форме, который включает:

а) приготовление раствора, содержащего промежуточное соединение следующей формулы (I) в негидроксильном растворителе:

где А обозначает общую защитную группу или отдельные защитные группы для дигидроксигруппы, а В обозначает защитную группу для карбоксильной группы;

б) снятие защиты с дигидроксигруппы;

в) снятие защиты с карбоксильной группы;

при этом порядок стадий б) и в) может быть обратным;

г) концентрирование раствора, примерно, до половины или менее первоначального объема;

д) прибавление объема воды, избыточного в сравнении с объемом концентрированного раствора;

е) прибавление растворителя, который плохо смешивается или не смешивается с водой и в котором аторвастатин кальций нерастворим или практически нерастворим, причем объем этого растворителя примерно равен объему или больше объема воды, прибавленной на стадии д);

ж) необязательная операция смешения и разделение на две фазы;

з) нейтрализация водной фазы;

и) превращение аторвастатина в форме дигидроксикарбоновой кислоты в фармацевтически приемлемую форму соли; и

к) образование осадка аторвастатина кальция, полученного превращением в указанную фармацевтически приемлемую форму соли. Описаны стадии получения аторвастатина кальция из лактонной формы аторвастатина. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 1 ил.

 

Область, к которой относится изобретение

Аторвастатин кальций, вещество, химическое название полукальциевая соль [(R(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-b, d-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-(фениламино) карбонил - 1H-пиррол-1- гептановой кислоты, известно как ингибитор HMG-CoA редуктазы и применяется как антигиперхолистеринемический агент. Способы получения аторвастатина и основные интермедиаты раскрываются в Патентах США: 5003080; 5097045; 5103024; 5123482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5342952 и 5397792. Аторвастатин обычно получают в виде его кальциевой соли, так как из нее удобно готовить фармацевтические препараты, например, в виде таблеток, капсул, порошков и т.п. для перорального применения.

Аторвастатин кальций может существовать в аморфном виде или в одной из кристаллических форм (Форма I, Форма II, Форма III и Форма IV), которые включены в Международные патентные заявки РСТ WO-A-97/3598 и WO-A-97/3959. Известно, что аморфные формы ряда фармацевтических веществ имеют характер растворимости и биодоступности иной, нежели кристаллические формы (Konno Т., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38: 2003-2007). Для некоторых терапевтических показаний биодоступность является одним из главных параметров, определяющих форму вещества, используемого в фармацевтическом препарате. Так как процессы кристаллизации и приготовления соответственно аморфного вещества иногда трудно осуществимы и так как продукт дает аморфно-кристаллические смеси, то есть кристаллическую форму вместо аморфной формы, существует постоянная потребность в способах, которые позволяют получать некристаллическую форму без одновременного образования кристаллических форм, то есть которые бы сделали возможным превращение кристаллической формы в некристаллическую форму.

Аторвастатин кальций представляет собой вещество, которое очень слабо растворимо в воде, и, как было обнаружено, его кристаллические формы менее растворимы, чем аморфная форма, что может вызвать проблемы с биодоступностью аторвастатина в организме. Найдено, что получение аморфного аторвастатина кальция ранее описанными методами не всегда воспроизводится, поэтому был создан процесс превращения кристаллических форм аторвастатина кальция (образующегося при синтезе аторвастатина) в аморфную форму. Этот процесс описан в патентной заявке РСТ WO-A-97/3960 и включает растворение кристаллической формы аторвастатина кальция в не содержащем гидроксильной группы растворителе, а затем удаление растворителя дает аморфный аторвастатин кальций. Предпочтительный негидроксильный растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана и смеси тетрагидрофурана и толуола. Недостатком вышеприведенного процесса является, в первую очередь, применение "не дружественных" природным растворителей. Сходный процесс описан в патентной заявке РСТ WO-A-00/71116 и заключается в растворении кристаллической формы аторвастатина кальция в негидроксильном растворителе, таком, например, как тетрагидрофуран. К раствору аторвастатина кальция добавляют неполярный органический растворитель или раствор аторвастатина кальция добавляют к неполярному органическому растворителю, чтобы способствовать осаждению аторвастатина кальция. Образующийся осадок отфильтровывают.

Синтез аторвастатина кальция очень расходоемкий и, следовательно, стоимость конечного продукта высока. Поэтому целью было свести к минимуму число стадий синтеза в процессе получения аторвастатина кальция и таким образом повысить выход.

