Способ водного деацилирования, стабилизированного буфером

Изобретение относится к усовершенствованному способу стабилизации водного деацилирования посредством использования буферов при получении сукралозы. Разработан способ получения сукралозы из соединения ацил-сукралозы, который предусматривает (а) доведение рН указанной исходной смеси до значения в диапазоне от 8,0 до 12,0 добавлением гидроксида щелочного металла; (b) добавление буфера к указанной исходной смеси в количестве, достаточном для стабилизации указанного рН в указанном диапазоне на протяжении стадии выдерживания (с); (с) выдерживание указанной исходной смеси при подходящей температуре в течение времени, достаточного для эффективного превращения указанного соединения ацил-сукралозы в свободную сукралозу; (d) снижение указанного рН указанной исходной смеси до значения от 4 до 8; (е) выделение сукралозы из продукта стадии (d) с получением таким образом выделенной сукралозы. 21 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым способам стабилизации водного деацилирования посредством использования буферов при получении сукралозы. В настоящем изобретении разработан способ получения сукралозы из соединения ацил-сукралозы, при этом соединение ацил-сукралозы деацилируют в присутствии буферного агента, который стабилизирует рН подаваемой смеси и снижает накопление нежелательных ангидросоединений. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу, в котором соединение ацил-сукралозы деацилируют непосредственно или перед, или после удаления реакционного носителя - третичного амида, из нейтрализованной хлорированной подаваемой (исходной) смеси. Получают водный раствор сукралозы, содержащий соли и другие соединения, из которого сукралозу выделяют экстракцией и очищают кристаллизацией.

Предпосылки создания изобретения

Селективная модификация сукралозы представляет собой основную синтетическую проблему вследствие наличия множества реакционноспособных -ОН групп и кислотной лабильности гликозидной связи. Когда целевым продуктом является сукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахароза: в процессе получения соединения стереохимическая конфигурация в положении 4 изменяется на противоположную, следовательно, сукралоза представляет собой галактосахарозу), трудность заключается в необходимости хлорировать менее реакционноспособные 4- и 1-положения, не затрагивая более реакционноспособное положение 6.

Разработан ряд различных стратегических подходов для получения сукралозы для предварительной защиты положения 6, обычно посредством образования сукралоза-6-ацилата, такого как сукралоза-6-ацетат, и удаления блокирующего фрагмента гидролизом после хлорирования для получения сукралозы. К данной стратегии относятся патенты США 4950746; 5023329; 5034551; 5470969; 4362869; 4826962; 5470868; 5530106 и 4980473, включенные в данное описание путем ссылки.

Перед выделением чистой сукралозы сукралозу-6-ацилат деэтерифицируют гидролизом. При одном подходе сложноэфирнные группировки опять превращают в свободные гидроксильные группы щелочным гидролизом. После гидролиза подаваемую смесь доводят приблизительно до нейтрального значения рН и сукралозу впоследствии выделяют из подаваемой смеси одним из нескольких подходящих способов. Смотри, например, заявки на патент США, озаглавленные «Экстракционные способы очистки сукралозы» и «Способ повышения чистоты и выхода сукралозы», поданные 8 марта 2002 и специально включенные в данное описание в качестве ссылки. Реакцию деэтерификации можно проводить в органической системе с использованием вещества, такого как метоксид натрия, которое приводит к реакции трансэтерификации. В таком случае кислотный фрагмент, образующий сложный эфир сукралозы, превращается в метиловый эфир кислоты, при этом метиловый эфир может быть удален перегонкой, сдвигая направление реакции к ее завершению. Альтернативно, реакцию деэтерификации можно проводить в воде в щелочных условиях, приводящей к опосредованному основанием превращению сложного эфира в сукралозу и соль кислоты, которая была использована для образования сложного эфира. Желательным является применение упомянутого последним водного гидролиза, поскольку он исключает применение дорогих растворителей, которые должны быть удалены во время последующей очистки.

Однако одной из проблем в последней стратегии очистки сукралозы является то, что сукралоза в деэтерифицированной форме является нестабильной в сильнощелочных условиях и может превращаться в нежелательные соединения. Например, ангидросоединения являются нежелательными, поскольку они снижают общий выход реакции и оказывают неблагоприятное действие на сладость сукралозы. Поэтому такие нежелательные соединения также могут отрицательно сказываться на продолжительности процесса экстракции. Кроме того, высокие уровни такого вещества сильно увеличивают трудности стадий очистки.

Настоящее изобретение относится к способу, в котором соединение ацил-сукралозы деацилируют непосредственно для получения водного раствора сукралозы, содержащего соли и другие соединения, из которого сукралозу выделяют и затем предпочтительно очищают с помощью проточной экстракции, кристаллизации или комбинации таких методов.

