Способ получения 1-(пиримидин-2-ил)пропан-2-онов

Изобретение относится к новому способу получения ранее неизвестных 1-(пиримидин-2-ил)пропан-2-онов общей формулы

в которой R в каждом случае обозначает C110алкильную группу. Способ заключается в том, что проводят реакцию малондиимидата общей формулы

в которой R имеет указанные выше значения, с дикетеном формулы

Предпочтительно использовать малондиимидат (II), полученный in situ из соответствующей его соли и основания. При этом соль используемого малондиимидата (II) представляет собой дигидрохлорид, а основание - третичный амин. Предпочтительным малондиимидатом формулы (II) является диметилмалондиимидат. 5 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к способу получения 1-(пиримидин-2-ил)пропан-2-онов общей формулы

,

в которой R в каждом случае обозначает С110алкильную группу, С38циклоалкильную группу, аллильную группу или арилС14алкильную группу. Понятие "C110алкильные группы" в данном случае и ниже использовано как обозначающее все линейные или разветвленные первичные, вторичные или третичные алкильные группы, содержащие от 1 до 10 углеродных атомов, такие как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил или децил.

Понятие "С38циклоалкил" следует воспринимать как обозначающее, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Понятием "арилС14алкильные" группы обозначают группы, состоящие из арильной группы и алкильной группы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, причем понятие "арильные группы" используют как обозначающее, в частности, фенильные или нафтильные группы. Арильные группы также могут быть замещенными одним или несколькими С14алкильными группами, C14алкоксигруппами или атомами галогена. Примерами арилС14алкильных групп являются, в частности, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и 3-фенилпропил.

Соединения формулы I, в частности диметоксисоединение (R обозначает Me), являются потенциальными промежуточными продуктами в синтезе агрохимических действующих компонентов.

Синтезы этих соединений до настоящего времени в литературе, посвященной данной области техники, не описаны.

Объектом настоящего изобретения является разработка способа получения, который прост и приемлем для осуществления в промышленном масштабе.

В соответствии с изобретением этой цели добиваются благодаря способу по п.1 формулы изобретения. Было установлено, что реакцией малондиимидатов, которые могут быть легко получены из малодинитрила и соответствующих спиртов (DE-A 2426913, ЕР-А 0024200), общей формулы

,

в которой R имеет указанные выше значения, с дикетоном формулы

непосредственно и с хорошим выходом получают целевые соединения (I).

Малондиимидаты (II) могут быть либо использованы без разбавителя (в виде свободного основания), либо, кроме того, могут быть получены in situ из соответствующих соли и основания. Это последнее может быть неорганическим основанием или органическим основанием, таким как третичный амин. В предпочтительном варианте малондиимидаты используют без разбавителя. Для этого они могут быть, например, экстрагированы растворителем низкой полярности, таким как дихлорметан и диэтиловый эфир, из нейтрализованного раствора одной из их солей и выделены выпариванием растворителя (ЕР-А 0024200).

Предпочтительные используемые соли малондиимидатов (II) представляют собой дигидрохлориды.

В предпочтительном варианте способ в соответствии с изобретением применяют для получения 1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)пропан-2-она с использованием диметилмалондиимидата (R обозначает Me) в виде малондиимидата (II).

Способ в соответствии с изобретением целесообразно осуществлять в растворителе, который в реакционных условиях по существу инертен, таком как, например, ароматические углеводороды подобно толуолу или ксилолу и кетоны подобно ацетону. Целесообразная реакционная температура составляет от 50 до 150°С для ароматических растворителей или 0 до 100°С для кетоновых растворителей.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, каким образом осуществляют способ в соответствии с изобретением, но их не следует рассматривать как налагающие какие-либо ограничения.

Пример 1

1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)пропан-2-он

Раствор диметилмалондиимидата (80 г, 0,61 моль) в толуоле (240 мл) нагревали до 80°С. В течение 2 ч добавляли дикетен (103,44 г, 1,23 ммоль), причем температуру поддерживали на уровне 80°С. Реакционную смесь выдерживали при 80°С в течение еще 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. После добавления воды (200 мл) ее перемешивали в течение 0,5 ч, а затем фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали толуолом (590 мл), и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. В результате фильтрования и выпаривания под вакуумом растворителя в виде красноватой жидкости получали 117,3 г сырого продукта. Сырой продукт очищали перегонкой в 20-сантиметровой колонке Вигре.

Выход: 61,29 г, чистота (ГХ): >98% (55%-ный от теоретического в пересчете на диметилмалондиимидат).

tкип: 90°С/0,4 мбар.