Данное изобретение включает превращение промежуточного соединения формулы (I), показанного ниже, в некристаллический, в частности аморфный, аторвастатин кальций, при этом нет необходимости в предварительном образовании аторвастатина лактона и аторвастатина кальция в форме кристаллов или смеси кристаллов аморфной и кристаллической формы аторвастатина кальция. В другом аспекте настоящее изобретение также включает превращение аторвастатина в форме лактона в некристаллический, в частности аморфный, аторвастатин кальций без промежуточного образования аторвастатина кальция в форме кристаллов или смеси кристаллов аморфной и кристаллической формы аторвастатина кальция. Еще в одном аспекте настоящее изобретение также охватывает способ приготовления фармацевтического препарата, содержащего аторвастатин кальций, который можно приготовить непосредственно в некристаллической, в частности в аморфной, форме.

Соответственно настоящее изобретение в первом аспекте включает новый способ прямого получения некристаллического аторвастатина кальция из следующего промежуточного соединения без предварительного превращения в аторвастатина лактона или аторвастатина кальция в кристаллическую форму, причем этот способ включает следующие стадии:

а) приготовление раствора, содержащего промежуточное соединение следующей формулы (I) в негидроксильном растворителе:

где А обозначает общую защитную группу или отдельные защитные группы для дигидроксигруппы, а В обозначает защитную группу для карбоксильной группы;

б) снятие защиты с дигидроксигруппы;

в) снятие защиты с карбоксильной группы;

где порядок стадий б) и в) может быть обратным;

г) концентрация раствора, примерно, до половины или менее первоначального объема;

д) прибавление объема воды, избыточного в сравнении с объемом концентрированного раствора;

е) прибавление растворителя, который плохо смешивается или не смешивается с водой и в котором аторвастатин кальций нерастворим или практически нерастворим, при этом объем этого растворителя примерно равен объему или больше объема воды, прибавленной на стадии д);

ж) необязательная операция смешения и разделение на две фазы;

з) нейтрализация водной фазы;

и) превращение аторвастатина в форме дигидроксикарбоновой кислоты в фармацевтически приемлемую форму соли; и

к) образование осадка аторвастатина, превращенного в указанную фармацевтически приемлемую форму соли.

Получение промежуточного соединения формулы (I) раскрыто в Европейском патенте 0330172 и в Международной заявке WO 99/20492. Промежуточное соединение предпочтительно имеет следующую формулу (II):

где R1 и R2 независимо обозначают водород, алкил, содержащий от одного до трех атомов углерода, или фенил, или R1 и R2 вместе обозначают (-СН2)n, где n обозначает 4 или 5, а В обозначает

а) О-R3, где R-з обозначает

- алкил с линейной или разветвленной цепью, содержащий от одного до восьми атомов углерода, предпочтительно, трет.-бутил, трет.-амил или α,α-диметилбензил, или

- трех- и шестичленную циклоалкильную группу,

б) группу формулы:

где R4 и R5 независимо обозначают алкил, содержащий от одного до десяти атомов углерода, циклоалкил, содержащий от трех до семи атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, арил или аралкил, такой как бензил или фенил, или R4 и R5 вместе образуют четырех- и шестичленный углеводородный мостик, необязательно содержащий один или несколько гетероатомов, таких как О, и необязательно имеющий в качестве заместителя алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, например, -(СН2)4-, -(СН2)5-, -СН(R6)-(СН2)3-, -СН(R6)-(СН2)4-, -СН(R6)-(СН2)2-СН(R6)-, -СН(R6)-(СН2)3-СН(R6)-, -СН2-СН2-O- СН2-СН2-, -СН(R6)-СН2-O-СН2-СН2- и -СН(R6)-СН2-O-СН2-СН(R6)-, где R6 обозначает алкил, содержащий от одного до четырех углеродных атомов.

Конкретным примером промежуточного соединения, применяемого в качестве исходного, является соединение следующей формулы (III):

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу превращения аторвастатина в лактонной форме в некристаллический аторвастатин кальций. В этом альтернативном процессе аторвастатин в лактонной форме находится в негидроксильном растворителе; осуществляют реакцию раскрытия лактонного цикла; а затем осуществляют стадии от г) до к), описанные выше в связи с первым аспектом изобретения.

На чертеже показана порошковая рентгенограмма аторвастатина кальция, полученного способом по данному изобретению.

Данное изобретение более подробно представлено в виде следующих вариантов изобретения.