Соответственно, настоящее изобретение относится к способу очистки сукралозы, который приводит к композициям сукралозы повышенной чистоты и также сводит к минимуму общие потери сукралозы во время способа очистки перед какой-либо определенной экстракцией, наряду с тем, что снижает образование нежелательных соединений, таких как ангидросукралоза.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу получения сукралозы из подаваемой смеси, содержащей соединение ацил-сукралозы в водном растворе, при этом способ включает (а) доведение рН подаваемой смеси до значения в диапазоне от 8,0 до 12,0; (b) выдерживание указанной подаваемой смеси при подходящей температуре и в течение времени для осуществления превращения соединения ацил-сукралозы в свободную сукралозу; (с) добавление буфера к подаваемой смеси со стадии (b) для стабилизации рН; (d) снижение рН подаваемой смеси со стадии (b) до значения от 4 до 8; и (е) выделение свободной сукралозы.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сукралозу можно получать из подаваемой смеси, содержащей соединение ацил-сукралозы в водном растворе, посредством доведения рН подаваемой смеси до значения в диапазоне примерно от 8,0 до примерно 12,0; выдерживания указанной подаваемой смеси при подходящей температуре в течение промежутка времени, достаточного для проведения превращения указанного соединения ацил-сукралозы в свободную сукралозу; добавления буфера к указанной подаваемой смеси в количестве, достаточном для стабилизации указанного рН в указанном диапазоне на протяжении указанной стадии выдерживания; снижения указанного рН указанной подаваемой смеси до значения от примерно 4 до примерно 8; и выделения сукралозы. В конкретном варианте осуществления рН подаваемой смеси может быть доведен до примерно 10,5.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения буфер может быть амином, аминокислотой, фенолом, неорганической кислотой, сахарином, ксантином, гидрохинином или их смесью. В другом варианте осуществления амин может представлять собой аммиак, алкиламины RNH2, диалкиламины R1R2NH, триалкиламины R1R2R3N, где R, R1, R2 и R3 представляют собой метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, бутил, циклогексил, бензил, пироллидин и 2-гидроксипиридин. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения аминокислота может представлять собой глицин, аланин, аргинин, диметилглицин, цистеин или их смеси. В одном варианте осуществления настоящего изобретения фенол может представлять собой фенол или резорцин. В другом варианте осуществления неорганическая кислота может представлять собой карбонат. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения буфер может представлять собой диметиламин или соль диметиламина.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение ацил-сукралозы может представлять собой 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозу. Еще в одном варианте осуществления соединение 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозы представляет собой 6-О-ацетил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозу. Еще в одном варианте осуществления соединение 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозы может представлять собой 6-О-бензоил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозу.

В варианте осуществления настоящего изобретения подаваемая смесь по существу может не содержать третичного амида. В другом варианте осуществления подаваемая смесь по существу может не содержать диметилформамида.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения выделенная сукралоза может содержать 20 частей на миллион или менее органического растворителя. В данном варианте осуществления органический растворитель может представлять собой метанол, этанол, метилацетат, толуол, пиридин, ДМФ, дихлорметан, хлороформ или их смесь. В одном варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 7 частей на миллион или менее метанола. В другом варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 7 частей на миллион или менее этанола. Еще в одном варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 10 частей на миллион или менее метилацетата. В другом варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 10 частей на миллион или менее толуола. В одном варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 20 частей на миллион или менее ДМФ. В другом варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 10 частей на миллиард или менее дихлорметана. Еще в одном следующем варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 10 частей на миллиард или менее хлороформа.

Один вариант осуществления настоящего изобретения может включать композицию вещества, содержащую сукралозу, при этом сукралоза содержит 20 частей на миллион или менее органического растворителя. В данном варианте осуществления органический растворитель может представлять собой метанол, этанол, метилацетат, толуол, пиридин, ДМФ, дихлорметан, хлороформ или их смесь. В одном варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 7 частей на миллион или менее метанола. В другом варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 7 частей на миллион или менее этанола. Еще в одном варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 10 частей на миллион или менее метилацетата. В другом варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 10 частей на миллион или менее толуола. В одном варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 20 частей на миллион или менее ДМФ. В другом варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 10 частей на миллиард или менее дихлорметана. Еще в одном следующем варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 10 частей на миллиард или менее хлороформа. Настоящее изобретение может также включать комбинированный подсластитель, напиток или потребительский продукт, объединенный с сукралозой.

Один вариант осуществления настоящего изобретения может включать композицию сукралозы, где сукралоза была деацилирована, и может содержать примерно 20 частей на миллион или менее органического растворителя. В данном варианте осуществления органический растворитель может представлять собой метанол, этанол, метилацетат, толуол, пиридин, ДМФ, дихлорметан, хлороформ или их смесь. В одном варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 7 частей на миллион или менее метанола. В другом варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 7 частей на миллион или менее этанола. Еще в одном варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 10 частей на миллион или менее метилацетата. В другом варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 10 частей на миллион или менее толуола. В одном варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 20 частей на миллион или менее ДМФ. В другом варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 10 частей на миллиард или менее дихлорметана. Еще в одном следующем варианте осуществления выделенная сукралоза может содержать примерно 10 частей на миллиард или менее хлороформа. Настоящее изобретение может также включать комбинированный подсластитель, напиток или потребительский продукт, объединенный с сукралозой.

Другие задачи, отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания. Подробное описание и конкретные примеры, хотя и показывают конкретные варианты осуществления изобретения, приведены только в качестве иллюстрации. Соответственно, настоящее изобретение также включает те возможные изменения и модификации в рамках объема и сути изобретения, которые могут быть очевидны специалистам в данной области из данного подробного описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Понятно, что настоящее изобретение не ограничено конкретной методологией, протоколами, растворителями и реагентами и т.д., приведенными в данном описании, поскольку они могут изменяться. Также следует понимать, что использованная терминология использована только в целях описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения. Следует отметить, что как использовано в данном описании и формуле изобретения, неопределенное и определенное единственное число включает ссылку на множественное число, если в контексте четко не указано другого. Таким образом, например, ссылка на «растворитель» является ссылкой на одни или несколько растворителей и включает их эквиваленты, известные специалистам в данной области, и тому подобное.

Если не указано другого, все использованные технические и научные термины имеют те же значения, что понимаются обычно специалистом в данной области, к которой принадлежит настоящее изобретения. Здесь описаны многочисленные способы, устройства и материалы, хотя при практической реализации или тестировании настоящего изобретения можно использовать любые методы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным. Все процитированные в данном описании документы включены в данное описание во всей своей полноте.

Определения

Термин «периодический процесс», как он использован в данном описании, описывает способ, в котором в процесс вводят фиксированное количество веществ и выделяют продукты, полученные из данного фиксированного количества загрузки, перед добавлением дополнительного количества загружаемого материала.

