Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
Изобретение касается многокомпонентной фармацевтической дозированной формы, пригодной для удерживания вещества лекарственного средства. Это вещество лекарственного средства может высвобождаться, обеспечивая контролируемый профиль высвобождения лекарственного средства в окружающей среде желудочно-кишечного тракта, включающей корпус, например, содержащий полимерный материал, обеспечивающий немедленное, замедленное или импульсное высвобождение, корпус имеет, по меньшей мере, одну полость, указанная полость имеет входное отверстие и пленочное средство, включающее полимерный материал, обеспечивающий немедленное, замедленное или импульсное высвобождение, соединенное с корпусом с помощью сварки и перекрывающее входное отверстие, при этом толщина пленочного средства находится в пределах 20-300 микрон. Изобретение также касается способа изготовления заявленной дозированной формы. Заявленная дозированная форма является простой в изготовлении, не требующей применения высокомощного оборудования, способного привести к разрушению дозированной формы в виду излишнего воздействия. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 13 ил.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической дозированной форме, представляющей собой многокомпонентную дозированную форму, содержащую компоненты в виде либо корпуса и пленочного средства, либо оболочки капсулы, соединительного элемента и пленочного средства, обе формы являются пригодными для перорального дозирования.
Известны различные типы фармацевтических дозированных форм для перорального дозирования. Хорошо известны фармацевтические капсулы, как правило, предназначенные для перорального дозирования. Такие капсулы, как правило, содержат стенку оболочки из фармацевтически приемлемого, например, заглатываемого перорально, полимерного материала, такого как желатин, хотя известны также и другие материалы для стенок капсулы, например полимеры на основе крахмала и целлюлозы. Такие капсулы, как правило, имеют мягкие стенки, изготавливаемые посредством получения пленки на матрице для капсулы, которой затем дают возможность для высыхания. Также известны капсулы с твердыми стенками, получаемые с помощью литья под давлением, см., например, патент США 4576284, патент США 4591475, патент США 4655840, патент США 4738724, патент США 4738817 и патент США 4790881 (все от Warner Lambert). Они описывают конкретные конструкции капсул, изготовленных из желатина, крахмала и других полимеров, и способы их изготовления посредством литья под давлением смесей гидрофильный полимер - вода. Патент США 4576284 конкретно описывает такие капсулы с колпачком, который закрывает капсулу и который формируется in situ на заполненной капсуле путем опрессовки. Патент США 4738724 описывает широкий набор форм и деталей жестких капсул.
Капсулы с множеством отделений, включая капсулы типа, где каждое отделение имеет отличающуюся от других характеристику высвобождения лекарственного средства или, например, содержит иное лекарственное вещество или препарат, также известны, например, в патентах США 4738724 (Warner-Lambert), 5672359 (University of Kentucky), 5443461 (Alza Corp.), в публикации Международной заявки WO 95/16438 (Cortecs Ltd.), в публикации Международной заявки WO 90/12567 (Helminthology Inst.), в патенте Германии DE-A-3727894, в патенте Бельгии 900950 (Warner Lambert), в патенте Франции 2524311, в патенте Нидерландов 7610038 (Tapanhony NV), в патенте Франции 28646 (Pluripharm), в патентах США 3228789 (Glassman), 3186910 (Glassman), среди прочего. Патент США 4738817 описывает капсулы с множеством отделений, с конструкцией, подобной конструкциям патента США 3228789 и патента США 3186910, изготовленные из желатина, пластифицированного водой.
Другой тип дозированной формы описывается в публикации Международной заявки WO 01/08666 (SmithKline Beecham), где дозированная форма содержит две или более оболочки капсул, соединенных вместе посредством соединительного элемента, имеющего деталь вставки, которая вводится в открытый край оболочки.
Хотя дозированная форма, раскрытая в публикации Международной заявки WO 01/08666 обеспечивает преимущества по сравнению с другими дозированными формами, известными из предшествующего уровня техники, например более высокую гибкость при производстве дозированных форм, адаптированных для конкретных потребностей пациентов, тем не менее остается потребность в альтернативах. В частности, остается потребность в дозированной форме, которая имеет простую конструкцию, является простой при производстве и которая может обеспечить желаемый профиль высвобождения лекарственных средств, например, заключающийся как в немедленном, так и замедленном высвобождении вещества лекарственного средства, в единой дозированной форме. В частности, целью настоящего изобретения является создание дозированной формы, которая является более простой при изготовлении, с использованием ультразвуковой сварки для соединения компонентов вместе. В дозированной форме, раскрытой в публикации Международной заявки WO 01/08666, для формирования ультразвукового сварного шва, как правило, необходимо передать ультразвуковую энергию по всей длине оболочки капсулы, чтобы приварить ее к соединительному элементу. Это может привести к возникновению проблем разрушения оболочки капсулы, требует использования ультразвукового излучателя с высокой мощностью и способностью к манипуляциям. Целью настоящего изобретения является создание дозированной формы, которая удовлетворяет этим требованиям.
В соответствии с настоящим изобретением предусматривается многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма, пригодная для удерживания вещества лекарственного средства, это вещество лекарственного средства может высвобождаться, обеспечивая контролируемый профиль высвобождения лекарственного средства в окружающей среде желудочно-кишечного тракта, включающая корпус, имеющий, по меньшей мере, одну полость, указанная полость имеет входное отверстие, и пленочное средство, соединенное с корпусом и перекрывающее входное отверстие.
Под "контролируемым высвобождением лекарственных средств" подразумевается, что лекарственное средство может высвобождаться из дозированной формы, обеспечивая определенный, заданный заранее профиль высвобождения лекарственного средства. Лекарственное средство может высвобождаться из дозированной формы с различными скоростями, в различные моменты времени после введения ее пациенту, или в различных местах, в желудочно-кишечной системе пациента. Например, дозированная форма может конструироваться для обеспечения быстрого высвобождения, немедленного высвобождения, модифицированного высвобождения, такого как пролонгированное, или импульсного высвобождения, например, немедленного первого импульса лекарственного средства, за которым следует с задержкой, в некоторый более поздний момент времени, второй импульс лекарственного средства. Предпочтительно дозированная форма обеспечивает импульсный профиль высвобождения, результирующийся в немедленном высвобождении части вещества лекарственного средства, содержащегося в ней, как правило, в пределах 15 минут после заглатывания дозированной формы, за которым следует последовательное или замедленное высвобождение другой части лекарственного средства, содержащегося в той же дозированной форме, осуществляющееся в некоторый более поздний момент времени, как правило, с задержкой до 4 часов. Обычно немедленное высвобождение имеет место в области желудка, в то время как замедленное высвобождение осуществляется в другой части желудочно-кишечного тракта, например в тонкой кишке или в других отделах кишечника.
Целесообразно, чтобы дозированная форма открывалась для высвобождения вещества лекарственного средства в среде желудочно-кишечного тракта. Способ, с помощью которого открывается дозированная форма, может включать один или несколько физических и/или химических процессов. Например, пленочные средства, корпус или соединение между двумя деталями, такое как сварной шов, может, при попадании в конкретную окружающую среду желудочно-кишечного тракта и/или после соответствующей временной задержки, сдвигаться или лопаться, высвобождая содержимое дозированной формы частично или полностью. Например, элементы, сваренные вместе, могут разделяться вследствие различного набухания при гидратировании этих элементов. Альтернативно, некоторый компонент дозированной формы, например пленочное средство, корпус, соединение между ними, может растворяться частично или полностью или разрушаться другим образом, высвобождая содержимое дозированной формы частично или полностью.
Целесообразно, чтобы дозированная форма по настоящему изобретению могла содержать множество полостей и/или множество пленочных средств.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения корпус содержит первую полость и вторую полость, первая и вторая полости имеют соответствующее первое и второе входные отверстия, и первое и второе пленочные средства, соединенные с корпусом и перекрывающие первое и второе входные отверстия.
Целесообразно, чтобы в этом первом варианте осуществления корпус мог иметь такую форму, чтобы определять первую и вторую полость в нем. Более конкретно, корпус может иметь основную стенку, имеющую верхнюю и нижнюю поверхность, первая полость определяется первой заградительной стенкой, простирающейся вверх (далее упоминается как направление 'вверх') от верхней поверхности основной стенки, заканчиваясь в виде бортика, определяющего первое входное отверстие, вторая полость определяется второй заградительной стенкой, простирающейся вниз (далее упоминается как направление 'вниз') от нижней поверхности основной стенки, заканчиваясь в виде бортика, определяющего второе входное отверстие. В таком варианте осуществления корпус может иметь в продольном сечении общую форму 'H' с первой и второй полостями, сформированными в двух противоположных углублениях между горизонтальной соединительной частью 'H' и боковыми сторонами 'H'. Под "общей формой 'H'" предполагается также охват других конфигураций корпуса подобной формы, которые приводят к возникновению полости или полостей на любой из сторон основной стенки, например, корпуса, содержащего форму сплющенного 'H' в сечении, где длина боковых сторон 'H' равна или короче, чем ширина соединительной части между боковыми сторонами. Термин "в форме 'H'" включает в себя формы с параллельными, искривленными, сходящимися или расходящимися боковыми сторонами. Целесообразно, чтобы отношение длина заградительных стенок : ширина основной стенки находилось в пределах от 3:1 до 1:5. Целесообразно, чтобы первое и второе пленочные средства соединялись с верхним и нижним бортиком, соответственно, заградительных стенок, чтобы тем самым перекрывать первое и второе входные отверстия.