В соответствии с процессом промежуточное соединение формулы (I), особенно соединение формулы (II), и, в частности, соединение формулы (Ш), охарактеризованное производными с более специфическими защитными группами, предоставляется в растворе. Раствор может подаваться во время синтеза промежуточного соединения, или соединение может растворяться в соответствующем количестве, например, 100-300 мл (максимальная концентрация промежуточного соединения до 80 г/литр), негидроксильного растворителя, например, такого, как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетон, этилацетат или смеси этих растворителей; или смеси упомянутых растворителей с толуолом, н-гептаном, н-гексаном, ацетонитрилом в объемном отношении от 1:0,01 до 1:1,0. Затем осуществляют снятие защиты с гидроксильных групп в боковой цепи (в положениях 3 и 5) промежуточного соединения, что удобно делать, добавляя кислоту, такую как минеральные кислоты, например, разбавленная соляная кислота или разбавленная серная кислота, трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, пара-толуолсульфокислота. Количество добавляемой к промежуточному соединению кислоты находится в пределах (дано молярное соотношение) от 1:0,05 до 1:0,2 (для одноосновных кислот), предпочтительно между 1:0,09 и 1:0,1. Полученный раствор выдерживают предпочтительно при перемешивании, взбалтывании или встряхивании, при температуре от 5°С до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре, таким образом, чтобы промежуточное соединение (I), (II) или (III) соответственно не обнаруживалось с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Затем осуществляют депротекцию карбоксильной группы (удаление фрагмента В, такого как R3, например, трет.-бутил), которую удобно проводить, добавляя подходящее основание, такое как гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария и т.п., при этом предпочтительными являются гидроксид натрия или калия, к раствору, и доводя рН раствора до 8-13, предпочтительно до 9-12. Полученный раствор выдерживают предпочтительно при перемешивании, взбалтывании или встряхивании, при температуре от 5°С до 40°С, предпочтительно, при комнатной температуре, таким образом, чтобы промежуточное соединение со свободной гидроксильной группой, но с защищенной карбоксильной группой не обнаруживалось более с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ).

Затем раствор концентрируют, например, упаривая в вакууме, до половины первоначального объема или менее, предпочтительно, до 15-50% первоначального объема и, более предпочтительно, примерно, до 1/4 первоначального объема. Концентрированный раствор разбавляют объемом воды, избыточным по сравнению с объемом концентрированного раствора, предпочтительно объем воды равен 0,6 - 3-кратному объему концентрированного раствора. К этому раствору добавляют примерно такой же, как или больший, чем объем добавленной ранее воды, предпочтительно, 1-5-кратный, и, более предпочтительно, 2-3x-кратный по сравнению с объемом добавленной ранее воды объем растворителя, который плохо смешивается или совсем не смешивается с водой, в котором аторвастатин кальций нерастворим или практически нерастворим. Примеры подходящих растворителей включают гексан, гептан, циклогексан, эфир, диизопропиловый эфир или т.п. Предпочтительно, полученный раствор энергично перемешивают, взбалтывают или встряхивают и слои разделяют. Затем водную фазу, предпочтительно, быстро перемешивают, взбалтывают или встряхивают при осторожном прибавлении кислоты, например, минеральной кислоты, как сказано выше, такой как соляная кислота, для нейтрализации раствора, предпочтительно, доводя рН водного слоя до 6,5-8, более предпочтительно, до рН 6,8-7,5.

Затем полученный таким способом аторвастатин в форме дигидрокси карбоновой кислоты превращают в фармацевтически приемлемую форму соли. Наиболее предпочтительной солью является кальциевая соль. Эту операцию можно проводить, нагревая полученный нейтрализованный водный раствор до температуры 30-40°С, предпочтительно, примерно, до 35°С. К этому раствору, который быстро перемешивают, взбалтывают или встряхивают, добавляют 0,05-0,5 М, предпочтительно, 0,1-0,3 М водного раствора соответствующей соли, которую соответственно предварительно нагревают до 30-40°С, предпочтительно, примерно, до 35°С. Чтобы получить аторвастатин в форме предпочтительной кальциевой соли, применяют подходящую кальциевую соль, предпочтительно ацетат кальция, цитрат кальция, оксалат кальция, хлорид кальция или йодид кальция. По окончании прибавления смесь, предпочтительно, перемешивают, взбалтывают или встряхивают в течение определенного времени, например, в течение 0,5-3 часов и, предпочтительно, в течение, примерно, 1-2 часов, при температуре 10-30°С, предпочтительно, 20-25°С.

Затем образуется осадок аторвастатина в указанной фармацевтически приемлемой форме соли. В конце концов полученный раствор можно охладить до более низкой температуры, например, до температуры 2-15°С, предпочтительно, 4-10°С. Вместо охлаждения раствора аторвастатин кальций можно также осаждать, добавлять смешивающийся с водой растворитель, в котором аторвастатин кальций слабо растворим или практически нерастворим.

В качестве еще одной альтернативы аторвастатин кальций можно осаждать, концентрируя раствор, например, с помощью роторного испарителя.

Для того чтобы аторвастатин кальций был в требуемой некристаллической форме, образующийся осадок можно получать подходящим способом и соответственно его можно отфильтровать, промыть водой и высушить.