Термин «напиток», как он использован в данном описании, включает любой негазированный или газированный напиток, такой как кола, диетическая кола, содовая вода, диетическая содовая вода, коктейли на основе соков, шипучий напиток из корнеплодов, приправленный мускатным маслом, березовое пиво, любая питьевая вода, шипучий фруктовый сок, вода, ключевая вода, тоник, относящийся к спорту напиток, фруктовые соки, изотонические напитки и газированная вода. Напиток также может включать любой ферментированный или неферментированный напиток, такой как любое пиво, включая эль, пильзенское пиво, лагерное пиво или его производные, солодовый напиток, красное вино, белое вино, шипучее вино, крепленое вино, прохладительный напиток на основе вина, напиток из белого вина и содовой воды, любую предварительно изготовленную коктейльную смесь, включая коктейль «маргарита», кислый коктейль или коктейль «дайкири», любой ферментированный фруктовый или чайный напиток, крепкий напиток и любой ароматизированный спиртной напиток, такой как бренди, шнапс, горькая настойка или ликер. Напиток может включать любой жидкий или сухой молочный продукт, молоко или продукт из сливок или любой жидкий или сухой заменитель молочного продукта, сливок или молока, такой как пополам-напополам, немолочное сухое молоко, порошкообразное сухое молоко, ароматизированное сухое молоко, соевый молочный продукт и молочный продукт с пониженным содержанием лактозы и тому подобные. Напиток также может включать любой фруктовый или овощной сок в цельной, концентрированной или порошкообразной форме и любое сочетание фруктовых и овощных соков или других напитков. Напиток также может включать кофе, любой кофейный напиток, любой кофейный ароматизирующий сироп, чай, охлажденный чай и какао, а также любое сочетание любого из упомянутого выше в порошкообразном или жидком виде. Напиток также может включать порошкообразные смеси для напитков любого вкуса, включая смеси, требующие добавления подсластителя перед или после восстановления влагосодержания с получением жидкой формы.

Термин «блокированная (защищенная) сукралоза», как он использован в данном описании, относится к молекулам сукралозы, в которых некоторые или все оставшиеся гидроксильные группы блокированы (защищены) путем этерификации или другими способами.

Термин «комбинированный подсластитель», как он использован в данном описании, включает любую комбинацию или измененную форму подсластителей, включая комбинацию сукралозы, сахарина, аспартама, ацесульфама калия, цикламата, алитама, стевиозида, глюкозы, фруктозы, левулозы, мальтозы, лактозы, любого сахарного спирта, сорбита, ксилита и маннита. Комбинированные подсластители могут быть гранулярными по форме, но могут находиться в любой другой подходящей форме, такой как порошок, жидкость или сироп. Комбинированный подсластитель может состоять по существу из сукралозы. Комбинированный подсластитель может состоять по существу из сукралозы и носителя, такого как декстроза, лактоза, мальтодекстрин или вода.

Термин «потребительский продукт», как он использован в данном описании, включает фруктовые продукты, такие как яблочный сок, джемы, желе, мармелады, фруктовые пирожные, фруктовое масло и фруктовые пасты. Потребительский продукт также может включать любые вязкие или твердые молочные продукты, молоко или продукты на основе сливок, такие как сыр, мороженое, молочное мороженое, замороженный йогурт, йогурт и тому подобное. Потребительский продукт также включает хлебобулочные изделия, такие как хлеб, пончики, пирожные, творожные пирожные, даниши, мучные кондитерские изделия, пироги, бублики, пирожки, ячменные лепешки, крекеры, горячие сдобы и вафли. Потребительские продукты включают зерновые продукты, такие как готовые для потребления сухие завтраки, овсяная мука крупного помола, горячие крупяные продукты, гранулированные смеси, овсяная мука и смеси для путешествий. Потребительский продукт включает приправы, такие как масло, арахисовое масло, сливки для взбивания, сладкие ломтики, сметана, BBQ соус, соус чили, сироп, соусы, майонез, оливки, специи, пряности, соленья, фруктовые пюре, пирожные в сладком соусе, кетчуп, сальса, горчица, салатные заправки и соленый перец. Потребительский продукт включает закуски и кондитерские изделия, такие как яблочные батончики, пудинги, конфеты, твердые конфеты, шоколадные продукты, леденцы на палочке, фруктовые жевательные конфеты, клюква в сахаре, жевательная резинка, бабл-гам, тягучие конфеты, желированные конфеты, карамель, ириски, начинки для пирогов, сиропы, пирожные-желе, мятные конфеты, попкорн, чипсы и крендельки с солью. Потребительский продукт включает мясные продукты, такие как хот-доги, консервированная рыба, сосиски, мясные полуфабрикаты, мясные консервы, обезвоженное мясо и мясо для закуски. Потребительский продукт включает супы, консоме и бульон. Потребительский продукт включает продукты для полости рта, такие как зубная паста, нить для чистки зубов, ополаскиватель для полости рта, адгезив для зубного протеза, отбеливатель зубной эмали, фторидные препараты и гели для ухода за полостью рта. Потребительский продукт включает косметические средства и средства для макияжа, такие как губная помада, бальзам для губ, блеск для губ и вазелин. Потребительский продукт включает терапевтические объекты, такие как не содержащий табака нюхательный порошок, заменители табака, фармацевтические композиции, жевательные лекарственные средства, сиропы от кашля, спреи для горла, пастилки для горла, капли от кашля, антибактериальные продукты, покрытия для пилюль, гелевые каплеты, растворимые волокнистые препараты, нейтрализующие кислоту средства, ядра таблеток, быстро всасывающиеся жидкие композиции, стабильные вспененные композиции, быстро дезинтегрирующиеся фармацевтические дозированные формы, концентраты напитков для медицинских целей, водные фармацевтические суспензии, жидкие концентрированные композиции и стабилизированные растворы сорбиновой икслоты, фосфатные буферы, физиологические растворы, эмульсии, неводные фармацевтические растворители (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла), водные фармацевтические носители (вода, спирт) и твердые фармацевтические носители (лактоза, целлюлоза), фармацевтические консерванты/добавки (противомикробные средства, антиоксиданты, хелатирующие агенты, инертные газы, ароматизаторы, красители). Потребительский продукт включает пищевые продукты, такие как батончики - заменители пищи, драже заменители пищи, диетические добавки, белковые смеси, питательные белковые батончики, батончики для регулирования углеводов, батончики с низким содержанием углеводов, пищевые добавки, электролитические растворы, продукты из сыворотки молока, модификаторы метаболической ответной реакции, контролирующие аппетит напитки и спреи на основе эхинацеи. Потребительский продукт включает продукты питания для животных, такие как корма для собак и кошек, корм для крыс, корм для рогатого скота, корм для свиней и корм для птиц. Потребительский продукт включает продукты питания, такие как детское питание, продукты для детей и другие продукты для здоровья и питания для детей, такие как напитки для регидратации в полости рта. Потребительский продукт включает табачные продукты, такие как трубочный табак, сигаретный табак и жевательный табак. Потребительский продукт включает любое вещество, предназначенное для внутреннего употребления либо самостоятельно, либо вместе с другим веществом. Потребительский продукт включает любую композицию, предназначенную для перорального, парентерального, внутривенного, подкожного, внутримышечного, внутриглазного, внутриспинального, внутригрудинного или внутриартериального введения человеку или животному, такому как крупный рогатый скот или домашнее животное. Потребительский продукт необязательно может содержать дополнительные агенты, такие как носители (например, крахмал, лактоза и сахароза), наполнители (например, мальтодекстрины), адъюванты (например, индоцианин зеленый, ваниль и масло мяты перечной), красители, регулирующие вязкость агенты, включая растворимые производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлоза), загущающие камеди (например, ксантан, желлан, каррагенан) и синтетические пищевые вспомогательные материалы (например, полиоксиэтилен, карбомер).