1H-ЯМР (CDCl3, δ): 5,92 (s, 1Н); 3,91 (s, 6H); 3,86 (s, 2H); 2,27 (s, 3H). Кроме того, спектр также содержал сигналы, соответствовавшие енольной форме.

Пример 2

1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)пропан-2-он

Дигидрохлорид диметилмалондиимидата (90,0 кг, 443 моль, 1 экв.) и ацетон (330 л) в азотной атмосфере загружали в 630-литровый сосуд с мешалкой. Суспензию охлаждали до температуры от 0 до 5°С и в течение 120 мин при температуре от 0 до 5°С добавляли триэтиламина (98,7 кг, 975 моль, 2,2 экв.). Суспензию перемешивали в течение последующих 30 мин при температуре от 0 до 5°С, а затем нагревали до 25°С. В течение 90 мин при приблизительно 25°С добавляли дикетена (44,7 кг, 531 моль, 1,2 экв.). После добавления смесь нагревали до 30°С, и по прошествии 2 ч времени реакции при той же температуре избыток дикетена разрушали добавлением метанола (15 л) и 4-(диметиламино)пиридина (0,5 кг). Осажденный триэтиламмонийхлорид (приблизительно 160 кг) отфильтровывали, и фильтровальный пирог промывали ацетоном (2 порции по 113 л). Объединенные фильтраты концентрировали отгонкой ацетона (450-500 л) под нормальным давлением. Остаточный раствор охлаждали до 40°С и добавляли воды (198 л). С целью удалить ацетон полностью раствор подвергали другой дистилляции под давлением от 100 до 200 мбар до тех пор, пока температура головного погона не достигала приблизительно 45°С (после приблизительно 5 ч) и не получали приблизительно 150-180 л дистиллята. Остаток охлаждали до 30°С, вносили затравку добавлением кристаллов 1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)пропан-2-она (0,6 кг) и в дальнейшем в течение 60 мин охлаждали до 0°С. По прошествии еще 60 мин при 0°С продукт отфильтровывали, промывали холодной водой (135 л) и сушили при 35°С/<100 мбар (16 ч).

Выход: 49 кг (55%-ный) слегка желтоватого твердого продукта, чистота: >95%.

1. Способ получения 1-(пиримидин-2-ил)пропан-2-онов общей формулы

в которой R в каждом случае обозначает C110алкильную группу, отличающийся тем, что проводят реакцию малондиимидата общей формулы

в которой R имеет указанные выше значения, с дикетеном формулы

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют малондиимидат (II), полученный in situ из соответствующей его соли и основания.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соль используемого малондиимидата (II) представляет собой дигидрохлорид.

4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что основание представляет собой третичный амин.

5. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что используемый малондиимидат (II) представляет собой диметилмалондиимидат.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что используемый малондиимидат (II) представляет собой диметилмалондиимидат.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным пиримидина общей формулы I и их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, обладающим свойствами антагонистов рецептора нейрокинина-1 (NK).

Изобретение относится к новым производным урацила формулы [I], обладающим гербицидной активностью, гербицидной композиции на их основе и способу борьбы с сорняками.

Изобретение относится к новым производным ди- или трифторметансульфониланилида, общей формулы I: где, когда R1 представляет атом водорода или алкильную группу с 1-5 атомами углерода, R2 представляет атом водорода, и когда R1 представляет алкоксиалкильную группу с 2-6 атомами углерода, R2 представляет атом водорода или атом фтора, или их солям, которые эффективны для удаления широкого разнообразия сорняков, включающих трудные для подавления сорняки, появляющиеся на рисовых полях, и которые безопасны для млекопитающих.

Изобретение относится к новым замещенным аминометилфенилсульфонилмочевинам общей формулы (I), обладающим высокоэффективным гербицидным действием, а также способу их получения, гербицидному средству на их основе и промежуточным соединениям общей формулы (II).

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения несимметричного 4,6-бис(арилокси)пиримидина формулы I, которые находят применение в сельском хозяйстве в качестве пестицидов, и к новому промежуточному соединению формулы II для его получения.

Изобретение относится к новому способу получения (его вариантам) аминофенилсульфонилмочевин формулы I, обладающих свойствами регуляторов роста растений или гербицидов, а также к промежуточным продуктам для их получения.

Изобретение относится к новым сульфонамидным производным или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора действия рецепторов эндотелина и могут найти применение при лечении заболеваний, связанных с нарушением в системе кровообращения, таких как гипертония, ишемия, стенокардия, спазмы кровеносных сосудов, а также к фармацевтическому препарату на их основе.