Целесообразно, чтобы пленочные средства соединялись с соответствующими бортиками каждого входного отверстия и служили для перекрывания входных отверстий, тем самым, герметизируя каждую полость, делая возможным удержание в ней вещества лекарственного средства и любого другого желаемого материала, например фармацевтически приемлемого носителя.
Первое и/или второе пленочные средства могут формировать выпуклый блистер по отношению к соответствующей первой и/или второй полости. Первое и/или второе пленочные средства могут формировать, по существу, плоскую поверхность по отношению к первой и/или второй полости. Предпочтительно пленочные средства являются, по существу, плоскими и могут соединяться соответственно с плоской, по существу, частью корпуса, например, бортиком заградительной стенки, тем самым облегчая хорошее уплотнение между составляющими элементами.
В этом первом варианте осуществления корпус может изготавливаться из инертного полимера, то есть такого, который не растворяется в среде желудочно-кишечного тракта (GI), например который проходит через GI тракт. Предпочтительно корпус изготавливается из полимера с замедленным высвобождением, который остается, по существу, неповрежденным, например нерастворенным, до тех пор пока корпус не достигает кишечника, или полимера с импульсным высвобождением. Первое и второе пленочные средства могут независимо содержать полимер с немедленным высвобождением или с замедленным или импульсным высвобождением, например, оба они могут содержать полимер с немедленным высвобождением или оба могут содержать полимер с замедленным высвобождением, или один может представлять собой полимер с немедленным высвобождением, а другой - полимер с замедленным высвобождением.
Во втором варианте осуществления корпус может содержать основную стенку, имеющую верхнюю поверхность, первая и вторая полости находятся рядом друг с другом и определяются заградительными стенками, простирающимися вверх от верхней поверхности основной стенки, заградительные стенки заканчиваются в виде общего бортика, определяющего соответствующие первое и второе входные отверстия. Целесообразно, чтобы расположенные рядом друг с другом первая и вторая полости и их входные отверстия отделялись одно от другого посредством разделительной стенки, проходящей поперек всей основной стенки и соединяющейся с общей заградительной стенкой. Предпочтительно основная стенка является в целом плоской, и заградительная стенка и разделительная стенка располагаются в целом перпендикулярно верхней поверхности основной стенки. Первое и второе пленочные средства могут соединяться с корпусом, перекрывая как первое, так и второе входные отверстия первой и второй полостей соответственно. Целесообразно, чтобы первое и второе пленочные средства соединялись с бортиком входных отверстий.
В альтернативном втором варианте осуществления, включающем в себя первый корпус и необязательный второй корпус, первое пленочное средство может перекрывать входное отверстие первой полости, а вторая полость может перекрываться вторым пленочным средством или вторым корпусом, соединенным с первым корпусом. Целесообразно, чтобы первое пленочное средство могло соединяться с бортиком входного отверстия первой полости, а второе пленочное средство или второй корпус (когда он имеется) могло соединяться с наружной заградительной стенкой, простирающейся вверх от верхней поверхности основной стенки первого корпуса.
В другой альтернативе второго варианта осуществления основная стенка может иметь ослабленную часть, так что высвобождение вещества лекарственного средства, содержащегося в первой полости, рядом с ослабленной частью, может осуществляться раньше, чем высвобождается лекарственное средство из второй полости, которая не содержит основания, имеющего ослабленную часть. Предпочтительно второй вариант осуществления делает возможным заполнение лекарственным средством дозированной формы при одностадийной операции.
В третьем варианте осуществления корпус определяет полость, имеющую продольное направление по глубине, и пленочные средства представляют собой первое и второе пленочные средства, отделенные друг от друга в продольном направлении таким образом, чтобы они определяли полость между первым и вторым пленочными средствами, и/или между первым или вторым пленочными средствами и основной стенкой. Целесообразно, чтобы дозированная форма этого варианта осуществления имела, по существу, форму ванны. Например, дозированная форма может содержать корпус с основной стенкой, имеющей верхнюю поверхность, и заградительной стенкой, простирающейся в продольном направлении вверх от нее, заканчиваясь в виде бортика, определяющего входное отверстие. В этом варианте осуществления одна полость располагается в целом над другой. Например, входное отверстие может перекрываться первым пленочным средством, а второе пленочное средство может располагаться под указанным первым пленочным средством, определяя верхнее отделение между первым пленочным средством и вторым пленочным средством. Например, как первое, так и второе пленочные средства могут соединяться с бортиком заградительной стенки в одной и той же области. Например, первое пленочное средство может находиться поверх второго пленочного средства, в контакте со вторым пленочным средством и соединенное со вторым пленочным средством. Альтернативно, например, первое пленочное средство может соединяться с бортиком заградительной стенки, в то время как второе пленочное средство является удаленным в продольном направлении, вниз, от первого пленочного средства, например, второе пленочное средство может соединяться с заградительной стенкой в промежутке между бортиком и основной стенкой, так что второе пленочное средство является промежуточным между первым пленочным средством и основной стенкой, например, менее чем на 50%, по глубине, или более чем на 50%, по глубине, вниз. В третьем варианте осуществления первое пленочное средство может быть, по существу, плоским или представлять собой выпуклый блистер по отношению ко второму пленочному средству. Кроме того, заградительная стенка может иметь выступ для размещения первого и/или второго пленочных средств. Например, если второе пленочное средство соединяется с заградительной стенкой в промежутке между первым пленочным средством и основной стенкой, выступ может предусматриваться в промежутке между первым пленочным средством и бортиком, и основной стенкой.
В четвертом варианте осуществления предусматривается первый корпус, содержащий первую полость, имеющую входное отверстие, и второй корпус, содержащий вторую полость, имеющую входное отверстие, эти корпуса соединяются друг с другом вокруг соответствующих бортиков каждого входного отверстия, и пленочное средство отделяет первую полость от второй полости. Целесообразно, чтобы первый и второй корпус могли располагаться с размещением входных отверстий напротив друг друга, то есть с одним входным отверстием, направленным вверх, а другим, направленным вниз. Одно и то же пленочное средство может перекрывать оба входных отверстия, или каждое входное отверстие может перекрываться с помощью соответствующего пленочного средства. Целесообразно, чтобы каждая полость содержала вещество лекарственного средства, как описано ранее. В одном из вариантов осуществления пленочное средство и один корпус могут содержать материал для осуществления замедленного высвобождения, а другой корпус может содержать материал для осуществления немедленного высвобождения. Такой вариант осуществления, как этот, предусматривает дозированную форму, имеющую модифицированные характеристики высвобождения.
Дозированная форма этого четвертого варианта осуществления может содержать первый корпус, который содержит первую оболочку капсулы, определяющую первую полость, например, по существу, цилиндрическую оболочку капсулы, имеющую первое входное отверстие и противоположный закрытый конец, второй корпус может содержать крышку для первого входного отверстия, и второй корпус может определять вторую полость, имеющую второе входное отверстие, направленное к закрытому концу первого корпуса, когда второй корпус находится на своем месте, в качестве крышки, и второе входное отверстие перекрывается с помощью пленочного средства, так что пленочное средство находится между первой и второй полостями. Второй корпус может вставляться в виде соединения штекер-гнездо в первое входное отверстие.
Такой второй корпус может содержать одну или несколько, предпочтительно одну, вторую полость.
Такая дозированная форма может, кроме того, включать вторую оболочку капсулы, определяющую дополнительную полость, например, по существу, цилиндрическую оболочку капсулы, имеющую дополнительное входное отверстие и противоположный закрытый конец, и второй корпус также может содержать крышку для этого дополнительного входного отверстия этой второй оболочки капсулы. Второй корпус может вставляться, в виде соединения штекер - гнездо, в дополнительное входное отверстие.
Например, второй корпус может иметь первую поверхность, которая, когда второй корпус находится на своем месте, в качестве крышки для первой оболочки капсулы направлена на закрытый конец первой оболочки капсулы, а вторая полость формируется в первой поверхности, и противоположная поверхность, которая, когда второй корпус находится на своем месте, в качестве крышки для первой оболочки капсулы направлена на закрытый конец второй оболочки капсулы.