Термин «непрерывная операция», как он использован в данном описании, включает процедуры, в которых продукт может быть удален из процесса, в то время как добавляется вводимое сырье; удаление продукта или добавление загружаемого сырья могут быть увеличивающимися, с перерывами или с постоянной скоростью. Специалистам в данной области легко будет понятно, что возможны многие промежуточные процессы между истинным периодическим процессом и истинным непрерывным процессом. Варианты данного изобретения легко могут быть осуществлены на практике в таком полном диапазоне возможных процессов.

Термин «неочищенная сукралоза», как он использован в данном описании, включает сукралозу, смешанную с другими хлорированными сахарами, а также сукралозу и другие хлорированные сахара, среди которых некоторые или все гидроксильные группы, оставшиеся после хлорирования, могут быть блокированы (защищены) этерификацией или другими способами, известными специалистами в данной области.

Термин «кристаллизация», как он использован в данном описании, включает процессы, в которых получают раствор, насыщенный или перенасыщенный в отношении растворенного компонента, и достигается образование кристаллов данного компонента. Инициирование кристаллообразования может быть спонтанным или может потребоваться добавление зародышевых кристаллов. Как использовано в данном описании, кристаллизация также описывает ситуацию, при которой твердое или жидкое вещество растворяют в растворителе, получая раствор, который затем делают насыщенным или перенасыщенным для получения кристаллов. Также в термин «кристаллизация» включены вспомогательные процессы промывки кристаллов одним или несколькими растворителями, сушки кристаллов и собирания полученного конечного продукта.

Термин «операция экстракции», как он использован в данном описании, включает процедуры, которые могут быть выполнены для маточного раствора с целью удаления различных соединений из маточного раствора. Конкретная операция может быть выбрана из любого числа, которое может быть подходящим для удаления нежелательных соединений. Такие операции могут включать, но не ограничиваются указанным, перегонку, экстракцию растворителем, хроматографию и получение производных с последующим удалением преобразованного вещества.

Термин «рециркулирование маточного раствора», как он использован в данном описании, относится к практике добавления маточного раствора к другому раствору сукралозы перед или во время ее кристаллизации. Маточный раствор может быть дополнительно сконцентрирован или очищен перед рециркуляцией. Выделение существенной порции сукралозы, оставшейся в данном маточном растворе, может оказаться существенным для достижения экономически приемлемого выхода процесса.

Термин «растворитель», как он использован в данном описании, включает жидкость, которая может растворять другое вещество.

В некоторых вариантах осуществления термин «сукралоза» может включать соединения, отличающиеся от сукралозы, и относится к продуктам любого числа процессов синтеза сукралозы, которые не являются сукралозой. Они включают любые монохлор-, дихлор-, тетрахлор- и пентахлорпроизводные сахарозы и любых других дисахаридов, полученных из сахарозы, а также любые трихлорпроизводные, отличающиеся от самой сукралозы, присутствуют ли они в свободной форме или в виде сложных эфиров карбоновых кислот. Они включают любые галогенированные производные сахаров, такие как ацетат дихлорсахарозы, 6,1',6'-трихлорсахароза, 4,6,6'-трихлорсахароза, 4,1,4',6'-тетрахлоргалактотагатоза, 4,4,1',6'-трихлоргалактосахароза-6-ацетат, 4,6,1',6'-тетрахлоргалактосахароза, 4,1'-дихлоргалактосахароза, 3',6'-дихлорангидросахароза, 4,6'-дихлоргалактосахароза, 1',6'-дихлорсахароза, 6,6'-дихлорсахароза, 4,1',6'-трихлорсахароза, 4,6,6'-трихлоргалактосахароза, 4,1',5'-трихлоргалактосахароза-6-ацетат и 4,6,6'-трихлоргалактосахароза и другие, как показано в патентах США №№ 4405654, 4435440, 4980463, 5034551, 5498709 и 5530106. Они включают любую органическую или неорганическую соль, углевод или ацилированную сукралозу.

Настоящее изобретение относится к способам, посредством которых соединения ацил-сукралозы деацилируют непосредственно с получением водного раствора сукралозы, содержащего соли и другие соединения, из которого выделяют сукралозу. Затем сукралоза может быть выделена экстракцией, например, с использованием органического растворителя. Затем сукралоза может быть очищена с использованием противоточной экстракции, кристаллизации или сочетания обоих способов. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения сукралозы из подаваемой смеси, содержащей соединение ацил-сукралозы в водном растворе.