В случае, если исходное вещество представляет собой аторвастатин в форме лактона, лактон (который может быть получен по методикам, описанным в вышеприведенных ссылках), лактон соответственно берут в растворе. Аналогичным образом раствор можно получать во время проведения синтеза лактона или лактон можно растворять в соответствующем количестве, например, 100-300 мл негидроксильного растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Далее проводят реакцию раскрытия лактонного цикла, это удобно делать, добавляя основание, например, гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, как указано выше, например NaOH. Количество добавляемого к лактону основания выражается молярным соотношением от 1:0,2 до 1:0,6, предпочтительно, от 1:0,29 до 1:0,57. Полученный раствор нагревают до соответствующей температуры, обычно до 40-60°С, предпочтительно, примерно, до 50°С, и выдерживают при этой температуре определенное время, пока лактон нельзя видеть по ТСХ.

Затем раствор концентрируют и обрабатывают далее, как описано выше, для получения некристаллического вещества из промежуточного соединения (I) (см. описанные выше стадии от г) до к)).

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения способ приготовления фармацевтического препарата, содержащего аторвастатин кальций в некристаллической форме, включает получение аторвастатина кальция в некристаллическом виде либо из промежуточного соединения формулы (I) (более конкретно, формул (II и (III)) или из лактонной формы, и смешение полученного таким образом аторвастатина кальция с фармацевтически приемлемым носителем обычным способом. Предпочтительно, некристаллический аторвастатин получают в форме кальциевой соли. Фармацевтический препарат обычно находится в сухом виде в форме таблеток, капсул, порошков и т.п.для перорального применения.

Приготовленный таким образом фармацевтический препарат может включать, помимо этого непосредственно получаемого некристаллического аторвастатина кальция, в частности, полукальциевой соли, один или более наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахара, крахмалы, модифицированный крахмал, маннит, сорбит и другие полиолы, декстрин, декстран и мальтодекстрин, карбонат кальция, кальция фосфат и/или гидрофосфат, сульфат, одно или более связующих, таких как лактоза, крахмалы, модифицированный крахмал, декстрин, декстран и мальтодекстрин, микрокристаллическая целлюлоза, сахара, полиэтиленгликоли, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, желатин, аравийская камедь, трагакант, поливинилпирролидон, силикат магния алюминия, один или более веществ, способствующих измельчению, таких как натрий кроскармеллоза, сшитый поливинилпирролидон, сшитый карбоксиметилкрахмал, крахмалы и микрокристаллическая целлюлоза, силикат магния алюминия, полиакрилинкалий, одно или более веществ, способствующих проглатыванию, таких как стеарат магния, стеарат цинка, бегенат кальция, стеарилфумарат натрия, тальк, трисиликат магния, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, воск карнаубы, диоксид кремния, один или более буферизующих агентов, таких как цитрат натрия или калия, фосфат натрия, дигидроортофосфат натрия, кальция карбонат, гидрофосфат, фосфат, сульфат, натрия или магния карбонат, натрия аскорбат, бензоат, натрия или калия гидрокарбонат, лаурилсульфат или смеси таких буферизующих агентов.

Если требуется, рецептура может также включать поверхностно-активные вещества и другие компоненты, обычные для сухих фармацевтических рецептур, таких как красители, лаки, ароматизаторы и адсорбенты. В качестве поверхностно-активных веществ могут применяться следующие вещества: ионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, или неионные поверхностно-активные вещества, такие как различные полоксамеры (сополимеры, такие как полиоксиэтилен или полиоксипропилен), природные или синтетические лецитины, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (например. Span®, выпускаемый Atlas Chemie), сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (например, Tween®, выпускаемый Atlas Chemie), полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло (такое как Cremophor®, производимый BASF), полиоксиэтиленстеараты (такие как Brij®, производимый Atlas Chemie), диметилполисилоксан или любое сочетание вышеуказанных поверхностно-активных веществ.

Если фармацевтическая рецептура находится в виде таблеток, покрытых оболочкой, покрытие можно приготовить, по меньшей мере, из одного пленочного покрытия, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, по меньшей мере, из одного пластификатора, такого как полиэтиленгликоли, дибутилсебацинат, триэтилцитрат и другие фармацевтические добавки, обычно применяемые для пленочных покрытий, такие как пигменты, наполнители и т.п.

Фармацевтический препарат можно приготовить обычными методами, известными специалистам в данной области техники.