Следовательно, такая дозированная форма этого четвертого варианта осуществления может иметь линейную компоновку, состоящую из
первой оболочки капсулы, определяющей первую полость и имеющей первое входное отверстие,
второго корпуса, установленного в виде соединения штекер - гнездо в первом входном отверстии, при этом второй корпус имеет вторую полость со вторым входным отверстием, которое перекрывается с помощью пленочного средства, так что, когда второй корпус устанавливается, таким образом, в первом входном отверстии, пленочное средство находится между первой и второй полостями,
и дополнительной оболочки капсулы, определяющей дополнительную полость и имеющей дополнительное входное отверстие, в которое второй корпус вставляется в виде соединения штекер - гнездо.
Как правило, стенки таких первой и дополнительной оболочек капсул могут иметь толщину 0,2-1,0 мм, предпочтительно 0,3-0,5 мм.
Целесообразно, чтобы такие первая и вторая оболочки капсул были слегка сужающимися, будучи более узкими на их закрытых концах, чем на их входных отверстиях, для того, чтобы облегчить их извлечение из формы во время изготовления. Целесообразно, чтобы входные отверстия первой и второй оболочек капсул могли быть ограничены бортиком, и второй корпус мог быть сцепленным с одной или обоими этими первым и/или вторым входными отверстиями в виде соединения штекер - гнездо. Целесообразно, чтобы второй корпус мог присоединяться, например привариваться по месту, в качестве крышки во входном отверстии (отверстиях) оболочки (оболочек) капсулы, например, с использованием ультразвуковой сварки. Например, дозированная форма может иметь конструкцию, в целом подобную той, которая описана на фиг.6A-6C публикации Международной заявки WO 01/08666 и в соответствующем описании, со вторым корпусом, содержащим "соединительный элемент" между двумя оболочками капсул. Целесообразно, чтобы второе входное отверстие могло быть ограничено бортиком, и пленочное средство могло присоединяться, например привариваться по месту, вокруг второго входного отверстия, например, с использованием ультразвуковой сварки.
В этих последних описанных дозированных формах четвертого варианта осуществления оболочка капсулы может изготавливаться из полимера с немедленным или с замедленным/импульсным высвобождением. Если имеются две оболочки капсул, обе могут быть с немедленным высвобождением, обе могут быть с замедленным/импульсным высвобождением или одна может быть с немедленным высвобождением, а одна с замедленным высвобождением. Пленочные средства, перекрывающие второе входное отверстие, могут представлять собой полимер с немедленным или с замедленным/импульсным высвобождением. Например, первая и дополнительные оболочки капсулы и пленочное средство могут содержать полимер с немедленным высвобождением, и первая и вторая полости могут заключать в себе соответствующие вещества лекарственных средств, предназначенные для немедленного высвобождения, но которые лучше всего держать по отдельности до высвобождения.
Преимущественно настоящее изобретение может обеспечить дозированные формы любой желаемой конфигурации. Например, дозированная форма может быть, по существу, цилиндрической, что включает формы, которые имеют круглое, овальное или сплюснутое круглое сечение поперек продольной оси, и формы, которые имеют параллельные или сужающиеся боковые стенки, например, конфигурации с боковыми стенками, которые сужаются конически, что включает как истинные конусы, то есть конусы с прямыми боковыми стенками, так и конусы с искривленными боковыми стенками, по меньшей мере, на части их протяженности. Дозированные формы, которые являются, по существу, удлиненными или округлыми, если смотреть в сечении поперек продольной оси, но являются короткими в своем продольном направлении, по отношению к их размеру по поперечному сечению, могут напоминать соответственно капсулы или таблетки. Дозированные формы, которые напоминают таблетки, являются предпочтительными, например, сплющенные в продольном направлении цилиндры, сплющенные сфероиды или сплющенные эллипсоиды.
Пленочные средства по настоящему изобретению могут быть изготовлены с помощью ряда способов, например с помощью способа экструзии из расплава, налива растворителя или формирования под давлением, с получением соответственно непрерывного листа/слоя или ряда отдельных частей пленки. Предпочтительно пленочные средства имеют форму листа/слоя, который может разрезаться по размерам для совмещения с соответствующим корпусом. Пленочные средства также могут объединяться с формированием многослойных ламинированных конструкций пленочных средств, в которых различные полимерные пленки соединяются с получением слоя типа сэндвича, с увеличением функциональности, по сравнению с однослойными пленками. Целесообразно, чтобы толщина пленочных средств находилась в пределах 20-300 микрон, предпочтительно 25-100 микрон.
Корпус в соответствии с настоящим изобретением может быть изготовлен способом литья под давлением, который делает возможным прецизионное изготовление корпуса. Пригодные для использования технологии литья под давлением известны, например, в области производства малых компонентов из пластиков. Такие способы, как те, которые описаны в Cuff. G. и Raouf. F., Pharmaceutical Technology, июнь 1998, с.96-106, могут использоваться для производства деталей корпусов. Как следствие, настоящее изобретение также предусматривает способ формования, например способ литья под давлением или прессования порошка, где деталь корпуса дозированной формы изготавливается в матрице пресс-формы. Предпочтительно способ формования представляет собой горячий способ. Настоящее изобретение также предусматривает форму или матрицу, пригодную для использования в способе формования. Такая форма или матрица может иметь полость для отливки, соответствующую форме корпуса. Формы могут изготавливаться с помощью известных способов гравировки металлов, таких как искровая эрозия, и, как правило, является предпочтительным использование форм, изготовленных из фармацевтически приемлемых металлов, например сталей типа, известного для использования в матрицах для прессования таблеток.
В собранной вместе дозированной форме по настоящему изобретению элементы компонентов дозированной формы, а именно пленочные средства и корпус, могут соединяться вместе, например, с помощью сварки, такой как термическая сварка, ультразвуковая сварка, индуктивная сварка или сварка адгезивом (например, отверждаемыми адгезивами, такими как УФ-отверждаемые адгезивы). Термическая сварка может достигаться, например, посредством приведения пленочного средства и корпуса в тесный контакт и приложения локального нагрева, создаваемого, например, посредством направления лазерного луча или тонкой струи горячего газа, например азота, в область, где пленочное средство и корпус находятся в контакте. При термической, индуктивной и ультразвуковой сварке, как правило, осуществляется локальное слияние вместе материалов соседних деталей дозированной формы, которые находятся в контакте, и при последующем отверждении материалов формируется связь между соседними деталями. Адгезивная сварка может достигаться посредством нанесения адгезива, по меньшей мере, на одну деталь дозированной формы, которая, когда дозированная форма собирается вместе, находится в контакте с другой деталью, а затем посредством осуществления отверждения адгезива или предоставления возможности для этого.
Многокомпонентная дозированная форма по настоящему изобретению является особенно пригодной для изготовления с использованием ультразвуковой сварки. Ультразвуковая сварка представляет собой известную технологию, включающую использование энергии звука высокой частоты для размягчения или плавления термопластичного материала на участке, где требуется соединение с этим материалом. Общее описание ультразвуковой сварки можно найти, например, в публикации "Ultrasonic Welding of Thermoplastics" (TWI Ltd., Abington, Cambridgeshire GB (1997)). Элементы, которые должны соединяться вместе, удерживаются вместе под давлением, а затем подвергаются ультразвуковым вибрациям, обычно на частоте 20-40 кГц. Реальный механизм, ответственный за генерацию тепла на участке соединения не вполне понятен. Машина для ультразвуковой сварки включает пять главных компонентов, представляющих собой источник питания, систему управления, сварочную головку, крепление для удерживания деталей, которые должны свариваться, и системы для приложения требуемого давления. Источник питания преобразует электричество сети в электрическую энергию высокой частоты, которая приводит в действие преобразователь, например пьезоэлектрический преобразователь, который преобразует электрическую энергию, например, от сетевого источника, в механическую, то есть ультразвуковую энергию. Между преобразователем и деталями, которые должны свариваться, располагается система усилителя и рупора, которая обычно представляет собой металлический компонент, который служит для усиления ультразвуковых волн (бустерный рупор), передачи сжимающего давления и подвода звуковой энергии к элементам, которые должны свариваться (сонотрод или сварочный рупор). Для успешной ультразвуковой сварки важными являются тщательное конструирование деталей, которые должны свариваться, и установка сварочного оборудования. Бортик входного отверстия может иметь профиль, облегчающий формирование шва ультразвуковой сварки.