В одном варианте осуществления способ настоящего изобретения включает (а) доведение рН подаваемой смеси до значения в диапазоне примерно от 8,0 до примерно 12,0; (b) выдерживание указанной подаваемой смеси при подходящей температуре в течение промежутка времени для проведения превращения соединения ацил-сукралозы в свободную сукралозу; (c) добавление буфера к указанной подаваемой смеси в количестве, достаточном для стабилизации рН; (d) снижение рН подаваемой смеси до значения от примерно 4 до примерно 8; и (e) выделение сукралозы. Данные стадии могут быть осуществлены в любом подходящем порядке.

В одном варианте осуществления в способе по изобретению можно использовать подаваемую смесь, которая может содержать ди-, три- и тетрахлорированные соединения сукралозы. Патент США № 5977349, который специально включен в данное описание посредством ссылки, относится к таким смесям и способам. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение ацил-сукралозы может включать сложные эфиры 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозы. Кроме того, соединение ацил-сукралозы может включать 6-О-ацетил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозу или 6-О-бензоил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозу. Типы галогенированных соединений, присутствующих в данной подаваемой смеси, могут изменяться в соответствии с использованным синтетическим путем и конкретными условиями синтеза. Галогены, подходящие для использования в контексте настоящего изобретения, включают бром, хлор, фтор и йод. Специалист в данной области легко может занять различные положения одинаковыми галогенами или любой их комбинацией, или перестановкой различных галогенов с помощью методов, известных специалистам.

В дополнение к соединению ацил-сукралозы, в настоящем изобретении можно использовать подаваемую смесь, которая содержит по крайней мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей по крайней мере из одной другой хлорированной сахарозы, отличающейся от указанной первой хлорированной сахарозы, соли и растворителя. Патент США № 4980463, который специально включен в данное описание посредством ссылки, относится к подаваемым смесям, которые могут представлять собой продукт реакции нейтрализации ацил-сукралозы и которые также используются для очистки сукралозы. В таком варианте осуществления подаваемая смесь содержит ацил-сукралозу (такую как сукралоза-6-ацетат или сукралоза-6-бензоат), наиболее вероятно по крайней мере одну другую хлорированную сахарозу (включая ее сложные эфиры); растворитель - третичный амид, для реакции хлорирования (предпочтительно N,N-диметилформамид); различные солевые побочные продукты реакции хлорирования и нейтрализации (включая хлориды щелочных металлов, щелочно-земельных металлов, аммония и алкиламмония, например хлорид натрия и гидрохлорид диметиламина, а также формиаты щелочных металлов, такие как формиат натрия); и воду.

Альтернативно, хлорированная подаваемая смесь может быть подвергнута перегонке с паром или тому подобному для удаления растворителя - третичного амида. Патент США № 5530106, который специально включен в данное описание посредством ссылки, относится к таким способам. За удалением третичного амида может следовать гидролиз для удаления 6-ацильного фрагмента для получения другой подаваемой смеси, которую можно использовать в способе очистки по изобретению. В таком варианте осуществления подавая смесь, используемая в способе по данному изобретению, может содержать сукралозу; возможно другие хлорированные сахарозы; различные солевые побочные продукты реакции хлорирования и нейтрализации (включая хлориды щелочных металлов, щелочно-земельных металлов, аммония и алкиламмония, например хлорид натрия и гидрохлорид диметиламина, а также формиаты щелочных металлов, такие как формиат натрия); воду; менее чем примерно от 1 до 2 % по весу от подаваемой смеси растворителя - третичного амида; и некоторые оставшиеся соединения сахароза-6-сложного эфира (в варианте осуществления, где гидролиз для удаления 6-ацильного фрагмента не завершился).

В лабораторном масштабе, неочищенный продукт хлорирования может быть погашен в периодической операции путем добавления (в один прием) одного мольного эквивалента (из расчета на фосген) охлажденных льдом водных растворов или суспензий гидроксидов щелочного или щелочно-земельного металла. В одном варианте осуществления щелочные агенты могут включать гидроксиды натрия, калия и кальция. В конкретном варианте осуществления могут использоваться более разбавленные водные щелочные растворы, такие как примерно 3-4н гидроксид натрия. Также можно использовать расширенные диапазоны концентраций, например от примерно 2н до примерно 8н гидроксида натрия. При более низких концентрациях снижается или исключается осаждение солей, что существенно снижает количество твердых веществ, которое может вместить технологический поток. Однако когда концентрация становится слишком низкой (например, ниже примерно 2н), технологический поток может стать разбавленным до такой степени, что это может отрицательно сказываться на эффективности способа.

В одном способе практического осуществления данного способа гашения к холодной водной щелочи может быть добавлен буфер при интенсивном перемешивании настолько быстро, насколько это возможно, в количестве, достаточном для повышения и поддержания рН в диапазоне от примерно 8 до примерно 10. Буфер по настоящему изобретению должен обеспечит защиту против резких изменений в щелочности или кислотности. После добавления буфера раствор может быть устойчивым к изменениям рН, когда раствор подвергают действию кислот или щелочей, что в противном случае вызвало бы резкие изменения рН. В частности, буфер по настоящему изобретению будет поддерживать концентрацию ионов водорода, Н+, при фиксированном значении.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения буфер должен обладать хорошей буферной емкостью при рН около 10,5. Кроме того, буфер должен быть способен поддерживать рН раствора в диапазоне от 8 до 12,0. Добавление буфера может предотвратить отклонение рН до более высокого уровня, что может вызвать относительное повышение образования нежелательных соединений. В варианте осуществления другие соединения могут включать образование ангидросоединений, таких как 3',6'-ангидро-4,1'-дихлоргалактосахароза и 1',2,3',6'-диандегидро-4-хлоргалактосахарозы. Помимо того, поддержание более строгого контроля рН раствора с помощью добавления буфера может стандартизировать профиль чистоты и приводить к повышенной воспроизводимости способа настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления буферы по настоящему изобретению могут включать, но не ограничиваются указанным, амины, такие как аммиак, алкиламины RNH2, диалкиламины R1R2NH, триалкиламины R1R2R3N (где R, R1, R2 и R3 представляют собой метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, бутил, циклогексил, бензил и т.д., гетероциклы, такие как пироллидин, 2-гидроксипиридин и т.д.); амиинокислоты, такие как глицин, аланин, аргинин, диметилглицин, цистеин; фенолы, такие как фенол или резорцин и т.д.; неорганические кислоты, такие как карбонат, и другие буферы, такие как сахарин, ксантин, гидрохинон или их смеси. В другом варианте осуществления настоящего изобретения подходящий буферный агент может представлять собой диметиламин или соли диметиламина.