Настоящее изобретение иллюстрируется, но никоим образом не ограничивается нижеприведенными примерами.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

4,37 г (0,0067 мол) соединения III растворяют в 200 мл тетрагидрофурана, добавляют 15 мл 10% HCl и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. К этому раствору прибавляют 3,6 г (0,090 мол) твердого NaOH и перемешивают еще в течение 30 часов. Раствор концентрируют (упаривают в вакууме) до 50 мл. Прибавляют 50 мл воды и 80 мл гексана. Слои разделяют и к быстро взбалтываемому (перемешиваемому) водному слою осторожно прибавляют 5 М НС1 до рН 7,0-7,5. Раствор нагревают до 35°С и к нему при перемешивании добавляют раствор 0,76 г (0,0043 мол) Са(ОАс)2×H2O в 20 мл воды, предварительно нагретой до 35°С. По окончании прибавления раствор перемешивают еще в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем ставят в холодильник на 2 часа. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой (2×20 мл) и сушат при 40°С в течение 18 часов, получают 3,75 г некристаллического продукта.

Пример 2

3,00 г соединения III растворяют в 140 мл тетрагидрофурана, прибавляют 10 мл 10% HCl и раствор перемешивают при комнатной температуре. К этому раствору прибавляют 3,6 г твердого NaOH и раствор перемешивают в течение 30 часов. Раствор концентрируют (упаривают в вакууме) до 1/4-1/5 начального объема. Затем прибавляют такое же количество воды и 1,6-кратное количество гексана (по сравнению с остаточным объемом концентрированного раствора). Слои разделяют и к быстро перемешиваемому водному слою осторожно прибавляют 5 М HCl до рН 7,0. Раствор нагревают до 35°С и к нему при перемешивании добавляют предварительно нагретый до 35°С раствор 0,76 г (0,0043 мол) Ca(OAc)2×H2O в 20 мл воды. По окончании прибавления раствор перемешивают еще в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем ставят в холодильник на 2 часа. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 40°С в течение 18 часов, получают 2,23 г некристаллического аторвастатина кальция.

Порошковая рентгенограмма полученного некристаллического аторвастатина кальция практически такова, как показанная на чертеже. Порошковую рентгенограмму получают на дифрактометре Philips PW1710 с использованием геометрии отражений. Прибор калибруют через определенные интервалы с применением кремния в качестве стандарта. Перед измерением образец не измельчают. Используют стандартный держатель для образцов Philips. Хранение образца, установку образца и сбор данных осуществляют при комнатной температуре.

Характеристики прибора: CuKα - излучение (30 мА, 40кВ, λ=1,5406), щель с изменяющейся дивергенцией (площадь излучения, примерно, 12×16 мм), принимающая щель 0,4 мм, графитовый монохроматор на второй стороне, сцинтилляционной счетчик.

Параметры эксперимента: 2θ в интервале от 4° до 37°; постадийное сканирование через 0,04°2θ, время накопления 1 сек на каждой стадии.

1. Способ получения аторвастатина в некристаллической форме, который включает

а) приготовление раствора, содержащего промежуточное соединение следующей формулы (I) в негидроксильном растворителе

где А обозначает общую защитную группу или отдельные защитные группы для дигидроксигруппы, а В обозначает защитную группу для карбоксильной группы;

б) снятие защиты с дигидроксигруппы;

в) снятие защиты с карбоксильной группы;

при этом порядок стадий б) и в) может быть обратным;

г) концентрирование раствора примерно до половины или менее первоначального объема;

д) прибавление объема воды, избыточного в сравнении с объемом концентрированного раствора;

е) прибавление растворителя, который плохо смешивается или не смешивается с водой и в котором аторвастатин кальций нерастворим или практически нерастворим, причем объем этого растворителя примерно равен объему или больше объема воды, прибавленной на стадии д);

ж) необязательная операция смешения и разделение на две фазы;

з) нейтрализация водной фазы;

и) превращение аторвастатина в форме дигидроксикарбоновой кислоты в фармацевтически приемлемую форму соли; и

к) образование осадка аторвастатина кальция, полученного превращением в указанную фармацевтически приемлемую форму соли.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии а) готовят раствор, содержащий промежуточное соединение нижеприведенной формулы (II)

где R1 и R2 независимо обозначают водород, алкил, содержащий от одного до трех атомов углерода, или фенил, или R1 и R2 вместе обозначают (-СН2)n, где n обозначает 4 или 5,

В обозначает

а) O-R3, где R3 обозначает

алкил с линейной или разветвленной цепью, содержащий от одного до восьми атомов углерода, (R3 обозначает трет.-бутил, трет.-амил или α,α-диметилбензил), или

трех-, шестичленную циклоалкильную группу,

б) группу формулы

где R4 и R5 независимо обозначают алкил, содержащий от одного до десяти атомов углерода, циклоалкил, содержащий от трех до семи атомов углерода, арил или аралкил, или R4 и R5 вместе образуют четырех-, шестичленный углеводородный мостик, необязательно содержащий один или более гетероатомов и необязательно имеющий в качестве заместителя алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии а) готовят раствор, содержащий промежуточное соединение нижеприведенной формулы (III)

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что снятие защиты с дигидроксигруппы на стадии б) осуществляют, добавляя кислоту и выдерживая или перемешивая раствор при температуре от 5 до 40°С.