Специалисту в данной области будет понятно, как именно входное отверстие полости может быть изготовлено с размером и профилем, пригодными для облегчения сварки пленочного средства с бортиком, для перекрывания входного отверстия. Один из соответствующих профилей бортика входного отверстия, для облегчения ультразвукового приваривания пленочного средства к нему, включает бортик в форме направленной вверх в целом плоской поверхности, в целом перпендикулярной направлению основания полости. Необязательно такая поверхность может быть окружена кольцевым ребром, например небольшой, простирающейся вверх стенкой по наружной периферии бортика. Пленочное средство может помещаться поверх такой поверхности, с одной стороной пленки в контакте с поверхностью, и посредством приложения ультразвукового рупора к пленочному средству на противоположной стороне пленки может формироваться сварочный шов. Могут присутствовать одно или несколько небольших простирающихся вверх ребер на поверхности, которые могут сплющиваться при приложении рупора при сварке. В дополнение к этому или альтернативно бортик может иметь углубление, такое как бороздка в нем, в которое могут входить пленочные средства, например, их край. Альтернативно, бортик может быть плоским, и ультразвуковой рупор может иметь одно или несколько небольших простирающихся вверх ребер на поверхности, действующих на пленку, для фокусирования звуковой энергии в конкретной точке или точках, для достижения сваривания двух компонентов. Предпочтительно использование ультразвукового рупора, который может как формировать сварной шов, так и вырезать пленочное средство соответствующего размера и формы, которые соответствуют входному отверстию и его бортику.
Пленочное средство и корпус дозированной формы по настоящему изобретению изготавливаются из материалов, имеющих конкретные физико-химические характеристики, для достижения желаемого профиля высвобождения. Пленочное средство и корпус могут состоять из материала, разработанного для обеспечения быстрого растворения, немедленного растворения и/или модифицированного растворения, например замедленного растворения, чтобы соответствовать характеристикам замедленного высвобождения или импульсного высвобождения и их сочетаний. Например, в варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением, например в первом варианте осуществления, описанном здесь, первое пленочное средство может разрабатываться для обеспечения быстрого или немедленного растворения, а второе пленочное средство может обеспечивать модифицированное растворение, например, характеристики замедленного высвобождения или импульсного высвобождения. В альтернативной системе первого варианта осуществления первое пленочное средство может разрабатываться для обеспечения быстрого или немедленного растворения, а корпус может конструироваться для обеспечения модифицированного растворения. В альтернативном варианте осуществления, например во втором варианте осуществления, пленочное средство может разрабатываться для обеспечения модифицированного растворения, а корпус, например, вблизи ослабленной части может обеспечивать быстрое или непосредственное растворение.
Пригодные для использования материалы, для обеспечения желаемого профиля высвобождения, включают фармацевтически приемлемые полимеры и их смеси, которые могут изготавливаться литьем под давлением с формированием корпуса, такого как оболочка капсулы или соединительный элемент, а также могут изготавливаться в виде тонких пленок для получения пленочных средств дозированной формы. Если составляющие элементы дозированной формы, например корпус и пленочное средство, должны свариваться вместе, например, с помощью ультразвуковой сварки, тогда предпочтительно для соответствующих деталей, которые должны свариваться, выбираются полимеры или их смеси которые, являются совместимыми, для облегчения формирования сварочного шва. Например, полимер каждого из таких компонентов может смешиваться с полимером, общим для них, для облегчения их сварки.
Для целей настоящего изобретения репрезентативные примеры полимеров, пригодных для литья под давлением или формирования пленки в многокомпонентных дозированных формах и для использования в фармацевтических применениях, включают, но не ограничиваются только ими, полиэтиленоксиды (PEO), полиэтиленгликоли (PEG), смеси PEG и PEO, поливиниловый спирт (PVA), поливинилацетат, повидон (поливинилпирролидон), производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), например, такие, которые продаются под торговым наименованием Klucel, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат фталат целлюлозы, некристаллическая целлюлоза, крахмал и его производные, такие как гидроксиэтилкрахмал, крахмал гликолят натрия, природные полимеры (такие как полисахариды, подобные смолам пуллулана, каррагенана, ксантана, хитозана или агара), полиакрилаты и поли(мет)акрилаты и их производные, такие как семейство полимеров Eudragit, доступных от Roehm Pharma, поли(альфа-гидроксикислоты) и их сополимеры, такие как поли(капролактон), поли(лактид-со-гликолид), поли(альфа-аминокислоты) и их сополимеры, полигликолизированные глицериды (такие как Gelucire® 44/14, Gelucire® 50/02, Gelucire® 50/13 и Gelucire® 53/10), карбоксивиниловые полимеры (такие как Carbopols) и сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена (такие как Poloxamer 188™); их сочетания или смеси.
Также потенциально пригодными для использования в настоящем изобретении являются полимеры - сложные поли(ортоэфиры), полифосфазены, сложные поли(фосфоэфиры) и полиангидриды, их сочетания или смеси.
В дополнение к этому гиалуроновая кислота, альгинаты, каррагенан, коллаген, желатин и альбумин также могут быть пригодными для формирования под давлением по настоящему изобретению либо сами по себе, либо в сочетании с другой полимерной смесью. Следует отметить, что конечный выбор полимеров, если они не одобрены предварительно директивными органами в мире, находятся в категории материалов, в целом считающихся безопасными (GRAS).
Особенно пригодные для использования полимеры по настоящему изобретению представляют собой такие, которые предпочтительно растворяются или разрушаются в определенной точке или области пищеварительного тракта.
Например, полимер может растворяться или дезинтегрироваться в окружающей среде, в верхней части пищеварительного тракта или в желудке, и, таким образом, определяться как полимер "с немедленным" высвобождением, например, растворяющийся или дезинтегрирующийся в пределах примерно 1 часа, например в пределах примерно 30 минут, после перорального введения. Например, полимер может растворяться или дезинтегрироваться в окружающей среде нижнего пищеварительного тракта, например в кишечнике, и, таким образом, определяется как полимер "с замедленным" или "импульсным" высвобождением, например, по существу, не высвобождающий никакого медикамента, содержащегося в нем, до тех пор, пока полимер не достигнет кишечника. Такие полимеры включают известные полимеры на основе акриловой и/или метакриловой кислоты, которые растворимы в текучих средах кишечника, например полимеры серии Eudragit, производимые Roehm GmbH в Германии. Примеры полимеров Eudragit включают Eudragit E, например Eudragit E100, который предпочтительно растворяется в кислотных, например, имеющих pH до 5, окружающих средах, например в кислой окружающей среде желудка, или энтеральные полимеры, такие как Eudragit L, например Eudragit L100, и/или Eudragit S, которые предпочтительно растворяются в окружающей среде с более щелочным pH, например в окружающей среде кишечника. Целесообразно, что полимер Eudragit 4135F растворяется только при pH выше 7, например, в толстой кишке и, таким образом, является пригодным для препарата, в качестве компонента с замедленным высвобождением или импульсным высвобождением. Однако этот полимер может быть приготовлен таким образом, чтобы он не зависел от pH, как обсуждается здесь ниже. Другие пригодные для использования полимеры также включают полимеры, которые являются нерастворимыми, но гидратируются при управляемой скорости, например, при заданной скорости в пищеварительном тракте, такие как Eudragit RL, например Eudragit RL100, и/или Eudragit RS, например Eudragit R100, и/или смеси полимеров Eudragit.
Полимеры Eudragit, то есть поли(мет)акрилатные сополимеры, такие как Eudragit 4135F, Eudragit E100 и Eudragit L100, включаются в качестве предпочтительных полимеров для использования при формировании составляющих деталей дозированной формы в соответствии с настоящим изобретением, а именно одного или нескольких элементов из корпуса, пленочных средств, оболочки капсул и/или соединительного элемента. Конкретный полимер, описанный в патенте США 5705189, Emulsion E2 (столбец 6, строка 10), представляющий собой сополимер метакриловой кислоты, метилметакрилата и метилакрилата, лучше всего при отношении 10:25:65, является предпочтительным полимером для использования в настоящем изобретении (как и полимеры, описанные в публикациях Международных заявок WO 01/43935 и WO 01/39751, обе на имя Roehm). Это отношение компонентов также известно как Eudragit 4135F, и представляет собой твердый продукт, получаемый из Eudragit FS30D, и, как отмечено выше, является доступным от Roehm Pharma, Германия.
Eudragit E100 содержит бутилметакрилат(2-диметиламиноэтил)метакрилат-метилметакрилат-сополимер (1:2:1) и представляет собой сополимер на основе (2-диметиламиноэтил)метакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, как правило, при отношении 2:1:1, имеющий молекулярную массу примерно 150000. Он содержит не менее чем 20,8% и не более чем 25,5% диметиламиноэтильных групп в сухом веществе. Eudragit L100 содержит поли(метакриловую кислоту, метилметакрилат) при отношении 1:1.
Целесообразно, чтобы корпус, пленочные средства, оболочка капсулы или соединительный элемент с замедленным высвобождением или с импульсным высвобождением содержали смесь на основе Eudragit 4135F или смесь на основе Eudragit L100. Целесообразно, чтобы корпус, пленочные средства, оболочка капсулы или соединительный элемент с немедленным высвобождением содержали Eudragit E100, RL100, RS100, гидроксипропилцеллюлозу или смесь на ее основе. Предпочтительное сочетание полимеров для использования в любом сочетании пленочного средства/корпуса включает Eudragit E100 или гидроксипропилцеллюлозу, для немедленного высвобождения, и Eudragit E4135F и/или Eudragit L100, для замедленного или импульсного высвобождения.