После перемешивания в течение нескольких минут при данном мягко повышенном рН погашенный раствор может быть нейтрализован до рН 5-7 путем добавления кислоты, такой как, например, концентрированная водная хлористоводородная кислота или ледяная уксусная кислота. Кратковременная обработка погашенной хлорированной подаваемой смеси при рН 8-10 может оказать благоприятное действие, дающее гарантию того, что гидроксильные группы сахароза-6-сложного эфира, которые не были заменены на атомы хлора, возвратились в свою первоначальную форму гидроксильной группы.

В альтернативном варианте осуществления достаточные количества водной щелочи и буферного агента могут быть добавлены для достижения рН, равного 11 (± 1), и смесь выдерживают в течение достаточного времени для удаления 6-ацильной функции и получения сукралозы в присутствии всех солей, остаточного количества третичного амида (ДМФ) и т.д. Однако некоторое количество ДМФ может быть потеряно при щелочном гидролизе за счет превращения в диметиламин и формиат натрия. По этой причине деацилирование до удаления ДМФ является менее предпочтительным, поскольку может оказаться желательным выделить весь ДМФ для рециркулирования и повторного использования.

Удаление ДМФ

Когда гидроксид натрия используют на стадии гашения и третичный амид представляет собой ДМФ, на стадии гашения могут образовываться соли, такие как хлорид натрия, гидрохлорид диметиламина и небольшие количеств формиата натрия. Если гашение продолжают с деацилированием путем увеличения рН до достаточного для осуществления деацилирования, экстракция сукралозы из погашенной и таким образом содержащей деацилированный продукт реакционной смеси, может осложняться вследствие присутствия ДМФ (или другого третичного амида) и склонности третичного амида к распределению между органической и водной фазами на стадии экстракции, которая может логично являться следующей стадией в производственной последовательности для получения сукралозы. Третичный амид может растворять сукралозу в обеих фазах и также может иметь тенденцию к растворению других веществ, присутствующих в обеих фазах, что может сделать затруднительным выделение сукралозы с хорошим выходом и/или сделать процесс дорогим. Также присутствие ДМФ или других третичных амидов может плохо сказаться на очистке сукралозы кристаллизацией из растворителя, используемого при экстракции. Дальнейшим возможным затруднением может быть разложение третичного амида, катализируемое основанием. По всем указанным причинам третичные амиды, также как ДМФ, предпочтительно удаляют до выделения и очистки сукралозы. Далее, предпочтительно удалять ДМФ до стадии деацилирования.

Например, для удаления основной части ДМФ (или другого третичного амида) может быть выполнена перегонка с паром погашенной подаваемой смеси (предпочтительный способ) или погашенной и деацилированной подаваемой смеси. В одном варианте осуществления может оказаться желательным удалить по меньшей мере 95%, а в конкретном варианте осуществления по меньшей мере примерно от 98 до 99,9% ДМФ для ограничения таких нежелательных последствий.

После удаления ДМФ (или другого третичного амида) перегонкой с паром ДМФ может быть эффективно заменен на воду в технологическом потоке и ДМФ может быть впоследствии выделен из водных погонов перегонкой и может быть возвращен в цикл.

Деацилирование сукралоза-6-сложного эфира

В одном варианте осуществления настоящего изобретения сукралоза-6-сложный эфир деацилируют путем повышения рН подаваемой смеси примерно до 11(±1) при температуре и в течение промежутка времени, достаточных для проведения деацилирования после удаления третичного амида. Данную стадию можно осуществлять путем добавления достаточного количества гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, при перемешивании, для повышения рН до желательного уровня. Кроме того, может быть добавлен буферный агент, который проявляет хорошую буферную активность для рН примерно 10,5. В одном варианте осуществления можно использовать время реакции и температуры в диапазоне от примерно 30 минут до 2 часов при примерно от 15°С до примерно 35°С. В конце деацилирования присутствующее основание может быть нейтрализовано, например, путем добавления соляной кислоты до значения рН приблизительно от 5 до 7. После нейтрализации водная подаваемая смесь может содержать сукралозу, соли (как указано выше, плюс соль, образующуюся на только что описанной выше стадии нейтрализации) и другие хлорированные побочные продукты сахарозы.

Экстракция сукралозы

После деацилирования сукралоза может быть выделена экстракцией насыщенного водного солевого раствора множеством органических растворителей. Данные растворители включают метилацетат, этилацетат, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, метилизоаммилкетон, хлористый метилен, хлороформ, диэтиловый эфир, метилтретбутиловый эфир и тому подобные. Заявка на патент США, озаглавленная «Экстракционные способы очистки сукралозы», относится к таким способам. В конкретном варианте осуществления можно использовать этилацетат по причине экстракционной селективности, легкости рециркулирования и токсикологической безопасности.

Выделение сукралозы в лаборатории можно осуществить, сначала частично упаривая неочищенный нейтрализованный деацилированный реакционный продукт. Примерно половина присутствующей воды необязательно может быть удалена, давая раствор, содержащий примерно до 2 до 5 вес.% углеводов и примерно от 15 до 35 вес.% процентов солей. Выделение может быть выполнено путем проведения трех последовательных экстракций с использованием этилацетата или другого подходящего растворителя. Экстракты могут быть объединены и необязательно могут быть промыты водой (для частичного удаления любого остаточного ДМФ и производных дихлордидезоксисахарозы, которые в определенной степени распределяются в органическую фазу).