5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что снятие защиты с карбоксильной группы на стадии в) осуществляют, добавляя основание, чтобы довести рН раствора до значения в интервале рН 8-13, и выдерживая или перемешивая раствор при температуре от 5 до 40°С.

6. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что на стадии г) раствор концентрируют до 15-50% первоначального объема.

7. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что на стадии д) добавляют воду в 0,6-3-кратном количестве относительно объема концентрированного раствора.

8. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что на стадии д) добавляют воду в 0,6-1,5-кратном количестве относительно объема концентрированного раствора.

9. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что на стадии е) добавляют растворитель в 1-5-кратном количестве относительно объема воды, добавляемой ранее на стадии д).

10. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что нейтрализацию водной фазы на стадии з) проводят, прибавляя кислоту к водной фазе, чтобы довести значение рН до величины в интервале 6,5-8.

11. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что превращение на стадии и) проводят, нагревая нейтрализованный водный раствор до температуры 30-40°С, а затем добавляя водный раствор соответствующей соли, предварительно нагретый до 30-40°С.

12. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что после добавления соответствующей соли раствор перемешивают при температуре в интервале 10-30°С.

13. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что соль представляет собой соль кальция.

14. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что стадия осаждения к) включает доведение температуры раствора до 2-15°С, чтобы высадить в осадок некристаллический аторвастатин в фармацевтически приемлемой форме соли.

15. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что стадия осаждения к) включает добавление органического растворителя, который смешивается с водой и в котором аторвастатин практически нерастворим или нерастворим.

16. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что стадия осаждения к) включает концентрирование раствора.

17. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что содержит дополнительную стадию л), включающую фильтрование образовавшегося осадка, промывание и сушку осадка и получение при этом некристаллического аторвастатина кальция.

18. Способ получения аторвастатина кальция в некристаллической форме, который включает

приготовление раствора аторвастатина в лактонной форме в негидроксильном растворителе;

проведение реакции раскрытия лактонного цикла; и затем

концентрирование раствора, примерно, до половины или менее первоначального объема;

прибавление объема воды, избыточного в сравнении с объемом концентрированного раствора;

прибавление растворителя, который плохо смешивается или не смешивается с водой и в котором аторвастатин кальций нерастворим или практически нерастворим, причем объем этого растворителя примерно равен объему или больше объема воды, прибавленной на стадии д);

необязательная операция смешения и разделение на две фазы;

нейтрализация водной фазы;

превращение аторвастатина в форме дигидроксикарбоновой кислоты в фармацевтически приемлемую форму соли; и

образование осадка аторвастатина кальция, полученного превращением в указанную фармацевтически приемлемую форму соли.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что лактонный цикл раскрывают, прибавляя основание и нагревая раствор до температуры 40-60°С.

20. Способ по п.18, отличающийся тем, что проводят любую из стадий процесса, соответствующих стадиям г)-е) и з)-л) по пп.6-17.

21. Способ приготовления фармацевтического препарата, содержащего аторвастатин кальций в некристаллической форме, включающий получение аторвастатина кальция в некристаллической форме по п.1 или 18 и смешение его с фармацевтически приемлемым носителем.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что получают некристаллический аторвастатин в форме кальциевой соли.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям общей формулы I: в которой R1 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; пиримидинил; R 2 представляет собой Н; R3 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; R4 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; С2-С 4-алкенил; R5 представляет собой SO2NR10R 11; R8 представляет собой С 1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; каждый из R10 и R 11 независимо представляет собой Н или С 1-С12-алкил с разветвленной или прямой цепью; или R10 и R11 , вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил, 4-N(R 13)-пиперазинил, которые необязательно замещены С 1-С4-алкилом с разветвленной или прямой цепью, NR14R15 ; фенильную группу, необязательно замещенную ОН, или фенильную группу, связанную вместе с другой замещенной фенильной группой с помощью карбонильной группы; R13 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; С2-С 6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный гидроксилом; С2-С6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный фенилом; С2 -С6-углеводород с разветвленной или прямой цепью, замещенный CO2R8 ; каждый из R14 и R15 независимо представляет собой Н; С1-С 4-алкил с разветвленной или прямой цепью; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к способу получения аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы с заданным размером частиц, включающему: (а) растворение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в растворителе, содержащем гидроксильную группу; (b) удаление растворителя посредством сублимационной сушки.