Когда полимер с замедленным высвобождением или импульсным высвобождением содержит Eudragit 4135F, этот полимер удобно смешивать, по меньшей мере, с одним смазочным материалом и, по меньшей мере, с одним агентом, модифицирующим растворение, для достижения качественных, не имеющих деформаций литых компонентов, которые легко извлекаются из форм для литья под давлением. Примеры пригодных для использования агентов для модификации растворения, смазочных материалов и других необязательных дополнительных добавок или наполнителей приведены ниже. Целесообразно, чтобы Eudragit 4135F использовался в количестве от примерно 20 до примерно 90% (мас./мас.), предпочтительно от примерно 50 до 90% (мас./мас.), наполнитель для модификации растворения использовался в количестве от примерно 2,5 до примерно 30% (мас./мас.), а смазочный материал - в количестве от примерно 5 до примерно 30% (мас./мас.). Пригодная для использования смесь полимеров содержит полимер, например Eudragit 4135F, примерно 78% (мас./мас.), смазочный материал, например стеариловый спирт, примерно 12% (мас./мас.) и агент для модификации растворения, например гидроксипропилметилцеллюлозу, примерно 10% (мас./мас.). Пригодные для использования смеси на основе Eudragit 4135F описаны, например, в публикации Международной заявки WO 02/060384, эти смеси включаются в данное изобретение путем ссылки.
Когда полимер с замедленным высвобождением или с импульсным высвобождением содержит Eudragit L100, этот полимер предпочтительно смешивается, по меньшей мере, с одним смазочным материалом и, по меньшей мере, с одним пластификатором. Целесообразно, чтобы полимер использовался в количестве от примерно 40 до примерно 70% (мас./мас.), смазочный материал использовался в количестве от примерно 2 до примерно 10% (мас./мас.) и пластификатор использовался в количестве от примерно 20 до примерно 50% (мас./мас.). Пригодная для использования полимерная смесь содержит смазочный материал, например глицерилмоностеарат, примерно 5%, пластификатор, например триэтилцитрат, примерно 40% и Eudragit L100 до 100% (мас./мас.).
Альтернативно, полимер с замедленным высвобождением может включать привитой сополимер, содержащий PVA и PEG. Одна из коммерчески доступных форм такого полимера содержит 75% PVA и 25% PEG и является доступной под торговым наименованием Kollicoat IR.
Когда полимер с немедленным высвобождением содержит Eudragit E100, этот полимер может использоваться либо сам по себе, либо в виде смеси. Целесообразно, чтобы смесь могла содержать один или несколько агентов для модификации растворения и один или несколько смазочных материалов. Целесообразно, чтобы полимер использовался в количестве от примерно 30 до примерно 90% (мас./мас.), наполнитель для модификации растворения использовался в количестве от примерно 0 до примерно 70% (мас./мас.), например в пределах от 5 до 70% (мас./мас.), и смазочный материал использовался в количестве до примерно 30% (мас./мас.). Предпочтительно полимерная смесь дополнительно содержит пластификатор в пределах от 0% до примерно 5% и технологическую добавку в пределах от 0 до 30% (мас./мас.). Пригодная для использования полимерная смесь содержит полимер, например Eudragit E100, примерно 53%, смазочный материал, например стеариловый спирт, примерно 12%, технологическую добавку, например полиэтиленоксид, примерно 20%, упрочняющую добавку, например тальк, примерно 10%, и коповидон, примерно 5%. Пригодные для использования смеси описаны, например, в публикации Международной заявки WO 02/060385, эти смеси включаются в настоящее изобретение путем ссылки.
Полимер с немедленным высвобождением может включать гидроксиэтилцеллюлозу, низкомолекулярную гидроксипропилцеллюлозу и/или низкомолекулярно-замещенную гидроксипропилцеллюлозу. Кроме того, два или более полимеров могут использоваться в сочетании для формирования смесей, имеющих желаемые характеристики. Например, из публикации Международной заявки WO 02/060384 известно, что новое смешивание компонентов обладает способностью придавать поли(метакрилатам), таким как Eudragit 4135F, которые являются pH-зависимыми, независимость от этой характеристики. Пригодная для использования смесь с немедленным высвобождением или импульсным высвобождением может содержать одно или несколько производных целлюлозы в количестве от примерно 20 до 80% (мас./мас.), например производных гидроксипропилцеллюлозы с изменяющимися молекулярными массами, доступных коммерчески как Klucel, например Klucel EF и Klucel JF, имеющих молекулярную массу соответственно примерно 80000 и примерно 140000, каждый из них присутствует в количестве примерно 32%, 5-30% смазочного материала, например стеарилового спирта, примерно 12% (мас./мас.), и 20-90% (мас./мас.) полимера, например примерно 23% Eudragit 4135F. Предпочтительно такая смесь используется в оболочке капсулы в соответствии с настоящим изобретением. При сварке с компонентом с замедленным высвобождением на основе Eudragit 4135F, как описано выше, такой сварочной шов может разделиться в результате различного набухания при гидратировании.
Обнаружено, что пленка указанных выше полимеров с немедленным высвобождением толщиной 20-300 микрон может растворяться в окружающей среде пищеварительного тракта менее чем через 5 минут. Однако если пленка на основе одного или нескольких таких полимеров с немедленным высвобождением должна привариваться, например, с помощью ультразвука к корпусу, изготовленному из другого полимера, такого как полимер или полимерная смесь, содержащая полимер Eudragit, является предпочтительным смешивать полимер пленки с полимером, включенным в корпус, с которым она должна свариваться.
Указанные выше сочетания корпус на основе полимера/пленочного средства и сочетания оболочка капсулы/соединительный элемент могут использоваться в любой из дозированных форм в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения. Например, дозированная форма в соответствии с первым вариантом осуществления может включать корпус, содержащий Eudragit 4135F, и пленочное средство, содержащее Eudragit E100 и/или Eudragit L100. Например, корпус может содержать Eudragit 4135F, а первое и второе средства могут содержать Eudragit E100 или Eudragit L100 соответственно или, альтернативно, первое пленочное средство может содержать Eudragit E100, а второе пленочное средство может содержать Eudragit L100.
Как правило, для использования в настоящем изобретении соответствующие наполнители, модифицирующие растворение, включают дезинтегрирующий агент, такой как натрийкрахмалгликолят, например Explotab, поперечно сшитый PVP, например Kollidon-CL, коповидон, например Kollidon VA 64, или крахмал, например крахмал 1500; агент, способствующий набуханию, такой как поливинилпирролидон (PVP, также известен как повидон), например ISP-пласдон или BASF-Kollidon, и прежде всего сорта с более низкими значениями K, например K-15, K25 и K-30; целлюлозные производные, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза; агент для улучшения капиллярных свойств, такой как низкомолекулярное растворимое соединение, например маннит, лактоза и крахмал; неорганические соли, такие как хлорид натрия (как правило, при 5-10%). Пригодные для использования смазочные материалы или глиданты включают стеариловый спирт, стеариновую кислоту, глицерин моностеарат (GMS), тальк, стеарат магния, диоксид кремния, аморфную кремниевую кислоту, коллоидный диоксид кремния и их сочетания. Пригодные для использования пластификаторы включают триэтилцитрат (TEC), триацетин, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат (ATEC), ацетилтрибутилцитрат (ATBC), дибутилфталат, дибутилсебакат (DBS), диэтилфталат, винилпирролидонгликоля триацетат, полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, пропиленгликоль или касторовое масло; их сочетания или смеси. Выбор полимера будет определять, какой именно пластификатор является пригодным для использования, и это будет ясно для специалиста в данной области. Например, триацетин не является предпочтительным для использования вместе с Eudragit E100 или 4135F при уровнях примерно 5%, но может быть пригодным для использования вместе с Eudragit RS или RL, или PVA.
Дозированные формы по настоящему изобретению могут полностью или частично покрываться полимерным покрытием, таким как система пленочных покрытий Opadry, например, для воздействия на характеристики высвобождения и/или, наоборот, для защиты хрупких пленочных средств, и/или для модификации внешнего вида дозированной формы. Покрытие может содержать полимер с замедленным или импульсным высвобождением, который растворяется или должен разрушаться другим способом в окружающей среде с определенным pH, таким как в желудке или в кишечнике, такой как полимеры Eudragit, обсуждавшиеся выше. Как правило, такой полимер представляет собой энтеросолюбильный полимер Eudragit L30D 5S, который растворяется в кишечнике. Например, оболочка капсулы, изготовленная из полимера с немедленным высвобождением, как описано выше, может покрываться таким покрытием. В данной области хорошо известны способы для нанесения такого покрытия на подложку, и они применимы к компонентам дозированных форм. Как правило, может быть предпочтительным нанесение такого покрытия на компоненты дозированной формы, например на первый или второй корпус, оболочки капсул и тому подобное, перед их заполнением веществом лекарственного средства, поскольку типичные способы для нанесения таких покрытий включают нагревание подложки до повышенной температуры, которая может быть вредной для вещества лекарственного средства, содержащегося в ней.