В дополнение к кратко изложенной выше периодической технологии экстракции, экстракцию также можно проводить непрерывно для разбавленного (не концентрированного посредством упаривания) потока в противоточной экстракционной системе с чередующимися ступенями перемешивания и отстаивания. Преимуществом такого способа проведения экстракции является то, что не требуется предварительная стадия упаривания-концентрирования. Такие противоточные экстракционные технологии известны в данной области.

После выделения неочищенной сукралозы из водного насыщенного солевого раствора в виде раствора в подходящем органическом растворителе его концентрируют и продукт может быть очищен кристаллизацией и перекристаллизацией из того же растворителя до тех пор, пока не будет достигнута требуемая чистота. Заявка на патент США «Способ повышения чистоты и выхода сукралозы» относится к таким процессам. Альтернативно, сукралоза может быть перекристаллизована из смеси растворителей, такой как смесь метанол-этилацетат, или из воды для достижения желательного уровня чистоты. Последующее распределение сукралозы между смесями растворитель-вода противоточным образом также может дать возможность проведения очистки и, более того, дать возможность создать осуществляемый непосредственно и полностью в жидкости процесс, т.е. не имеющий необходимости выделения вещества, поскольку конечный технологический поток может соответствовать техническим требованиям для непосредственной упаковки для применения.

Другой вариант описанного выше способа очистки/выделения заключается в том, что тот же самый растворитель можно использовать как для стадии экстракции, так и для стадии очистки. Обычно, т.е. в случае других химических веществ, мало вероятно, чтобы предназначенный для очистки химический продукт кристаллизовался из того же растворителя, который использовался для экстракции. Однако в настоящем случае сочетание разбавления и достаточно низких уровней содержания других соединений может дать возможность сукралозе оставаться в растворе во время экстракции, а затем после концентрирования раствора, содержащего сукралозу, продукт сукралозы может кристаллизоваться из того же растворителя.

Другой аспект настоящего изобретения относится к сукралозе, получаемой приведенными в данном описании методами и способами, включающими раскрываемые методики деацилирования, кристаллизации и экстракции, которая содержит низкие уровни органического растворителя. Такие растворители, например, могут включать метанол, этанол, метилацетат, толуол, пиридин, ДМФ, дихлорметан, хлороформ и любые их сочетания. В конкретном варианте осуществления уровни растворителей в сукралозе могут быть менее 20 частей на миллион. В частности, уровни метанола или этанола могут быть менее 7 частей на миллион. В другом варианте осуществления, уровни метилацетата, толуола или пиридина могут быть менее 10 частей на миллион или менее. В следующем варианте осуществления уровень ДМФ, присутствующего в сукралозе, может быть 20 частей на миллион или менее. Еще в одном варианте осуществления уровень дихлорметана или хлороформа в сукралозе может быть 10 частей на миллиард или менее.

Содержание таких растворителей в сукралозе может быть измерено известными способами, такими, например, как газовая хроматография, и как показано в таблице 1. Органические растворители, которые можно протестировать, включают метанол, этанол, метилацетат, толуол, пиридин, ДМФ, дихлорметан, хлороформ или их смеси.

Таблица 1
Органический растворительСодержание
Метанол7 частей на миллион
Этанол7 частей на миллион
Метилацетат10 частей на миллион
Толуол10 частей на миллион
Пиридин10 частей на миллион
ДМФ20 частей на миллион
Дихлорметан10 частей на миллиард
Хлороформ10 частей на миллиард

Сукралоза, полученная согласно настоящему изобретению, может использоваться в напитках, потребительских продуктах, комбинированных подсластителях и других подобных продуктах.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Ограниченное получение ангидросоединений с добавлением буферного агента.

Получали раствор, содержащий ацетил-6-О-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозу (или 6-ацетильный эфир), как описано в патенте США № 5977349, который специально включен в данное описание посредством ссылки. Отгонку с паром использовали для удаления диметилформамида, оставшегося от синтетической реакции. Подаваемая смесь содержала, помимо ацетил-6-эфира, другие хлорированные производные сахарозы, остаточные количества N,N-диметилформамида, побочные продукты реакций хлорирования и нейтрализации, включая щелочь, аммиак и хлориды алкиламмония. Хлорид натрия составлял значительную часть продуктов, и также присутствовал гидрохлорид диметиламина.

Для повышения рН исходной смеси примерно до 10,5 добавляли достаточное количество водного раствора гидроксида натрия. Данное значение рН было достаточным для облегчения щелочного гидролиза ацетил-6-эфира. Одновременно с каустической содой добавляли гидрохлорид диметиламина для создания буферной емкости для предотвращения избыточного повышения рН, которое вызывает образование нежелательных производных ангидросукралозы. Указанные выше условия были достаточными для существенного превращения ацетил-6-эфира в сукралозу. Для проведения данной реакции можно использовать широкий диапазон реакционных условий.

1. Способ получения сукралозы из исходной смеси, содержащей соединение ацил-сукралозы в водном растворе, предусматривающий

(a) доведение рН указанной исходной смеси до значения в диапазоне от 8,0 до 12,0 добавлением гидроксида щелочного металла;

(b) добавление буфера к указанной исходной смеси в количестве, достаточном для стабилизации указанного рН в указанном диапазоне на протяжении стадии выдерживания (с);

(c) выдерживание указанной исходной смеси при подходящей температуре в течение времени, достаточного для эффективного превращения указанного соединения ацил-сукралозы в свободную сукралозу;

(d) снижение указанного рН указанной исходной смеси до значения от 4 до 8;

(е) выделение сукралозы из продукта стадии (d), с получением таким образом выделенной сукралозы.

2. Способ по п.1, где указанное значение рН составляет примерно 10,5.

3. Способ по п.1, где указанный буфер выбирают из группы, состоящей из аминов, аминокислот, фенолов, солей неорганических кислот, сахарина, ксантина, гидрохинина и их смесей.