Изобретение относится к новой кристаллической форме полу кальциевой соли аторвастатина [R-(R*,R*)]-2(4-фторфенил)-( , -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (значения параметра d в Å): 22,52, 19,44, 11,84, 11,23, 9,58 и 4,69, и к способу ее получения, который включает:a) нагревание смеси трет-бутилового сложного эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)- , -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, ацетонитрила, воды и гидроксида натрия в чешуйках до температуры примерно 25-60°С,b) выдерживание реакционной смеси со стадии (а) при 25-60°С в течение примерно 3-9 часов, c) прибавление к указанной выше реакционной смеси водного раствора полу гидрата ацетата кальция,d) дальнейшее перемешивание реакционной смеси при 30-50°С в течение примерно 1-2 часов, e) фильтрование реакционного раствора, полученного на стадии (d),f) отгонку растворителя из реакционного раствора со стадии (е) с получением остатка,g) суспендирование остатка со стадии (f) в смеси воды и алифатического нитрильного растворителя, выбранного из ацетонитрила и пропионитрила,h) нагревание реакционной смеси, полученной на стадии (g), до кипения с обратным холодильником в течение 10-18 часов, иi) выделение кристаллической формы кальциевой соли аторвастатина, полученной на стадии (h).

Изобретение относится к новым амидам пирролкарбоновой кислоты или амидам пирролтиокарбоновой кислоты формулы (I) где Х представляет О; S;R 1 представляет CF3 или CF 2H;R2 представляет C 1-C3алкил или C1 -C3алкокси-C1-C 3-алкил;R3 представляет Н, F;Q представляет R4 представляет C 6-C14бициклоалкил, C 6-C14бициклоалкенил, C 6-C14бициклоалкадиенил, группу формулы где R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют C1-C3алкил или C 1-C3галогеналкил; или группу формулы где R10 и R 11 представляют Н, и n=1; иR5 и R6 представляет Н;Соединения I могут быть использованы для защиты растений от заражения фитопатогенными грибками.

Изобретение относится к способу синтеза полукальциевой соли [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептановой кислоты, аторвастатина, формулы XII который заключается во взаимодействии предварительно полученного соединения формулы Ха с соединением формулы IV в смеси растворителей, которые выбирают из группы, содержащей ксилол, циклогексан, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, в присутствии катализатора, выбранного из группы, содержащей пивалиновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту, с образованием промежуточного соединения формулы XIa с последующим проведением гидролиза соединения формулы XIa, после чего получают кальциевую соль с образованием соединения формулы XII.

Изобретение относится к новым трифторметилпирролкарбоксамидам формулы I где:R1 обозначает Н, С1-С 4алкил,R2 обозначает С1 -С4алкил, С1-С4галоалкил, С 1-С4алкокси-С1-С4алкил, циано или C1-С6алкилкарбонил, и А обозначает группу или гдеR3 обозначает C1-С 6алкил, C1-С6галоалкил, С3 -С6алкенил, С3-С7циклоалкил, С1-С4алкил-С3-С7циклоалкил, С4-С7циклоалкенил, С1-С 4алкил-С4-С7циклоалкенил, фенил, нафтил или фенокси, или замещенный фенил или замещенную феноксигруппу, где заместители представляют собой 1-3 группы, независимо друг от друга выбранных из ряда, включающего галоген, С1 -С4алкил, С1-С4алкокси, циано, С1-С4алкилкарбонил, С1-С 4галоалкил, С1-С4галоалкокси, метилендиокси, дифторметилендиокси или фенил;R4 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил; и R5, R6 и R7 каждый означает C1-С6алкил.

Изобретение относится к новым производным пирролпиримидинона формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора специфической фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (специфического ФДЭ цГМФ(ФДЭ V), которые могут найти применение при лечении импотенции, половой дисфункции женщин, стойкой, нестойкой и вариантной (Prinzmetal) стенокардии и др.

Изобретение относится к улучшенному способу получения аморфного аторвастатина кальция растворением сырого аторвастатина кальция при нагревании в низшем спирте, содержащем 2-4 углеродных атома, или в смеси таких спиртов и выделением выпавшего после охлаждения аморфного аторвастатина кальция.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где;Х означает С, N;R 1 означает Н или (низш.)алкил,R2 означает (низш.)алкил, -(CH2) n-R2a;R2a означает С3-С8циклоалкил, необязательно и независимо моно-, ди-, три- или тетразамещенный следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, 5- или 6-членное одновалентное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; причем упомянутое гетероциклическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; 5- или 6-членное одновалентное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, С 3-С6циклоалкил;R 3 означает С3-С6 циклоалкил, необязательно и независимо моно-, ди-, три- или тетразамещенный группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкиламино, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, нитро;R4 означает 5- или 6-членное одновалентное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов азота, причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди-или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген; нафтил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкиламино, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, нитро; или фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, нитро, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, циано, (низш.)алкилсульфонил, -NR7R8; или два соседних заместителя в упомянутом фенильном остатке вместе означают -О-(СН 2)р-О-, -(CH2 )2-C(О)NH-;R5 и R6 каждый независимо означает Н, (низш.)алкил; R7 и R8 каждый независимо означает водород, (низш.)алкил, или R 7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит в качестве дополнительного гетероатома азот; причем упомянутое насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; m равно 1 или 2,n равно 0 или 1,р равно 1, 2 или 3;или их фармацевтически приемлемые соли