Дозированная форма является особенно пригодной для употребления в виде пероральной дозированной формы, содержащей одно или несколько веществ лекарственных средств, например содержащей сочетание веществ лекарственных средств. Когда имеется более чем одна полость, каждая полость может содержать одно и то же или различные вещества лекарственного средства, эти вещества могут высвобождаться в одно и то же время, или с различными скоростями, или в различное время после введения, или в различных местах желудочно-кишечной системы пациента. В дополнение к этому или альтернативно каждая из двух или более полостей может содержать соответствующие вещества, которые являются несовместимыми при контакте друг с другом, перед введением пациенту. Предпочтительно настоящее изобретение предусматривает дозированную форму, имеющую изменяющиеся характеристики содержания лекарственных средств и/или высвобождения лекарственных средств, для обеспечения дозированной формы, приспособленной к конкретным требованиям введения. Вещество (вещества) лекарственного средства, содержащееся в полости (полостях), может присутствовать в любой пригодной для использования форме, например в форме порошка, хлопьев, гранул, полутвердых продуктов или жидкостей.
Дозированные формы по настоящему изобретению могут быть получены с помощью различных способов. Типичный способ для изготовления дозированной формы, имеющей две полости, включает следующие стадии.
1. Формирование корпуса, например, посредством литья под давлением из пригодного для использования полимера и формирование пленочного средства, например, посредством экструзии из расплава.
2. Необязательное нанесение на корпус полимерного покрытия.
3. Заполнение первой или второй полости веществом лекарственного средства.
4. Закрывание заполненной таким образом полости с помощью пленочного средства.
5. Заполнение второй или первой полости таким же или иным веществом лекарственного средства.
6. Закрывание полости, заполненной таким образом.
Когда дозированная форма содержит корпус, имеющий два противоположно направленных, то есть направленных вверх и вниз, входных отверстия, является предпочтительным осуществление стадий 3 и 4 на полости, которая направлена вверх, затем переворачивание корпуса таким образом, что другая полость становится направленной вверх, а затем осуществление стадий 5 и 6.
В альтернативном аспекте настоящего изобретения также предусматриваются составляющие элементы по настоящему изобретению, например корпус для использования в дозированной форме в соответствии с настоящим изобретением и содержащий, по меньшей мере, одну полость, имеющую входное отверстие и адаптированную для соединения с ней полимерной пленки.
Элементы дозированных форм, упоминаемых выше, далее будут описываться со ссылками на фиг.1-12, которые изображают виды продольных разрезов и виды перпендикулярных к ним разрезов дозированной формы по настоящему изобретению и/или ее компонентов.
На фиг.1 дозированная форма изображена как имеющая корпус 11, имеющий в продольном сечении форму H, содержащий первую полость 12 и вторую полость 13, первая и вторая полости имеют первое и второе входные отверстия 14 и 15 соответственно. Корпус 11 изготавливается из полимера с замедленным растворением, посредством литья под давлением. Первое и второе входные отверстия 14 и 15 перекрываются посредством первого и второго пленочных средств 16 и 17 соответственно, соединенных с помощью ультразвуковой сварки с соответствующими бортиками 18, 19 входных отверстий 14, 15. Первое и второе пленочные средства 16 и 17 образуют выпуклый блистер по отношению к соответствующей первой и второй полости. Первое пленочное средство 16 может содержать материал, который придает характеристики замедленного высвобождения дозированной форме, например, Eudragit 4135F, в то время как второе пленочное средство 17 может содержать материал, который обеспечивает немедленное высвобождение, например, Eudragit E100. Корпус содержит основную стенку 110 и заградительные стенки 111, 112, простирающиеся соответственно вверх и вниз от основной стенки 110, определяя полости 12, 13. Полости 12 и 13 содержат вещество лекарственного средства (не показано) и, если это желательно, какой-либо фармацевтически приемлемый носитель.
На фиг.2 изображается дозированная форма, содержащая корпус 21 в целом в форме w в поперечном сечении, имеющий основную стенку 22, имеющую верхнюю поверхность 23, с первой и второй полостью 24 и 25, определяемыми заградительной стенкой 26, простирающейся от верхней поверхности 23 и заканчивающейся в виде общего бортика, определяющего первое и второе входные отверстия 28 и 29. Первое и второе пленочные средства 210 и 211, которые являются в целом плоскими, герметизируют первое и второе входные отверстия 28 и 29. Первая и вторая пленочные полости 24 и 25 отделяются друг от друга посредством разделительной стенки 212 поперек основной стенки 22. Первое и второе пленочные средства 210 и 211 могут содержать материал, который придает немедленное высвобождение, а корпус может содержать материал, который придает замедленное высвобождение. Единая общая пленка (210, 211) может перекрывать оба входных отверстия 28, 29.
На фиг.2(а) изображается вариация дозированной формы фиг.2, и соответствующие элементы нумеруются соответственно. Второй корпус 213 соединяется с первым корпусом 21.
На фиг.3 изображается дозированная форма, характеризующая вариант дозированной формы фиг.2, в котором основная стенка 22 содержит ослабленную часть 31 в виде более тонкого участка основной стенки 22. Ослабленная часть 31 может содержать материал с немедленным высвобождением, а пленочные средства 210 и 211 могут содержать материал с замедленным высвобождением.
Фиг.4 изображает дозированную форму фиг.2 и 3, на виде сверху, без пленочных средств. Также штриховой линией показаны форма и положение более тонкого участка 31.
На фиг.5 показана дозированная форма, содержащая корпус 51, в основном U-образной формы в поперечном сечении, имеющий первую полость 52. Первое пленочное средство 53 закрывает первую полость 52 и бортик 54 заградительной стенки 55, простирающейся вверх от основной стенки 56 корпуса 51. Второе пленочное средство 57, расположенное поверх первого пленочного средства 53, определяет вторую полость 58. Обе полости 52 и 58 содержат вещество лекарственного средства (не показано). Первое пленочное средство 53 может формировать плоский или вогнутый блистер по отношению к плоской, по существу, основной стенке 56. Второе пленочное средство 57 может формировать плоский или выпуклый блистер (как показано) по отношению к плоской, по существу, основной стенке 56. Второе пленочное средство 57 располагается в контакте с первым пленочным средством 53 и поверх него и соединяется с ним.
На фиг.6 изображается дозированная форма 60, представляющая собой вариант дозированной формы фиг.5. В этом варианте осуществления первое пленочное средство 61 располагается между вторым пленочным средством 62 и основной стенкой 63 корпуса 64. Корпус 64 имеет выступ 65, который выступает внутрь из заградительной стенки 66 и который служит в качестве средств для поддерживания и создания точки соединения между первым пленочным средством 61 и корпусом 64. Тем самым определяются первая и вторая полости 67, 68.
На фиг.7 изображается дозированная форма, содержащая первый корпус 71, имеющий первую полость 72, имеющую входное отверстие 73, и второй корпус 74, содержащий вторую полость 75, имеющую входное отверстие 76. Корпуса 71, 74 соединяются друг с другом вокруг соответствующих бортиков 77 и 78 заградительных стенок 79 и 710, простирающихся соответственно вверх и вниз от основных стенок 711, 712 первого и второго корпусов 71 и 74 по сварочному шву 713. Пленочное средство 714 сваривается (см. поз.715) с заградительной стенкой 79 корпуса 71, перекрывая входное отверстие 73. Каждая полость 72 и 75 содержит вещество лекарственного средства (не показано). Первый корпус 71 может содержать материал с немедленным высвобождением, и второй корпус 74 и пленочное средство 714 могут содержать материал с замедленным высвобождением.
Фиг.8(a) и фиг.8(b) изображают конструкцию бортика 18 дозированной формы в соответствии с фиг.1, пригодную для формирования ультразвукового сварного шва. Бортик 18 имеет в целом плоский, направленный вверх участок поверхности 181, окруженный по своей наружной периферии небольшим выступающим кольцевым ребром 182. Небольшое выступающее вверх ребро (не показано) может предусматриваться на плоской поверхности 181 для облегчения формирования сварного шва. Пленочное средство 161 сваривается с поверхностью 181 посредством позиционирования листа 161 материала пленки поверх бортика 18, как изображено на фиг.8(a), а затем опускания ультразвукового рупора (не показан) на лист 161, для прижимания и приваривания материала листа 161 к поверхности 181 и одновременной резки материала 161 на краю 162. Как показано на фиг.8(b), пленочное средство 16, тем самым присоединяется посредством сварного шва к корпусу 11 возле кольцевого ребра 182.