4. Способ по п.3, где указанные амины выбирают из группы, состоящей из аммиака, RNH2, R1R2NH, R1R2R3N, где R, R1, R2 и R3 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, 1-пропила, 2-пропила, бутила, циклогексила, бензила, пироллидина и 2-гидроксипиридина.

5. Способ по п.3, где указанные аминокислоты выбирают из группы, состоящей из глицина, аланина, аргинина, диметилглицина, цистеина и их смесей.

6. Способ по п.3, где указанные фенолы выбирают из группы, состоящей из фенола и резорцина.

7. Способ по п.3, где указанная соль неорганической кислоты представляет собой карбонат.

8. Способ по п.1, где указанный буфер представляет собой диметиламин или соль диметиламина.

9. Способ по п.1, где указанное соединение ацилсукралозы представляет собой соединение 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозы.

10. Способ по п.9, где указанное соединение 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозы представляет собой 6-О-ацетил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозу.

11. Способ по п.9, где указанное соединение 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозы представляет собой 6-О-бензоил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозу.

12. Способ по п.1, где указанная исходная смесь по существу не содержит третичного амида.

13. Способ по п.1, где указанная исходная смесь по существу не содержит диметилформамида.

14. Способ по п.1, где указанная выделенная сукралозы содержит 20 частей на миллион или меньше органического растворителя.

15. Способ по п.14, где указанный органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, метилацетата, толуола, пиридина, ДМФ, дихлорметана, хлороформа и их смесей.

16. Способ по п.15, где указанная выделенная сукралоза содержит примерно 7 частей на миллион или менее метанола.

17. Способ по п.15, где указанная выделенная сукралоза содержит примерно 7 частей на миллион или менее этанола.

18. Способ по п.15, где указанная выделенная сукралоза содержит примерно 10 частей на миллион или менее метилацетата.

19. Способ по п.15, где указанная выделенная сукралоза содержит примерно 10 частей на миллион или менее толуола.

20. Способ по п.15, где указанная выделенная сукралоза содержит примерно 20 частей на миллион или менее ДМФ.

21. Способ по п.15, где указанная выделенная сукралоза содержит примерно 10 частей на миллиард или менее дихлорметана.

22. Способ по п.15, где указанная выделенная сукралоза содержит примерно 10 частей на миллиард или менее хлороформа.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к усовершенствованному твердофазному способу приготовления радиоизотопных индикаторов, в частности, для приготовления соединений, меченных 18 F, которые могут быть применены в качестве радиоактивных индикаторов для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).

Изобретение относится к медицине, точнее к радиофармпрепаратам для диагностических целей, и может найти применение в позитронной эмиссионной томографии. .

Изобретение относится к технологии получения 1,4 : 3,6-диангидро-D-сорбита (сорбида, изосорбида), являющегося полупродуктом в производстве лекарственных препаратов на основе его моно- и динитропроизводных, которые применяют в качестве сосудорасширяющего средства пролонгированного действия при гипертонии, стенокардии и других сердечно-сосудистых заболеваниях.

Изобретение относится к области органической химии и касается процесса получения полупродукта синтеза витамина B2. .

Изобретение относится к усовершенствованным способам очистки сукралозы посредством использования первоначальной процедуры некристаллизационной очистки с последующими тремя или более последовательными стадиями кристаллизации и рециркуляции маточного раствора, оставшегося после каждой стадии кристаллизации, к исходному сырью другой стадии кристаллизации или очистки.
Изобретение относится к биотехнологии, в частности к процессу переработки бурых водорослей. .

Изобретение относится к усовершенствованному способу выделения индивидуальных биологически активных антоцианов пигментов, применяемых в качестве природных пигментов или биологически активных компонентов лекарственных и косметических средств, из водно-спиртового экстракта жмыха красного винограда, получаемых сорбцией антоцианов на тальке с последующим элюированием водно-спиртовым раствором и хроматографическим разделением на индивидуальные антоцианы, в котором хроматографическое разделение антоцианов осуществляют пропусканием их под вакуумом через колонку или фильтр, заполненные силикагелем с размером частиц 0,040-0,063 мм при использовании в качестве элюента следующей 3-х компонентной смеси: этилацетат/уксусная кислота/вода в объемных соотношениях 0,67-4,67/1/1.

Изобретение относится к органической химии, в частности к способам получения соединения формулы (I): в которой m означает 0, 1 или 2; n означает 0, 1, 2 или 3 и А обозначает двойную связь, В обозначает двойную или простую связь, С обозначает двойную связь, D обозначает простую связь, Е и F обозначают двойную связь; r1 обозначает Н или С1-С8алкил; r2 обозначает Н, С1-С8алкил или ОН; R3 и R4 каждый независимо друг от друга обозначают H или С1-С8алкил; R5 обозначает Н или С1-С8алкил; R6 обозначает Н; R7 обозначает ОН; R8 и R9 независимо друг от друга обозначают Н или С1-С10алкил; в свободной форме или в виде соли, заключающийся в том, что соединение формулы (II): вводят в контакт с биокатализатором, который способен избирательно окислять спирт в положении 4", с получением соединения формулы (III): в которых R1-R7, m, n, А, В, С, D, Е и F имеют те же значения, что и указанные выше для формулы (I), и соединение формулы (III) подвергают взаимодействию в присутствии восстановителя с известным амином формулы HN(R8)R9, в которой R8 и R9 имеют те же значения, что и указанные для формулы (I), с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Изобретение относится к области аналитической химии, может использоваться в биотехнологии для определения поглощения сахаров при росте каллусных культур и касается способа пробоподготовки при определении содержания сахаров в агаризованных питательных средах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на аминофазе.

Изобретение относится к усовершенствованным способам очистки сукралозы посредством использования первоначальной процедуры некристаллизационной очистки с последующими тремя или более последовательными стадиями кристаллизации и рециркуляции маточного раствора, оставшегося после каждой стадии кристаллизации, к исходному сырью другой стадии кристаллизации или очистки.
Наверх