Изобретение относится к новым полиморфным модификациям полукальциевой соли аторвастатина, которым присвоены наименования Форма VI, Форма VIII, Форма IX, Форма X, Форма XI и Форма XII, и к способам их получения, а также способам получения полукальциевой соли аторвастатина полиморфных модификаций Форма I, Форма II, Форма IV и Форма V, а также аморфной полукальциевой соли аторвастатина

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), в которой X1 представляет фенил, 9-членный бициклический гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов, или 5-членный гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена или C1-6алкила, который необязательно замещен одним или более галогенами; и Х 2 представляет фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, или 5-членный гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов; и Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена; или C 1-6алкила, фенила, С1-6алкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами; и Y1 представляет О или S; и Y 2 представляет О; и Z представляет -(СН 2)n-, где n равно 1, 2 или 3; и R 1 представляет водород или С1-6алкокси; и R2 представляет водород, C 1-6алкил; или к их фармацевтически приемлемым солям или любым таутомерным формам, стереоизомерам, смесям стереоизомеров, включая рацемические смеси

Изобретение относится к новому применению соединений 2-арилуксусной кислоты и амидов формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, где А включает атом X и представляет собой фенил или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, необязательно содержащее гетероатом, выранный из N; цифрами 1 и 2 отмечены соответствующие положения на кольце А; атом X выбран из N (азота) и С (углерода); R означает замещающую группу на кольце А, выбранную из: - группы в 3 (мета) положении, выбранной из группы, включающей прямой или разветвленный С1-С5-алкил, С 2-С5-ацил; - группы в 4 (пара) положении, выбранной из группы, включающей С1-С5-алкил, С 1-С5-алкансульфониламино, замещенный галогенами; Ну представляет небольшую гидрофобную группу со значением коэффициента стерической затрудненности в интервале между 0,5 и 0,9 (где представляет стерическую константу Чартона (Charton steric constant) для заместителей), включающую метил, этил, хлор, бром, группа Y выбрана из О (кислорода) и NH; когда Y означает О (кислород), R означает Н (водород); когда Y означает NH, R выбран из групп: -Н, - остатка формулы SO2Rd, где Rd означает С1-С6-алкил, при получении лекарственного средства, являющегося ингибитором индуцированного IL-8 PMN хемотаксиса (CXCR1) или индуцированного GRO- PMN хемотаксиса (CXCR2)

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила и XYR 5; Х и Y независимо выбраны из О и (CR6R 7)n; R3 обозначает водород, алкил или М; М обозначает ион, выбранный из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка или их смеси; Z обозначает CR 4; R4 выбран из водорода, галогена, алкила, алкиларила и XYR5; R5 выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила; R 6 и R7 независимо выбраны из водорода и алкила; n обозначает целое число от 1 до 6; по меньшей мере один из R 1 и R2 обозначает XYR5; и по меньшей мере один из Х и Y обозначает(CR6 R7)n, а также к способу повышения концентрации D-серина и/или снижения концентрации токсичных продуктов окисления D-серина под действием DAAO у млекопитающего, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, к способу лечения шизофрении, лечения или профилактики потери памяти и/или познавательной способности, к способу улучшения способности к обучению, способу лечения невропатической боли, а кроме того, к фармацевтической композиции, обладающей DAAO ингибирующей активностью, на основе этих соединений

Изобретение относится к новым производным малононитрила формулы (I), которые могут найти применение для борьбы с насекомыми-вредителями

Изобретение относится к способу получения метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты взаимодействием 2-ацетилпиррола с четыреххлористым углеродом и метанолом в автоклаве в присутствии железосодержащего катализатора, выбранного из группы, включающей ферроцен (Fe(С5Н5)2), трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(асас)3), бромид железа (FeBr2), ацетат железа (Fe(СН3СОО)2) при мольном соотношении [катализатор]:[2-ацетилпиррол]:[CCl4]:[метанол]=1:100:375÷1500:3250÷9750, при температуре 80-95°С в течение 3-6 ч

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2001-01-23 2013-03-21T23:22:19
Наверх