Фиг.9 изображает общий вид дозированной формы в соответствии с фиг.1.
На фиг.10, в продольном сечении, изображается дозированная форма 100. Эта дозированная форма содержит первый корпус 101, который включает оболочку капсулы, определяющую первую полость 102. Оболочка 101 капсулы является, по существу, цилиндрической и имеет входное отверстие 103 и противоположный закрытый конец 104. Оболочка 101 капсулы является слегка конусообразной, становясь на своем закрытом конце 104 более узкой, чем на входном отверстии 103. Входное отверстие 103 окружено круговым бортиком 105.
Предусматривается второй корпус 200, имеющий крышку для первого входного отверстия 103. Второй корпус 200 имеет в целом цилиндрическую форму и имеет поверхность 201, которая формируется в элемент 202 пробки, в целом совпадающий с внутренним профилем входного отверстия 103 и который может плотно вставляться, в виде соединения гнездо-штекер, во входное отверстие 103 оболочки 101 капсулы, окруженное выступом 203. Как бортик 105, так и элемент 202 пробки профилируются образом, подобным тому, который описан на фиг.6A, 6B и 6C публикации Международной заявки WO 01/08666 и в соответствующем описании, для облегчения формирования ультразвукового сварного шва между бортиком 105 и элементом 202 пробки, и/или выступом 203, используя способ, описанный в публикации Международной заявки WO 01/08666.
Вторая полость 204 предусматривается во втором корпусе 200, в форме в целом цилиндрического углубления в корпусе 200, хотя полость 204 может иметь любую другую удобную форму. Полость 204 имеет второе входное отверстие 205, направленное к закрытому концу 104 первого корпуса 101, когда второй корпус 200 находится на месте, в качестве крышки, как показано.
Второе входное отверстие 205 перекрывается пленкой 206, которая в изображенной конструкции находится между первой и второй полостями 102, 204. Входное отверстие 205 окружено бортиком, и пленка 206 прикрепляется вокруг бортика входного отверстия 205 с помощью ультразвукового сварного шва, между поверхностью 201 и пленкой 206. Пленка 206 может привариваться, таким образом, вокруг бортика входного отверстия 205 с использованием известной технологии, например с использованием сонотрода (термин, используемый в данной области) с окончанием в форме кольца, с диаметром, большим чем диаметр отверстия 205.
При использовании оболочка 101 капсулы и пленка 206 могут изготавливаться из полимера с немедленным высвобождением, и корпус 200 также может изготавливаться из полимера с немедленным высвобождением или изготавливаться из нерастворимого, медленно растворимого полимера или полимера с замедленным/импульсным высвобождением. В такой конструкции первая и вторая полости 102, 203 могут соответственно содержать различные вещества, которые до введения не должны находиться в контакте, например соответственно вещество лекарственного средства и регулятор pH, такой как твердая кислота, с тем чтобы смешивание осуществлялось только тогда, когда оболочка капсулы 101 и пленка 206 разрушаются после перорального введения.
На фиг.11 следующая дозированная форма 300 изображается в продольном сечении. Эта дозированная форма содержит первый и второй корпус, показанный в целом как 301, которые являются идентичными по конструкции тем, которые изображены на фиг.10, за исключением того, что поверхность 207 второго корпуса 200 напротив поверхности 201 формируется в виде второго элемента 208 пробки и второго кругового выступа 209.
Дозированная форма 300 содержит дополнительную оболочку 302 капсулы, в целом сходной сужающейся цилиндрической формы, как у оболочки 101, имеющую входное отверстие 304, окруженное бортиком 305, и противоположный закрытый конец 306, и определяющую дополнительную полость 303. Второй корпус 200 также действует в качестве крышки для входного отверстия 304 этой дополнительной оболочки 302 капсулы, при этом элемент 208 пробки плотно вставляется во входное отверстие 304. Элементы 202, 208 пробки имеют соответствующий профиль и размеры, которые могут определяться экспериментально, так что элементы 202 и 208 пробки плотно вставляются во входные отверстия 103, 304.
Когда он находится на месте, как показано, бортик 305 входного отверстия 304 может привариваться с помощью ультразвука по месту, в контакте с элементом 208 пробки и выступом 209, способом, подобным способу для дозированной формы на фиг.10. В конструкции, изображенной на фиг.11, второй корпус 200 содержит "соединительный элемент" между двумя оболочками 101, 302 капсулы. Хотя на фиг.11 две оболочки 101, 302 капсулы изображены сходными по размерам, разумеется, они могут отличаться по размерам вследствие различных количеств веществ, содержащихся в полостях 102, 303.
На фиг.12 некоторые приемлемые для использования размеры для второго корпуса 200, как обнаружено, должны быть следующими. Общий диаметр цилиндра D равен примерно 7,5 мм. Ширина A поверхности бортика в форме кольца равна 1,0-1,5 мм, для достижения соответствующего сварного шва с пленкой 206. Высота B элемента пробки равна 0,5-0,6 мм, и ширина C ступеньки вокруг основания элемента пробки, как правило, является приблизительно такой же, как толщина стенки оболочки 101 или 302 капсулы, например, как правило, примерно 0,3 мм. Полость 204, имеет, как правило, диаметр примерно 4-4,5 мм и глубину 1-2 мм.
Дозированная форма 300, изображенная на фиг.11, следовательно, имеет линейное расположение первой оболочки 101 капсулы, второго корпуса 200 и дополнительной оболочки 302 капсулы, при этом второй корпус действует в качестве соединительного элемента между первой оболочкой 101 капсулы и дополнительной оболочкой 302 капсулы.
Например, при использовании оболочек 101 и 302 капсулы они могут изготавливаться из полимера с немедленным высвобождением, такого как Eudragit E100 или смесь гидроксипропилцеллюлозы. Корпус 200 может изготавливаться из полимера с замедленным/импульсным высвобождением, такого как смесь Eudragit 4135F, и пленка может представлять собой полимер с немедленным высвобождением, содержащий гидроксиэтилцеллюлозу, как правило, толщиной 20-300 микрон.
В такой конструкции первая и вторая полости 102, 203 могут соответственно содержать различные вещества, которые до введения не должны находиться в контакте, например соответственно вещество лекарственного средства и регулятор pH, такой как твердая кислота, так что смешивание этих веществ происходит только тогда, когда оболочка 101 капсулы и пленка 206 разрушаются после перорального введения. Полость 303 может содержать дополнительное вещество, например вещество лекарственного средства, которое высвобождается, например, только тогда, когда сборка из оболочки 302 и корпуса 200 после перорального введения достигает кишечника.
Полости 102, 204, 303 могут иметь объем, соответствующий желаемому количеству содержимого вещества лекарственного средства. Например, полости 102, 303 могут, каждая, соответствовать содержанию примерно 250 мг конкретного вещества, и полость 204 может соответствовать содержанию примерно 2 мг вещества.
Оболочки 101, 302 капсулы могут иметь покрытие из энтеросолюбильного полимера (не показан), такого как Eudragit L30D 5S.
Дозированные формы 100, 300 могут заполняться и собираться следующим образом.
Изготавливаются оболочки 101, 302 капсулы и на необязательной стадии одна или обе оболочки 101, 302 капсулы покрывается/покрываются энтеросолюбильным полимером, таким как Eudragit L30D 5S, с использованием стандартной процедуры нанесения покрытия.
Изготавливается второй корпус 200, при этом его входное отверстие 205 направлено вверх, и вещество вводится в полость 205. Пленка 206 приваривается по месту к поверхности 201.
Оболочка 101 капсулы располагается так, что ее входное отверстие 103 направлено вверх и вещество вводится в полость 102. Затем берется второй корпус 200 с поверхностью 201, направленной вниз, и корпус 200 вставляется по месту как крышка во входное отверстие 103. Затем сонотрод может прикладываться либо к закрытому концу 104, либо к поверхности 207, так что ультразвуковая энергия сообщается точке контакта между бортиком 105 и выступом 203. Альтернативно, сонотрод может прикладываться в горизонтальном направлении, как показано, к наружной поверхности бортика 105, в непосредственной близости к этой точке контакта. Если требуется, берется оболочка 302 капсулы с ее входным отверстием 304, направленным вверх, и вещество вводится в полость 303. Затем осуществляется сборка оболочки 101 и второго корпуса 200 со вторым корпусом 200 внизу, и корпус 200 вставляется по месту, в качестве крышки, во входное отверстие 304. Затем сонотрод может прикладываться к закрытому концу 306, так что ультразвуковая энергия сообщается точке контакта между бортиком 305 и выступом 209. Альтернативно, сонотрод может прикладываться в горизонтальном направлении, как показано, к наружной поверхности бортика 305, в непосредственной близости от этой точки контакта.