Изобретение относится к новым (пиримидин-2-ил) метилкетонам формулы (I) и новому способу их получения

Изобретение относится к улучшенному способу получения азоксистробина взаимодействием соединения формулы (II): с 2-цианофенолом или его солью в присутствии от 2,5 до 40 моль.% 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана и акцептора кислоты, где W представляет метил(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу С(СО 2СН3)=СНОСН3

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) получают путем конденсации соединения формулы 1 с соединением формулы 2, где Р1 представляет собой Н или трет-бутоксикарбонил; и при этом способ дополнительно включает снятие защитной группы соединения формулы 1, когда Р1 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Также соединения формулы (I) получают путем снятия защитной группы соединения формулы (6) или его соли; где R1P представляет собой -O-Р3, где Р3 представляет собой метил. Изобретение также относится к промежуточным соединениям, представленным формулами (1) и (6). Соединения формулы (I) предназначены для ингибирования активности неприлизина. Технический результат - соединения, обладающие ингибирующей неприлизин активностью. 7 н. и 12 з.п. ф-лы, 9 пр. ,(а), ,

Изобретение относится к новым N-(пирид-4-ил)амидам и N-(пиримидин-4-ил)амидам формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора андрогенного рецептора. Соединения могут быть использованы для фармацевтической или косметической композиции для лечения андроген-зависимого заболевания или расстройства. К таким заболеваниям относятся дерматологические заболевания или расстройства, например заболевания или расстройства сальной(сальных) железы(желез); акне; гиперсебореи; жирной кожи; себорейного дерматита; сверхволосатости или гирсутизма; атопического дерматита или андрогенной аллопеции. В N-(пирид-4-ил)амидах и N-(пиримидин-4-ил)амидах формулы (1) R1 представляет собой C1-6алкил, С3-7циклоалкил, C1-6алкилокси, -S(O)m-C1-6алкил, C1-6фторалкил, C1-6фторалкилокси, C1-6алкил-ОН, -(CH2)iC1-6алкилокси, -(СН2)j-O-C1-6фторалкил, CORa, CN, NO2, NR5R6 или атом галогена; R2 представляет собой атом водорода, метил, метокси или атом брома; R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, С1-12алкил, С3-9циклоалкил, C1-6фторалкил, -C1-6алкил-ОН, -(CH2)p-C1-6алкилокси, -(CH2)q-C3-9циклоалкил, -(CH2)rC1-6фторалкил, -(СН2)s-O-C1-6фторалкил, фенил, гетероарил, гетероциклильную группу, -(СН2)t-фенил или -(СН2)v-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами Rc; и, кроме того, R3 и R4, вместе с несущим их атомом углерода, могут образовывать С3-9циклоалкильную группу или гетероциклильную группу, такую как тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидро-1-оксо-тиопиранил или тетрагидро-1,1-диоксо-тиопиранил; Rc представляет собой C1-6алкил, С3-7циклоалкил, C1-6алкилокси, -S(O)u-C1-6алкил, C1-6фторалкил, C1-6фторалкилокси, C1-6алкил-ОН, CORd, CN, NO2, NR9R10, ОН или атом галогена; Ra и Rd являются одинаковыми или различными и представляют собой C1-6алкил, C1-6алкилокси или NR7R8; R5, R6, R7, R8, R9 и R10 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C1-6алкил, С3-7циклоалкил или -(СН2)w-С3-7циклоалкил; и, кроме того, R5 и R6, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу; и, кроме того, R7 и R8, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу; и, кроме того, R9 и R10, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу; i, j, р, q, r, s, t, v и w являются различными или одинаковыми и представляют собой 1, 2 или 3; m и u являются различными или одинаковыми и представляют собой 0, 1 или 2; и X представляет собой СН или N. 8 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 табл., 80 пр.

Изобретение относится к способу получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидинов формулы (I) , где R является C1-C4 алкилом, включающий i) контакт 4-хлор-2,5-диалкоксипиримидина формулы , с солью цианамида в полярном апротонном растворителе с получением 2,5-диалкокси-4-цианоаминопиримидина формулы ; ii) контакт 2,5-диалкокси-4-цианоаминопиримидина с гидроксиламином либо в виде свободного основания, либо в виде соли гидроксиламина в присутствии основания с получением 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина формулы ; и iii) циклизацию 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина обработкой с алкилхлорформиатом с получением 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (I). Изобретение также относится к способу получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидинов формулы (I) циклизацией 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина; и к соединениям формулы , . Технический результат: упрощение технологии получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидинов формулы (I) без использования гидразина и галогенциана. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 6 пр.
Наверх