Фиг.13 показывает, как может заполняться дозированная форма 130 в соответствии с первым вариантом осуществления, то есть с фиг.1, 8 и 9. Как видно на фиг.13(a), берется корпус 11, ориентированный таким образом, что первая полость 12 с ее входным отверстием 14 направлена вверх. Как видно на фиг.13(b), вещество 131 лекарственного средства вводится в полость 12 посредством соответствующих средств заполнения (не показаны). Как видно на фиг.13(c), входное отверстие 14 перекрывается пленочным средством 16, приваренным к ней с помощью ультразвука, способом, описанным выше. Как видно на фиг.13(d), дозированную форму переворачивают так, что корпус 11 ориентируется таким образом, что его вторая полость 13 с ее входным отверстием 15 направлена вверх. Как видно на фиг.13(e), вещество 132 лекарственного средства вводится в полость 13 с помощью соответствующих средств заполнения (не показаны). Как видно на фиг.13(f), входное отверстие 15 перекрывается с помощью пленочного средства 17, приваренного к ней с помощью ультразвука, способом, описанным выше. Изготовленная таким образом дозированная форма 130 теперь может обрабатываться дальше, например на нее может наноситься покрытие.
1. Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма, пригодная для удерживания вещества лекарственного средства и это вещество лекарственного средства может высвобождаться, обеспечивая контролируемый профиль высвобождения лекарственного средства в окружающей среде желудочно-кишечного тракта (GI), характеризующаяся тем, что она включает корпус, имеющий, по меньшей мере, одну полость, указанная полость имеет входное отверстие и пленочное средство, соединенное с корпусом с помощью сварки и перекрывающее входное отверстие, в которой корпус и/или пленочное средство независимо изготавливают из фармацевтически приемлемого полимера, обеспечивающего немедленное, замедленное или импульсное высвобождение вещества лекарственного средства, при этом толщина пленочного средства находится в пределах 20-300 мкм.
2. Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма по п.1, характеризующаяся тем, что сварка представляет собой ультразвуковую сварку.
3. Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что корпус имеет первую полость и вторую полость, первая и вторая полости имеют первое и второе входное отверстие соответственно, и первое и второе пленочные средства соединяются с корпусом и перекрывают первое и второе входные отверстия.
4. Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма по п.3, характеризующаяся тем, что корпус содержит основную стенку, имеющую верхнюю поверхность, первая полость определяется с помощью заградительной стенки, простирающейся от верхней поверхности указанной основной стенки, заканчиваясь в виде бортика, определяющего первое входное отверстие, вторая полость определяется заградительной стенкой, простирающейся от нижней поверхности указанной основной стенки, заканчиваясь в виде бортика, определяющего второе входное отверстие.
5. Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма по п.3, характеризующаяся тем, что корпус содержит основную стенку, имеющую верхнюю поверхность, как первая, так и вторая полости определяются расположенными рядом друг с другом заградительными стенками, простирающимися от верхней поверхности указанной основной стенки, заканчиваясь в виде бортика, определяющего соответствующие первое и второе входные отверстия, первое и второе пленочные средства, соединенные с корпусом, перекрывая как первое, так и второе входные отверстия.
6. Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что пленочное средство представляет собой первое и второе отделенные друг от друга пленочные средства, определяющие отделение, пригодное для удерживания вещества лекарственного средства, между указанными первым и вторым пленочными средствами.
7. Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма по п.6, характеризующаяся тем, что корпус содержит основную стенку и заградительную стенку, простирающуюся от нее, заканчиваясь в виде бортика, определяющего входное отверстие, входное отверстие перекрывается с помощью первого пленочного средства, и второе пленочное средство располагается под указанным первым пленочным средством, определяя верхнее отделение между первым пленочным средством и вторым пленочным средством.
8. Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма по п.6, характеризующаяся тем, что корпус содержит основную стенку и заградительную стенку, простирающуюся от нее, заканчиваясь в виде бортика, определяющего входное отверстие, первое входное отверстие перекрывается с помощью первого пленочного средства, а второе пленочное средство, промежуточное между указанным первым пленочным средством и основной стенкой, определяет первое отделение, между первым пленочным средством и вторым пленочным средством, и второе отделение, между вторым пленочным средством и основной стенкой.
9. Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма по п.8, характеризующаяся тем, что заградительная стенка имеет внутренний выступ, с которым соединяется второе пленочное средство.
10. Дозированная форма по п.1, характеризующаяся тем, что она содержит первый корпус, включающий первую полость, имеющую входное отверстие, и второй корпус, включающий вторую полость, имеющую входное отверстие, эти корпуса соединены друг с другом вокруг соответствующих бортиков каждого входного отверстия, и пленочное средство отделяет первую полость от второй полости.
11. Дозированная форма по п.1, характеризующаяся тем, что она содержит первый корпус, который включает первую оболочку капсулы, определяющую первую полость, имеющую первое входное отверстие и противоположный закрытый конец,
второй корпус, являющийся крышкой для первого входного отверстия, и второй корпус определяет вторую полость, имеющую второе входное отверстие, направленное к закрытому концу первого корпуса, когда второй корпус находится на месте, в качестве крышки,
и второе входное отверстие перекрывается с помощью пленочного средства, так что пленочное средство находится между первой и второй полостями.
12. Дозированная форма по п.11, характеризующаяся тем, что дополнительно содержит вторую оболочку капсулы, определяющую дополнительную полость, имеющую дополнительное входное отверстие и противоположный закрытый конец, и второй корпус представляет собой крышку для этого дополнительного входного отверстия этой второй оболочки капсулы.
13. Дозированная форма по п.12, характеризующаяся тем, что второй корпус имеет первую поверхность, которая, когда второй корпус находится на месте, в качестве крышки для первой оболочки капсулы, направлена в сторону закрытого конца первой оболочки капсулы, и вторая полость формируется в первой поверхности, и противоположная поверхность, которая, когда второй корпус находится на месте, в качестве крышки для первой оболочки капсулы, направлена в сторону закрытого конца второй оболочки капсулы.
14. Дозированная форма по п.12 или 13, характеризующаяся тем, что имеет линейное расположение
первой оболочки капсулы, определяющей первую полость и имеющей первое входное отверстие,
второго корпуса, вставляющегося в виде соединения штекер-гнездо в первое входное отверстие, второй корпус имеет вторую полость, имеющую второе входное отверстие, которое перекрывается с помощью пленочного средства, так что, когда второй корпус вставляется таким образом в первое входное отверстие, пленочное средство находится между первой и второй полостями, и дополнительной оболочки капсулы, определяющей дополнительную полость, и имеющей дополнительное входное отверстие, в которое второй корпус вставляется в виде соединения штекер-гнездо.
15. Дозированная форма по п.11, характеризующаяся тем, что оболочка капсулы изготовлена из полимера, обеспечивающего немедленное высвобождение.
16. Дозированная форма по п.15, характеризующаяся тем, что содержит две оболочки капсулы, обе изготовленные из полимера, обеспечивающего немедленное высвобождение.
17. Дозированная форма по п.11, характеризующаяся тем, что пленочное средство, перекрывающее второе входное отверстие, содержит полимер, обеспечивающий немедленное высвобождение.
18. Дозированная форма по п.11, характеризующаяся тем, что первая и дополнительная оболочки капсулы и пленочное средство представляют собой полимер, обеспечивающий немедленное высвобождение, и первая и вторая полости заключают в себе соответствующие вещества лекарственных средств, предназначенные для немедленного высвобождения.
19. Дозированная форма по п.11, характеризующаяся тем, что пленочное средство включает гидроксиэтилцеллюлозу, низкомолекулярную гидроксипропилцеллюлозу или низкомолекулярно-замещенную гидроксипропилцеллюлозу.
20. Дозированная форма по п.1, характеризующаяся тем, что она покрыта полимерным покрытием, которое включает полимер, обеспечивающий замедленное или импульсное высвобождение, который растворяется или иным образом разрушается в окружающей среде с определенным рН.
21. Дозированная форма по п.1, характеризующаяся тем, что корпус содержит полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение и пленочное средство содержит полимер, обеспечивающий немедленное высвобождение.
22. Дозированная форма по п.3 или 6, характеризующаяся тем, что первое пленочное средство содержит полимер, обеспечивающий немедленное высвобождение и второе пленочное средство содержит полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение.
23. Способ изготовления дозированной формы по п.1, в котором корпус содержит, необязательно, две полости, характеризующийся тем, что включает следующие стадии:
а) формирования корпуса;
b) необязательного нанесения полимерного покрытия на корпус;
c) заполнения первой полости веществом лекарственного средства;
d) перекрывания первой полости первым пленочным средством с помощью сварки;
e) заполнения второй полости таким же или иным веществом лекарственного средства;
f) перекрывания второй полости вторым пленочным средством с помощью сварки.
